川崎病診治專家共識

川崎病診治專家共識

江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院

周光中概述川崎病是一種好發(fā)于5歲以下兒童的急性全身性中、小血管炎性綜合征，目前已取代風(fēng)濕性心臟病，成為兒童后天性心臟病的主要原因。川崎病的嚴(yán)重性取決于冠狀動(dòng)脈損傷程度，部分患兒發(fā)展為冠狀動(dòng)脈瘤后容易形成血栓，可進(jìn)展為冠狀動(dòng)脈阻塞性擴(kuò)張，從而引起心肌缺血甚至發(fā)生心肌梗死，造成兒童及青壯年猝死。因此，川崎病又稱為兒童的“冠心病”。歷史1961-1966年，第一例病例的發(fā)現(xiàn)1967-1974年，從“皮膚-粘膜-眼綜合征”到“伴有指（趾）特異性脫皮的小兒發(fā)熱皮膚淋巴結(jié)綜合征”1978-2002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)可兒科著名教科書《Nelson兒科學(xué)》，在1979年第11版收錄了這個(gè)疾病，最終被國際承認(rèn)。流行病學(xué)發(fā)病的年齡與性別川崎病的發(fā)病高峰年齡在18—24個(gè)月，50％的發(fā)病在2歲，80％的<5歲，而年齡>8歲的兒童，則很少發(fā)病。男性與女性的比率為1.5:1。川崎病在同胞兄妹患病的相對危險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于同齡的正常人群，說明川崎病發(fā)病可能存在家族聚集性，但沒有足夠的證據(jù)表明能通過人與人之間直接傳播，發(fā)病的季節(jié)性與地域性川崎病在不同國家及地區(qū)的發(fā)病率從高到低排列依次為日本、韓國及中國臺灣和中國香港。發(fā)病季節(jié)與地域存在一定的關(guān)系，如在英國、澳大利亞和美國，高發(fā)于冬春季節(jié)。在中國，高發(fā)于春夏；在韓國，夏季高發(fā)；在日本，川崎病的發(fā)病率全年并無明顯差異。在我國，在5歲以下兒童中約為30-50/10萬，也有稍低的調(diào)查在20-30/10萬。在日本，川崎病再發(fā)率為3.9%，在北美1%。病因感染學(xué)說川崎病的臨床表現(xiàn)（如持續(xù)性發(fā)熱、皮疹、粘膜疹、淋巴結(jié)炎等）均表明其屬于感染性疾病，感染是發(fā)病的重要誘因之一，但與之相關(guān)的感染源尚未明確。研究表明，多種病原性微生物可能與川崎病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。免疫學(xué)說普遍學(xué)者認(rèn)為免疫反應(yīng)參與了KD的發(fā)病過程，是病原微生物刺激機(jī)體產(chǎn)生了免疫應(yīng)答[，使急性期患者體內(nèi)的細(xì)胞因子增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，但引起這種免疫反應(yīng)的是普通抗原還是超抗原，目前仍在研究之中。研究發(fā)現(xiàn)某些細(xì)菌和病毒產(chǎn)物具有強(qiáng)大的刺激T/B細(xì)胞活化的能力，這些產(chǎn)物稱超抗原。超抗原為致病微生物分泌的一類家族性蛋白或外毒素，無需抗原呈遞細(xì)胞處理，可直接與抗原呈遞細(xì)胞和淋巴細(xì)胞結(jié)合，使靶細(xì)胞產(chǎn)生非特異性免疫反應(yīng)。發(fā)病機(jī)制多數(shù)學(xué)者認(rèn)為川崎病是一種自身免疫性疾病，但自身免疫性疾病在嬰幼兒中并不常見，且自身免疫性疾病極易復(fù)發(fā)，而川崎病復(fù)發(fā)現(xiàn)象并不常見（在日本，川崎病再發(fā)率為3.9%，在北美1%）。此外川崎病患兒血液中循環(huán)自身抗體含量也并未升高。川崎病發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，可能與單核/巨噬細(xì)胞參與的免疫激活，T細(xì)胞亞群失衡（CD4/CD8比值升高），一氧化氮參與的血管損傷，基質(zhì)金屬蛋白酶的作用以及血管內(nèi)皮功能紊亂和損傷等有關(guān)。川崎病引起的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量甚至危及患兒的生命。研究認(rèn)為，與川崎病發(fā)病有關(guān)的病原微生物有數(shù)十種之多，機(jī)體炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答和遺傳因素等都參與了川崎病的發(fā)病。目前對于川崎病的病因及發(fā)病機(jī)制研究雖有進(jìn)展，但仍然不明確，影響該病的早期診斷及早期干預(yù)，還不能完全避免冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生。隨著對川崎病研究的深入進(jìn)展，將實(shí)現(xiàn)對該病更完善的診治及預(yù)防。川崎病的發(fā)病機(jī)制—免疫系統(tǒng)激活近年來研究表明川崎病在急性期存在明顯的系統(tǒng)性免疫激活。急性期外周血T細(xì)胞亞群失衡，CD4（Th細(xì)胞）增多，CD8減少（Ts細(xì)胞），CD4/CD8比值升高。這種改變在病程3-5周最明顯，至8周恢復(fù)正常。CD4/CD8比值升高，使機(jī)體處于免疫激活狀態(tài)。CD4（輔助Ｔ細(xì)胞）分泌的細(xì)胞因子增多（IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IFN等），促進(jìn)B細(xì)胞多克隆活化、增殖和分化為漿細(xì)胞，導(dǎo)致血IgG、IgA、IgM、IgE等升高?；罨疶細(xì)胞分泌高濃度的白細(xì)胞介素、IFN、TNF等。這些淋巴因子、活性介素均可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和產(chǎn)生新抗原：另一方面有促進(jìn)B細(xì)胞分泌自身抗體，如抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體及抗心磷脂抗體等，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞溶解的細(xì)胞毒作用，內(nèi)皮細(xì)胞損傷發(fā)生血管炎。IL-1、IL-6、TNF增高可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性反應(yīng)性蛋白質(zhì)，如CRP、@1抗胰蛋白酶、結(jié)合珠蛋白等，引起本病的發(fā)熱反應(yīng)。本病患兒CIC增多，在第一周可測得，3-4周達(dá)到高峰，但病變部位無CIC沉積，血清C3不降反升?，F(xiàn)多認(rèn)為川崎病是一定宿主對多種感染原觸發(fā)的一種免疫介導(dǎo)的全身血管炎。遺傳易感性盡管世界各國均有KD病患者的報(bào)道，該病在日本和東亞地區(qū)國家最為常見。日本5歲以下兒童發(fā)病率為220/100000，韓國為100/100000，約為西方國家的10-20倍。1996年至2006年間，美國夏威夷地區(qū)中的日本居民的KD年病發(fā)病率為210.5/100000，與日本本土發(fā)病率幾乎一致；而夏威夷本土白種兒童發(fā)病率為13.7/100000，與美國大陸地區(qū)發(fā)病率相似。因此考慮遺傳因素在川崎病發(fā)病中起一定作用。川崎病易患基因候選基因主要分為兩類：一類是參與炎性反應(yīng)的基因，另一類是參與血管功能的基因。眾多學(xué)者主要報(bào)道的相關(guān)基因有：MMPs基因、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因、血管源性生長基因、人類白細(xì)胞抗原基因、腫瘤壞死因子α基因、白細(xì)胞介素基因。對眾多相關(guān)基因的多態(tài)性的進(jìn)一步研發(fā)將進(jìn)一步推動(dòng)川崎病發(fā)病機(jī)制的研究，為治療川崎病提供新途徑。川崎病的病理分期Ⅰ期（初期）：1-9天（臨床為急性發(fā)熱期，約1-2周），其特點(diǎn)為小動(dòng)脈、小靜脈和微血管及其周圍的發(fā)炎中等和大動(dòng)脈及其周圍發(fā)炎淋巴細(xì)胞核其它白細(xì)胞的浸潤及局部水腫Ⅱ期（極期）：12-25天（臨床為亞急性期，約2-4周），其特點(diǎn)為小血管的發(fā)炎減輕以中等動(dòng)脈的炎變?yōu)橹?，，多見于冠狀?dòng)脈全血管炎，可形成動(dòng)脈瘤及血栓。大動(dòng)脈全血管性炎變少見單核細(xì)胞浸潤或壞死性變化較著。Ⅲ期（肉芽腫期）：28-45天（臨床為恢復(fù)期，約4-7周），其特點(diǎn)為：小血管及微血管炎消退中等動(dòng)脈發(fā)生肉芽腫Ⅳ期（陳舊期）：數(shù)月-更長時(shí)間，（臨床為慢性期，約7周-數(shù)年或更久），其特點(diǎn)為血管的急性炎變大多消失，代之以冠狀動(dòng)脈的血栓形成、狹窄、梗阻、內(nèi)膜增厚、動(dòng)脈瘤及疤痕形成。關(guān)于動(dòng)脈病變的分布，可分為：臟器外的中等或大動(dòng)脈，多侵犯冠狀動(dòng)脈：腋、髂動(dòng)脈及頸、胸、腹部其它動(dòng)脈臟器內(nèi)動(dòng)脈，涉及心、腎、肺、胃腸、皮膚、肝脾、生殖腺、唾液腺和腦等全身器官病理特點(diǎn)

病初以小血管炎為主，以后累及主動(dòng)脈等中、大動(dòng)脈，特別好發(fā)于冠狀動(dòng)脈及其分支。血管炎變之外，病理還涉及多種臟器，尤以間質(zhì)性心肌炎、心包炎及心內(nèi)膜炎為顯著，并波及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，可在Ⅰ期引起死亡。冠狀動(dòng)脈瘤破裂及心肌炎是Ⅱ期、Ⅲ期死亡的重要原因。到了Ⅲ期、Ⅳ期則常見缺血性心臟病變、心肌梗死可至死亡。除冠狀動(dòng)脈有血管瘤及血栓形成外，主動(dòng)脈、回腸動(dòng)脈或肺動(dòng)脈等血管內(nèi)膜均有改變。心肌、脾臟、淋巴結(jié)的動(dòng)脈壁均有IgG沉積。頸部淋巴結(jié)及皮膚可出現(xiàn)血管炎，伴有小血管纖維性壞死。還有胸腺萎縮，心臟重量增加，心室肥大性擴(kuò)張，肝臟輕度脂肪變性已經(jīng)淋巴結(jié)充血和濾泡增大。川崎病的血管病理改變與嬰兒型結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎非常相似，故曾有學(xué)者認(rèn)為二者是同一疾病。主要臨床表現(xiàn)1、發(fā)熱：39-40度，持續(xù)1-2周或更長（有時(shí)可達(dá)3-4周），呈稽留熱或弛張熱，抗生素治療無效。若果能及時(shí)使用靜脈丙球及阿司匹林，發(fā)熱可在1-2天內(nèi)緩解。2、球結(jié)膜充血：在發(fā)熱后1-2天（也可于起病后3-4天出現(xiàn)）可出現(xiàn)雙側(cè)球結(jié)膜充血（也可見瞼結(jié)膜充血，但較球結(jié)膜充血少見），無膿性分泌物，熱退后消散。裂隙燈檢查可發(fā)現(xiàn)前葡萄膜炎。3、口咽部表現(xiàn)：也多見于發(fā)熱后1-2天，初為口唇泛紅，幾天后出現(xiàn)腫脹、皸裂及出血，，可見舌乳頭增生，口咽部粘膜彌漫充血，，但無潰瘍及分泌物。4、手足癥狀：在起病后3-5天出現(xiàn)手掌及足底發(fā)紅，雙手足硬腫。熱起后10-20天手足硬腫與泛紅趨于消退，進(jìn)入亞急性期，指趾末端（甲下和皮膚交界處）開始膜狀蛻皮，逐漸累積整個(gè)手掌與足底。重者指趾甲可脫落。川崎病起病后1-2月，在指甲上可出現(xiàn)橫溝（Beau線）5、皮膚表現(xiàn)：常在第一周出現(xiàn)（發(fā)熱2-3天出現(xiàn)，約一周左右消退），可見多形性紅斑和猩紅熱樣皮疹。皮疹在同一病人也可見許多類型。可同時(shí)在四肢出現(xiàn)，多見于軀干和四肢近端，一般無顯著特點(diǎn)。腹股溝皮疹和蛻皮時(shí)有發(fā)生。約20%的病例肛周皮膚發(fā)紅、蛻皮，或1-3年前接種卡介苗的部位再現(xiàn)紅斑或硬腫。6、頸部淋巴結(jié)腫大：比較而言，以上癥狀可出現(xiàn)在90%的患兒，而頸部淋巴結(jié)炎見于50-70%的患兒。淋巴結(jié)腫大在起病后1-2天（發(fā)熱后3天內(nèi)）出現(xiàn)，熱退時(shí)消散。多見于單側(cè)，前頸部最為顯著，直徑可大于1.5cm，觸之柔軟，稍壓痛，但不可推動(dòng)，無化膿。伴隨癥狀神經(jīng)系統(tǒng)：易激惹、無菌性腦膜炎、顱神經(jīng)麻痹心血管系統(tǒng)：心肌炎、心包炎、主動(dòng)脈及二尖瓣反流，冠狀動(dòng)脈炎、冠狀動(dòng)脈瘤、外周動(dòng)脈炎引起動(dòng)脈瘤及壞疽，心肌缺血、心律失常消化系統(tǒng)：腹瀉、嘔吐、腹痛、肝功能異常、黃疸、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻泌尿系統(tǒng)：無菌性尿道炎、蛋白尿呼吸系統(tǒng)：咳嗽、流涕、中耳炎、間質(zhì)性肺炎肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛所有川崎病的相關(guān)癥狀都是提示有多臟器受累。除了心血管的并發(fā)癥外，所有臟器受累都為自限性。病程1、急性發(fā)熱期（病理Ⅰ期）：病程1-2周（1-11天），主要癥狀于發(fā)熱后陸續(xù)出現(xiàn)，可發(fā)生嚴(yán)重的心肌炎。盡管冠狀動(dòng)脈炎夜發(fā)生于此期，但心彩超無法測出動(dòng)脈瘤的存在。2、亞急性期（病理Ⅱ期）：病程2-4周（10-21天），多數(shù)體溫下降，癥狀緩解，指趾端出現(xiàn)膜狀脫皮機(jī)血小板增多為特征，重癥可持續(xù)發(fā)熱?？砂l(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤，心肌梗死、動(dòng)脈瘤破裂，猝死的危險(xiǎn)性最大。3、恢復(fù)期（病理Ⅲ期）：病程4-7周（21-60天），臨床癥狀消退，血沉恢復(fù)正常，若無冠狀動(dòng)脈病變則逐漸恢復(fù)，有冠狀動(dòng)脈瘤則持續(xù)發(fā)展、可發(fā)生心肌梗死或缺血性心臟病。4、慢性期（病理Ⅳ期）：病程7周至數(shù)年。少數(shù)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈瘤患兒進(jìn)入慢性期，可遷延數(shù)年，遺留冠狀動(dòng)脈瘤、狹窄、阻塞，發(fā)生心絞痛、心功能不全、缺血性心臟病，可因心肌梗死危及生命。川崎病的輔助檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、CRP、ESR血生化：肝功能、心肌酶譜、血脂、前白蛋白、低鉀低鈉免疫學(xué)檢查川崎病患兒在急性發(fā)病時(shí)血清IgG、IgA和IgM、IgE明顯升高，且伴有冠狀動(dòng)脈損傷患兒血清Ig水平較無伴有冠狀動(dòng)脈損傷患兒升高更顯著，說明異常免疫反應(yīng)在川崎病發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)血清Ig水平的明顯升高對提示患兒冠狀動(dòng)脈損傷有一定臨床意義。CIC升高，Th2類細(xì)胞因子如IL-6升高，總補(bǔ)體和C3正?；蛏?。血漿腦鈉肽水平增高，有心包積液者更明顯。急性期腫瘤壞死因子濃度增加，提示冠狀動(dòng)脈病變可能性加大。但ASO、抗核抗體、類風(fēng)濕因子陰性。其它檢查微量元素：川崎病患兒微量元素含量常發(fā)生改變，全血鋅、鐵含量明顯低于健康童。血培養(yǎng)和病毒分離等陰性。胸片：兩肺紋理增多，可有異常陰影和/或心影增大。心電圖：早期可見非特異性ST-T變化，P-R，Q-T延長，恢復(fù)期多數(shù)恢復(fù)正常。心包炎時(shí)可有廣泛性ST段抬高和低電壓。心肌梗死時(shí)ST明顯抬高、T波倒置和異常Q波?？沙霈F(xiàn)各種心律失常，嚴(yán)重時(shí)可有室顫。超聲心動(dòng)圖：急性期可見心包積液，左心室內(nèi)徑增大，二尖瓣、主動(dòng)脈瓣、或三尖瓣反流；有冠狀動(dòng)脈異常如冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（直徑3-4mm為輕度，4-7mm為中度），冠狀動(dòng)脈瘤（8mm以上）、冠狀動(dòng)脈狹窄。（詳見KD的心血管損害）冠狀動(dòng)脈造影：心彩超有多發(fā)性冠狀動(dòng)脈瘤，或心電圖有心肌缺血表現(xiàn)者，應(yīng)行冠狀動(dòng)脈造影，以觀察冠狀動(dòng)脈病變程度，指導(dǎo)治療多層螺旋CT：在檢查冠狀動(dòng)脈狹窄、鈣化、血栓、等方面優(yōu)于超聲心動(dòng)圖，可部分代替冠狀動(dòng)脈造影。川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

持續(xù)5d以上的不明原因發(fā)熱，抗生素治療無效；伴以下五項(xiàng)中四項(xiàng)者(1)、雙眼球結(jié)膜充血，無膿性分泌物滲出；(2)口唇皸裂、潮紅，口腔黏膜彌散性充血，楊梅舌；(3)急性期手足硬腫，掌跖紅斑，恢復(fù)期指趾端有膜狀脫屑或肛周脫屑；(4)多形性充血性紅斑、皮疹；(5)非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大，直徑可達(dá)1.5cm甚至更大。最近越來越多的學(xué)者認(rèn)可對于持續(xù)5d以上的不明原因發(fā)熱、伴有其它3項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)，加上二維超聲心動(dòng)圖或冠脈造影提示存在冠脈病變者也能確診為KD。川崎病的鑒別診斷1、與猩紅熱的鑒別（1）、皮疹在發(fā)熱后3天開始（2）、皮疹形態(tài)接近麻疹和多形紅斑（3）、好發(fā)嬰幼兒及較小兒童（4）、青霉素等無效果2、與幼年性類風(fēng)濕性病的鑒別（1）、發(fā)熱期較短，皮疹較彌漫（2）、手足硬腫，掌跖紅斑（潮紅）（3）、RF等陰性3、與滲出性多形紅斑（Stevens-Johnson?。┑蔫b別（KD剛開始發(fā)現(xiàn)時(shí)曾被認(rèn)為是一種Stevens-Johnson?。?）、眼、唇無膿性分泌物及假膜形成（2）、皮疹不包括水皰和結(jié)痂4、與SLE的鑒別（1）、皮疹在面部不顯著（2）、白細(xì)胞及血小板一般升高（3）、抗核抗體陰性（4）、嬰幼兒及男孩多見川崎病的鑒別診斷5、與出疹性病毒感染鑒別（1）、唇潮紅、皸裂、有楊梅舌（2）、手足硬腫，掌跖紅斑（潮紅），后期有指趾端蛻皮（3）、眼結(jié)膜無水腫和分泌物（4）、白細(xì)胞及粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)升高（5）、ESR、CRP升高（麻疹白細(xì)胞減少，有麻疹粘膜斑）6、與淋巴結(jié)炎的鑒別（1）、頸部淋巴結(jié)腫大壓痛較輕、局部無紅腫（2）、無化膿病灶7、與病毒性心肌炎的鑒別（1）、冠狀動(dòng)脈病變突出（2）、特征性手足改變（3）、高熱持續(xù)不退8、與風(fēng)濕性心臟病的鑒別（1）、冠狀動(dòng)脈病變突出（2）、無有意義的心臟雜音（3）、好發(fā)嬰幼兒川崎病的鑒別診斷9、中毒性休克綜合征（1）、金黃色葡萄球菌感染（2）、中毒癥狀嚴(yán)重，有休克表現(xiàn)并見感染灶。10、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎（KD曾被認(rèn)為是嬰兒型結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎）（1）、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎為系統(tǒng)性疾病，病程長，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，有多臟器損害表現(xiàn)。發(fā)熱、乏力、消瘦、腹痛、關(guān)節(jié)痛。（2）、有時(shí)可沿動(dòng)脈血管摸到皮下小結(jié)，也可由瘀斑、網(wǎng)狀青斑、水腫或潰瘍，偶有指趾壞死。（3）、腎損害多見，多數(shù)有尿改變、血壓增高，急性腎功能衰竭。11、藥物熱（1）、與特異性體質(zhì)有關(guān)（2）、一般在用藥后一周出現(xiàn)，常伴皮疹（3）、有用藥史或以往用藥后類似病史。12、耶爾森菌感染該病可變現(xiàn)為發(fā)熱、超聲可有冠狀動(dòng)脈病變，但常伴腹痛、腹瀉，嚴(yán)重時(shí)腎功能不全，病原學(xué)檢查陽性。不完全川崎病的診斷

不完全KD主要是指患兒發(fā)熱5d以上，但KD其他5項(xiàng)臨床表現(xiàn)中僅具有2項(xiàng)或3項(xiàng)，并除外猩紅熱、藥物過敏綜合征、Stevens-Johnson綜合征、中毒性休克綜合征、腺病毒感染、EB病毒感染等疾病。對疑似不完全KD的患兒，需進(jìn)一步評估其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。若CRP≥80mg／L和／或ESR≥40mm／h，伴以下6項(xiàng)中3項(xiàng)者：(1)、白蛋白≤30g／L；(2)、貧血；(3)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高；(4)、病程7d后血小板計(jì)數(shù)≥450X109／L；(5)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109兒；(6)、尿白細(xì)胞≥10個(gè)／高倍視野。若有≥3項(xiàng)指標(biāo)符合以上標(biāo)準(zhǔn)，就可確診為不完全KD，要進(jìn)一步行超聲心動(dòng)圖檢查，同時(shí)進(jìn)行治療。新生兒川崎病的特點(diǎn)川崎病在新生兒罕見，目前文獻(xiàn)報(bào)道也不過20余例。但因其病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速而引起大家關(guān)注。新生兒川崎病不如嬰幼兒典型，多為不完全川崎，起病快（生后2-3周發(fā)?。难懿l(fā)癥嚴(yán)重。新生兒川崎病實(shí)驗(yàn)室檢查與小嬰兒相似，但過50%的新生兒川崎病CRP正常。新生兒川崎病發(fā)病原因不明，可能與母親被動(dòng)免疫或某一病原體參與有關(guān)。由于新生兒川崎病常伴瓣膜反流，加之缺乏典型表現(xiàn)，可與SBE混淆。當(dāng)新生兒發(fā)熱并出現(xiàn)瓣膜反流時(shí)，除警惕SBE外，要防止KD可能，應(yīng)及時(shí)予丙種球蛋白及阿司匹林治療。較大兒童川崎病的特點(diǎn)

川崎病較少發(fā)生于大于8歲的兒童，其所有的臨床特征在這個(gè)年齡段的兒童都表現(xiàn)的不夠明顯。這些兒童從發(fā)病道診斷所需時(shí)間較長，長耽誤治療。另外，年長兒的伴發(fā)癥狀如吐瀉、頭痛、無菌性腦膜炎、咽痛等比較多見，年長兒更容易發(fā)生冠狀動(dòng)脈畸形。成人川崎病的特點(diǎn)

川崎病好發(fā)于5歲以下兒童，也可發(fā)生于成人，但成人少見。成人川崎病無特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前仍參考日本川崎病研究院推薦的兒童川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)。與兒童川崎病相比，成人川崎病以頸部淋巴結(jié)腫大、肝炎、關(guān)節(jié)痛等為多見，而腦膜炎、血小板增多、冠狀動(dòng)脈瘤等臨床表現(xiàn)較少。一部分成人川崎病可表現(xiàn)為不完全川崎病，其診斷需排除其它發(fā)熱、皮疹性疾病。川崎病的常規(guī)治療—阿司匹林至今為止阿司匹林仍然是治療KD的主要支柱藥物之一，其主要作用是通過抑制血小板聚集和血栓形成（小劑量）、減輕炎癥反應(yīng)（大劑量），來緩解急性期KD患兒高凝狀態(tài)及預(yù)防或減輕冠脈病變的發(fā)生，但單獨(dú)使用阿司匹林不能起到降低冠脈病變發(fā)病率，需聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白。目前對于阿司匹林治療KD的使用劑量、方法和時(shí)機(jī)上仍存在爭議。眾所周知，小劑量阿司匹林的臨床作用主要表現(xiàn)為抗血小板聚集，大劑量則主要為抗炎作用，鑒于大劑量容易引起胃腸道副作用（大劑量阿司匹林更易引起血小板聚集），國內(nèi)和日本等其他亞洲國家通常采用中等劑量即30~50mg/(kg·d)治療，2~3次/d。但美國仍以大劑量即80~100mg/(kg·d)，4次/d進(jìn)行治療，其理由是急性期KD患兒對阿司匹林吸收減低和清除增加（但最近的Meta分析顯示，大劑量和中劑量組療效無明顯差異）。若存在嘔吐、呼吸深快、嗜睡、肝損害時(shí)，需檢測血藥濃度。川崎病的常規(guī)治療—阿司匹林在阿司匹林治療KD患兒的減量時(shí)機(jī)和療程方面，AHA認(rèn)為在大劑量使用2周后減至3~5mg/(kg·d)，但此法在國內(nèi)可能并不適合，因?yàn)榘创睡煼↘D患兒容易出現(xiàn)阿司匹林不耐受情況。另外，川崎病患兒熱退后炎癥狀況仍繼續(xù)進(jìn)行，如白細(xì)胞增多，血小板增高，血沉快，CRP高等仍存在，故減量過快，可能使冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率增高，故國內(nèi)的治療推薦建議是在退熱72h后先減量至10~30mg/(kg·d)，連用14d后在根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果減至3~5mg/(kg·d)的劑量（一次頓服。不超過100mg）。目前較為認(rèn)可的阿司匹林服用療程為6~8周（持續(xù)用藥2月，無冠狀動(dòng)脈瘤，血小板及血沉正常可停藥），但對于合并CAL者則需持續(xù)用藥至CAL證據(jù)消失方可停藥，最近有學(xué)者提出采用小劑量氯吡格雷代替阿司匹林治療KD合并CAL者，其理由是阿司匹林容易使部分患流感或水痘患兒發(fā)生瑞氏綜合征。川崎病的常規(guī)治療—阿司匹林由于阿司匹林對胃腸道的刺激，或肝功能不良及白細(xì)胞減少，血小板低的患兒處理：開始用中等劑量ASA30~50mg/(kg·d)，熱退3天后立即改為3~50mg/(kg·d)，同時(shí)加用潘生丁3~5mg/(kg·d)，持續(xù)6-8周或直至冠狀動(dòng)脈損害消失。因阿司匹林存在引起潰瘍的潛在危險(xiǎn)，故宜選擇飯后服用，必要時(shí)加用制酸劑或胃粘膜保護(hù)藥。密切觀察患兒大便的性質(zhì)、定期查大便隱血。另外肝功能不良者，宜減量并加用保肝藥或選擇其它抗凝藥。有流感樣癥狀或注射流感或水痘疫苗后6周內(nèi)慎用或改用其他藥物，以防Reye's綜合征：如氟比洛芬（氟布洛芬）：３～５mg/(kg.d)，分3次服用，不良反應(yīng)為肝功能不全，胃腸道潰瘍，僅用于有嚴(yán)重阿司匹林肝毒性者，作用優(yōu)于布洛芬，不良反應(yīng)較輕，可用布洛芬替代，劑量相同；川崎病的常規(guī)治療—潘生丁可與ASA同服，尤其用于ASA不耐受者，3~5mg/(kg·d)，分2-3次口服。根據(jù)有無冠狀動(dòng)脈病變及血小板數(shù)量決定療程。如無冠狀動(dòng)脈病變且血小板正?？捎玫讲〕?-6月，有冠狀動(dòng)脈病變或血小板持續(xù)增高可小劑量長期維持。不良反應(yīng)有竊血現(xiàn)象，對嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄的患兒可引起心絞痛。血小板在急性期后出現(xiàn)輕微的下降，但是在恢復(fù)期有顯著的增高，血小板高蓄積狀態(tài)可能持續(xù)至少三個(gè)月，甚至?xí)掷m(xù)一年，因此，即使無冠狀動(dòng)脈病變解剖異常的患兒，也建議應(yīng)用少量的抗血小板藥物三個(gè)月(潘生丁及ASA)，而對于有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤形成者，可以持續(xù)少劑量服用抗血小板藥物以預(yù)防缺血性心臟病等。川崎病的常規(guī)治療—IVIG大劑量(2g/kg)使用IVIG是急性期KD的有效治療方案，能有效降低CAL發(fā)病率及縮短臨床癥狀持續(xù)時(shí)間，并加速急性期炎癥因子水平的恢復(fù)。其治療KD的作用機(jī)制仍未完全闡明，可能與封閉自身抗體、糾正Th1/Th2功能、抑制單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子從而抑制炎性反應(yīng)，減輕免疫異常激活等有關(guān)，從而改善癥狀，減輕冠狀動(dòng)脈損傷。在初次使用IVIG的時(shí)機(jī)上目前仍有爭議，應(yīng)用時(shí)間過早(發(fā)熱5d內(nèi))容易引起IVIG抵抗，過晚(10d后)則可能無法預(yù)防CAL的發(fā)生，目前較為公認(rèn)的推薦IVIG最佳治療時(shí)機(jī)為發(fā)病早期(即5-7d,10天內(nèi))，但對于不能早期及時(shí)確診的病例在發(fā)病后10d仍可使用。雖然越來越多的學(xué)者認(rèn)為對于初次IVIG治療無效的患兒仍可進(jìn)行再次IVIG治療，但2次治療仍無效的患兒比例仍很大，因此如何尋找更有效的治療方法是迫切需要解決的問題。目前臨床應(yīng)用IVIG的劑量包括2g／kg單次應(yīng)用（應(yīng)于10-12小時(shí)內(nèi)緩慢輸入）；1g／kg，（應(yīng)于5-6小時(shí)內(nèi)緩慢輸入）使用1～2d；400mg／kg（應(yīng)于2-3小時(shí)內(nèi)緩慢輸入）使用3～5d。而多項(xiàng)研究表明，2g／kg單次應(yīng)用效果最佳。80％的KD患兒在使用IVIG治療后48h內(nèi)體溫可降至37．5℃以下。若48小時(shí)后體溫仍較高，可考慮加用一次1g／kg。目前無10天后使用IVIG的資料，如果10天后患兒仍持續(xù)發(fā)熱或有其他感染癥狀，IVIG仍可使用，因其可改善臨床癥狀。若患兒無感染性發(fā)熱，哪怕有冠狀動(dòng)脈病變，IVIG也無效。川崎病的常規(guī)治療—IVIG對于IVIG治療無反應(yīng)的患兒，可以使用第二次IVIG2g／kg或1g／kg治療。張永蘭等的研究表明，對于IVIG無反應(yīng)的KD患兒，使用IVIG2g／kg比lg／kg治療效果好。應(yīng)用IVIG的患兒在9個(gè)月內(nèi)不宜進(jìn)行麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎等疫苗的接種，因?yàn)樘厥獾目贵w可干擾疫苗的免疫應(yīng)答。接受IVIG治療的患兒約3%出現(xiàn)副作用，主要有輕度心力衰竭，少數(shù)有發(fā)熱、皮疹等過敏反應(yīng)。因KD易影響心肌，CK-MB升高者可達(dá)42.4%，患兒常有舒張期功能障礙，血中腦鈉肽（BNP）增高，故IVIG2g/kg.d者液量較多，可使血容量增多誘發(fā)心力衰竭，故必須緩慢滴注（于10-12小時(shí)內(nèi)緩慢輸入，開始以0.3ml/min，持續(xù)15分鐘，若無不良反應(yīng)可逐漸加快速度，規(guī)格2.5/50ml）川崎病恢復(fù)期的治療和隨訪

在起病后6-8周應(yīng)復(fù)查血常規(guī)、血沉、CRP及心彩超，若檢查均正常可停藥。1-2%的患兒可復(fù)發(fā)。無冠狀動(dòng)脈損害的患兒于出院后1、3、6月及1-2年進(jìn)行全面檢查，包括體檢、心電圖、心彩超等。未經(jīng)有效治療的患兒20-25%發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害，更應(yīng)長期密切隨訪，每6-12月一次。冠狀動(dòng)脈瘤多于病后2年消退，但常遺留管壁增厚和彈性減弱等功能異常。大的動(dòng)脈瘤常不完全消失，常致血栓形成或管腔狹窄。有巨大冠狀動(dòng)脈瘤的患兒易形成血栓，發(fā)生冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞，可加用法華令0.1mg/kg.d。此時(shí)病人應(yīng)限制活動(dòng)，不參加體育運(yùn)動(dòng)，每3-6月檢查心臟情況。Thankyou!川崎病急性期治療指南

選擇最佳治療方案為了減少一線治療后耐IVIG產(chǎn)生和CAA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該合理利用預(yù)測模型來考慮風(fēng)險(xiǎn)分層和對耐IVIG高風(fēng)險(xiǎn)患者采取更積極的初始治療。目前，對于耐IVIG患者應(yīng)采取2g/Kg/天IVIG聯(lián)合2mg/Kg/天PSL或者30mg/Kg/天IVMP治療。如果這些治療對患者無效，則應(yīng)將三線治療升級為二線治療。04川崎病川崎病急性期治療方法免疫球蛋白NakamuraY,YashiroM,UeharaRetal.EpidemiologicfeaturesofKawasakidiseaseinJapan:Resultsofthe2009–2010nationwidesurvey.J.Epidemiol.2012;22:216–21.目前，對于急性期KD的最有效的抗炎治療為靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）。在發(fā)病10日內(nèi)一次性給予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的發(fā)生率（圖2）。有研究表明，在日本的1991-2000年間，平均每兩年內(nèi)的KD的死亡數(shù)量為51例，而在2001-2010年間，由于引進(jìn)使用2g/kg的IVIG，死亡數(shù)量下降至19例，下降了60%以上。IVIG作用機(jī)制由于KD的病因還未完全明確，所以對于IVIG的治療機(jī)制目前仍然是猜測的，因此列出了目前的一些猜測的作用機(jī)制。4.T細(xì)胞的作用調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞因子的產(chǎn)生中和T細(xì)胞超抗原調(diào)控細(xì)胞凋亡5.樹突狀細(xì)胞的作用抑制分化和成熟調(diào)節(jié)炎性因子的產(chǎn)生6.其它免疫分子的相互作用抑制自身抗體產(chǎn)生以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞結(jié)合引起的噬菌作用的加速（親菌素作用）抑制炎癥相關(guān)基因S100的mRNA抑制由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CCR2基因表達(dá)的MCP-1受體CCR2，C-C趨化因子受體2型;FcγRIIB，F(xiàn)cγIIB受體;FcRn，新生兒Fc受體;IVIG，靜脈內(nèi)免疫球蛋白;MCP-1，單核細(xì)胞趨化蛋白-1。

1.Fc受體介導(dǎo)的效果巨噬細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞上的Fc受體阻斷抗體依賴性細(xì)胞毒性抑制FcγRIIB受體的誘導(dǎo)促進(jìn)抗體清除以阻斷新生兒Fc受體2.抗炎作用減弱補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷減少免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)抗炎性細(xì)胞因子抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活化中和微生物毒素減少類固醇的需求基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)作用3.B細(xì)胞和抗體的作用突發(fā)骨髓B細(xì)胞所有組成成分的控制通過Fcγ受體信號陰性抗體產(chǎn)生的選擇性下調(diào)/上調(diào)通過特異型抗體中和自身抗體循環(huán)IVIG適應(yīng)癥參照日本川崎病研究組建議，采用原田計(jì)分法，在發(fā)病的7天內(nèi)觀察，每項(xiàng)1分，4分以上為IVIG的適應(yīng)癥。WBC>12×109/L血小板計(jì)數(shù)<350×109/LCRP強(qiáng)陽性（>4.0mg/dl）Hct<0.35血漿白蛋白<35g/L年齡≤12個(gè)月男性IVIG處理方法及用量始療：通常在KD發(fā)病7天內(nèi)給予IVIG。劑量：急性KD建議IVIG劑量為每日2g/Kg，一次性給藥；或者每日1g/Kg，連續(xù)用1或2天，改為一次性給藥；或者每日200-400mg/Kg，連續(xù)3-5天，分次給藥。方法：在予以每日1g/Kg時(shí)，如果在第一天就能看到臨床療效，就可能沒必要繼續(xù)治療到第二天。對于每日2g/Kg的一次性給藥方案，在給藥后的第30-60分鐘內(nèi)必須采取較慢的輸注速率并密切監(jiān)測，因?yàn)榭赡軙?huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，如果在治療的第1小時(shí)內(nèi)（平均速率=0.01mg/Kg每分鐘，最大速率<0.03mg/Kg每分鐘）未出現(xiàn)不良反應(yīng)，那么就可以在12-20h內(nèi)靜脈滴注完，輸注速率不可過快，因?yàn)榭赡軙?huì)導(dǎo)致心功能不全，出現(xiàn)容量超負(fù)荷，輸注過程中要仔細(xì)觀察患者血流動(dòng)力學(xué)。IVIG耐IVIG患者的IVIG再治療在予以2g/KgIVIG一線治療的KD患兒中，大約有15-20％的患兒出現(xiàn)持續(xù)性或反復(fù)性發(fā)熱（日本在第21次KD全國調(diào)查中占16.6%），而對于這類患者的最佳二線治療仍然存在很多爭議。第21次KD全國調(diào)查顯示，在3231例耐IVIG患者中，91.5％的患者仍被給予IVIG治療，IVIG聯(lián)合類固醇治療占29.0％，IFX治療占4.3％，免疫抑制劑治療占3.7％，以及PE治療占2.2％。大約有一半的患者經(jīng)單獨(dú)IVIG再治療仍然有效。近年來，為了評估耐IVIG出現(xiàn)的可能性，提出了許多評分系統(tǒng)。分界得分小林計(jì)分法（≥5分；76%敏感，80%特異性）

Na≤133mmol/L2使用IVIG初始治療疾病天數(shù)（=KD診斷）4天或更早2AST≥100IU/L2中性粒細(xì)胞百分比≥80%2

CRP≥10mg/dL1血小板計(jì)數(shù)≤30.0×104/mm31年齡≤12月1江上計(jì)分法（≥3分；78%敏感，76%特異性）

ALT≥80IU/L2使用IVIG初始治療疾病天數(shù)（=KD診斷）4天或更早1

CRP≥8mg/dL1血小板計(jì)數(shù)≤30.0×104/mm31年齡≤6月1佐野計(jì)分法（≥2分；77%敏感，86%特異性）AST≥200IU/L1總膽紅素≥0.9mg/dL1CRP≥7mg/dL1IVIG有研究表明，在7259名接受IVIG治療的患者中，有484至697例發(fā)生不良反應(yīng)（9.6％），其中只有68至78例發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)（1.1％）。SajiT,SonobeT,HamaokaKetal.SafetyandeffectivenessofintravenousimmunoglobulinpreparationsforthetreatmentofKawasakidisease.Prog.Med.2012;32:1369–75.副作用副作用發(fā)病數(shù)百分比（%）肝功能異常690.95肝酶試驗(yàn)結(jié)果異常400.55瘙癢、疹781.07低體溫500.69低血壓190.26無菌性腦膜炎190.26蒼白150.21發(fā)紺140.19心力衰竭130.18休克130.18四肢厥冷130.18溶血性貧血40.06Ig治療KD的副作用的后市場調(diào)查（治療數(shù)目：7259）IVIG雖然IVIG的副作用很少見，但也可能出現(xiàn)，包括治療后寒戰(zhàn)和寒戰(zhàn)，休克（如發(fā)紺和低血壓），過敏反應(yīng)，無菌性腦膜炎，溶血性貧血，肝功能障礙，黃疸，急性腎功能衰竭，血小板減少癥，和肺水腫。因此，在開始治療時(shí)和輸液速度增加時(shí)，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)冷漠、發(fā)抖、意識改變、發(fā)紺、低血壓和休克。而且，在急性KD期間很有可能發(fā)生心功能不全甚至急性心臟衰竭，所以應(yīng)密切注意患者的生命體征，并預(yù)防突然出現(xiàn)循環(huán)血量增加。高發(fā)病率罕見全身性的疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、面部紅斑過敏反應(yīng)系統(tǒng)性副作用食欲不振、肌痛、關(guān)節(jié)痛、肢腫普通感冒癥狀、過敏反應(yīng)、眼斂水腫神經(jīng)頭痛、偏頭痛、頭暈無菌性腦膜炎、乏力、感覺異常呼吸呼吸短促、咳嗽、支氣管痙攣胸膜（腔）積液、輸血相關(guān)性肺疾病、肺水腫心血管低血壓、高血壓、胸痛心律不齊、心肌梗塞胃腸食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉味覺障礙腎臟腎小管疾病、腎衰竭皮膚蕁麻疹、紅斑、丘疹、瘙癢多形滲出性紅斑血液溶血血栓栓塞、高粘滯綜合癥、白細(xì)胞減少癥IVIG注意事項(xiàng)下列患者應(yīng)該慎重使用IVIG：1.IgA缺乏者：可能會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)。2.腎損傷者：可能會(huì)導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步受損。3.有或既往有腦或心血管損害史者：如果高劑量的IVIG輸注速率過快，可能會(huì)使血液粘度增加，導(dǎo)致血栓栓塞，如腦梗或心肌梗死。4.有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)者：快速輸注高劑量的IVIG可能會(huì)增加血液黏稠度，并導(dǎo)致血栓栓塞。5.患有溶血性貧血，失血性貧血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人類細(xì)小病毒B19后，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的全身反應(yīng)，如發(fā)燒和突然性或持續(xù)性貧血。6.心功能不全者：大劑量丙種球蛋白有可能導(dǎo)致心功能不全或加劇現(xiàn)有的心臟衰竭。

IVIG證據(jù)等級IVIG作為一線治療：Ia類，A級。對于耐IVIG的患者的IVIG再治療：Ⅲ類，B級。IVIG和類固醇的聯(lián)合治療作為可疑耐IVIG患者的一線治療：Ib類，B級。IVIG作用機(jī)制11、抑制由糖皮質(zhì)激素受體而引起炎癥蛋白的轉(zhuǎn)錄；2、抑制免疫細(xì)胞和由于非基因組活動(dòng)所產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，如改變細(xì)胞膜的功能等。適應(yīng)癥1、經(jīng)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示患者耐受IVIG；2、經(jīng)一線IVIG治療后發(fā)現(xiàn)患者耐受IVIG；3、IVMP可作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2甲基強(qiáng)的松龍沖擊靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍（IVMP）作用強(qiáng)大，能夠快速發(fā)揮的免疫抑制作用，較少引起電解質(zhì)失衡。IVMP治療方法和劑量3對于腎臟疾病或結(jié)締組織疾病的患者，IVMP的標(biāo)準(zhǔn)劑量是20-30mg/KgIVMP，靜脈滴注2-3小時(shí)，每天給予一次，連續(xù)1-3天。而對于KD的患者，要分情況處理：1、聯(lián)合IVIG作為一線治療：一次性給予30mg/KgIVMP。2、耐IVIG患者的二線治療：每天一次性給予30mg/KgIVMP，連續(xù)1-3天。因?yàn)镮VIG的半衰期只有3h，因此，有報(bào)道提示可以每天給予1-2mg/kg的IVMP聯(lián)合PSL，逐漸減量，持續(xù)1-3周。MiuraM,TamameT,NaganumaTetal.SteroidpulsetherapyforKawasakidiseaseunresponsivetoadditionalimmunoglobulintherapy.PaediatrChildHealth.2011;16:479–84.IVMP副作用4竇性心動(dòng)過緩（6-82％），高血壓（10-91％），高血糖癥（6-55％）和低溫（6-9％）。因此，在IVMP治療期間必須監(jiān)測患者的生命體征?？山o予H2受體阻滯劑和/或其它抗酸劑以避免胃腸道潰瘍的發(fā)生，也可給予肝素預(yù)防血栓形成。證據(jù)等級聯(lián)合IVIG作為所有KD患者的一線治療：Ib類，C級聯(lián)合IVIG作為可疑耐IVIG的KD患者的一線治療：Ib類，B級作為耐IVIG患者的二線治療：IIb類，B級5IVMP作用機(jī)制11、通過細(xì)胞質(zhì)類固醇受體，PSL抑制炎性細(xì)胞因子的基因的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄。2、通過PSL抑制炎性細(xì)胞因子，趨化因子，以及細(xì)胞粘附分子抑制炎癥。3、此外，PSL刺激機(jī)體產(chǎn)生抗炎蛋白如脂皮質(zhì)蛋白，IL-1受體拮抗劑，β-2腎上腺素能受體和IκB激酶。

潑尼松龍適應(yīng)癥1、經(jīng)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示患者耐受IVIG；2、經(jīng)一線IVIG治療后發(fā)現(xiàn)患者耐受IVIG；3、PSL可作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2潑尼松龍（PSL）具有強(qiáng)大的抗炎作用，可以快速解決由KD引起的血管炎，從而抑制了冠狀動(dòng)脈重塑的潛在風(fēng)險(xiǎn)。PSL治療方法和劑量31、發(fā)熱期間：與IVIG聯(lián)合使用，每日2mg/Kg的PSL，分三次給藥，靜脈注射。2、退熱或一般情況改善后：PSL改口服。3、CRP正?；螅撼跏济咳?mg/Kg的PSL，分三次給藥，持續(xù)5天。如果發(fā)熱未復(fù)發(fā)，PSL劑量改為每日1mg/Kg，分兩次給藥，持續(xù)5天，然后PSL劑量降為每日0.5mg/Kg，一次性給藥，持續(xù)5天。如果在減少劑量后發(fā)熱復(fù)發(fā)，應(yīng)綜合考慮其他治療，如增加PSL劑量，IVIG再治療，或其他治療。發(fā)熱復(fù)發(fā)常見于PSL劑量從2mg/Kg減少至1mg/Kg后4-5天內(nèi)。KobayashiT,SajiT,OtaniTetal.EfficacyofimmunoglobulinplusprednisoloneforpreventionofcoronaryarteryabnormalitiesinsevereKawasakidisease:Aprospective,randomised,open,blinded-endpointtrial.Lancet2012;379:1613–20.PSL副作用4滿月臉（絕大多數(shù)），退熱后低溫，休克（0.08％），感染（2.54％），股骨頭缺血性壞死?。?.36％），胃腸穿孔（0.02％），胃腸道出血（0.80％），胃腸道潰瘍（0.02％），糖尿?。?.95％），后囊下白內(nèi)障（0.09％），胰腺炎（0.03％），充血性心臟衰竭（0.02％），和肝功能受損（1.21％），以及循環(huán)衰竭，心律失常，繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，骨質(zhì)疏松癥，肌病，血栓，顱內(nèi)壓增高，癲癇發(fā)作，精神功能異常，青光眼，中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，食管炎，及黃疸（發(fā)生率不詳）。PSL禁忌癥51、伴感染且抗微生物制劑無效者，如全身性真菌病；2、嚴(yán)重感染伴腎功能下降或慢性腎功能衰竭者；3、有急性心肌梗塞史。證據(jù)等級IVIG聯(lián)合PSL作為可疑耐IVIG患者的一線治療：Ib類，B級；耐IVIG患者的二線治療：IIb類，C級。6PSL作用機(jī)制11、中和可溶性TNF-α，以及阻斷TNF-α與TNF受體（p55和p75）；2、與表達(dá)在TNF-α生產(chǎn)細(xì)胞表面的膜相關(guān)TNF-α相結(jié)合，包括通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性的細(xì)胞毒性誘導(dǎo)凋亡以及抑制TNF-α產(chǎn)生；3、解離已經(jīng)與受體結(jié)合的TNF-α。適應(yīng)癥1、耐IVIG患者。2、作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2英夫利昔單抗川崎病患者的腫瘤壞死因子α（TNF-α）血清濃度升高，而英夫利昔單抗（IFX）通過抑制TNF-α的產(chǎn)生而達(dá)到抑制炎癥的作用。治療方法和劑量3IFX的半衰期約9.5天，通常一次性給予5mg/Kg的IFX溶入200-500毫升的鹽水內(nèi)，靜脈滴注至少2小時(shí)。IFX副作用4輸液相關(guān)反應(yīng)：因?yàn)镮FX是嵌合單克隆抗體，可能引起過敏性反應(yīng)。因此，要嚴(yán)密觀察患者的癥狀，如發(fā)熱，皮疹，皮膚瘙癢，頭痛，以及定期監(jiān)測患者的生命體征。有的患者會(huì)在反復(fù)使用IFX≥3天后出現(xiàn)遲發(fā)性超敏反應(yīng)，包括肌痛，皮疹，發(fā)熱，乏力，關(guān)節(jié)痛，皮膚瘙癢，手和臉浮腫，吞咽困難，蕁麻疹，咽部疼痛，和頭痛。對兒童嚴(yán)重的不利影響和抗TNF-α治療的禁忌癥嚴(yán)重的不利影響治療部位的反應(yīng)過度輸液反應(yīng)水痘感染潛伏感染（肺結(jié)核等）神經(jīng)脫髓鞘疾病（多發(fā)性硬化癥等）神經(jīng)精神副作用疲勞，頭痛，眩暈，抑郁，焦慮疼痛放大綜合征惡性腫瘤免疫原性禁忌癥絕對禁忌癥活動(dòng)性感染反復(fù)感染和慢性感染史現(xiàn)有的未經(jīng)治療的肺結(jié)核多發(fā)性硬化，視神經(jīng)炎與阿那白滯素聯(lián)合使用（抗IL-1受體拮抗劑）活動(dòng)或近期（前10年）惡性腫瘤（除皮膚腫瘤）相對禁忌癥妊娠，哺乳

HIV，HBV，或HCV病毒感染

IL，白細(xì)胞介素

IFX注意事項(xiàng)51、如果患者在2個(gè)月內(nèi)有過除卡介苗外的活疫苗接種，或者在1個(gè)月內(nèi)有麻疹風(fēng)疹，腮腺炎，或水痘的疫苗，則應(yīng)推遲IFX使用?；顒?dòng)性感染存在者禁止使用。2、心功能不全及惡性腫瘤患者慎重使用。3、脫髓鞘疾病患者及過敏者禁止使用。4、乙肝病毒攜帶狀態(tài)和慢性病毒性肝炎存在者避免使用，活動(dòng)期丙肝者禁止使用，因此IFX治療前建議請小兒肝病專家會(huì)診。證據(jù)等級治療耐IVIG患者：IIB級，C級。6IFX作用機(jī)制1通過穩(wěn)定溶酶體膜，抑制包括胰蛋白酶在內(nèi)的多種降解蛋白的釋放。抑制炎癥因子的產(chǎn)生和分泌，例如TNF-α。阻斷中性粒細(xì)胞和血小板產(chǎn)生的彈性蛋白酶，并且使其在釋放時(shí)失活。去除氧自由基并且減少細(xì)胞因子和細(xì)胞粘附因子的活動(dòng)。烏司他丁是一種人尿胰蛋白酶抑制劑，從人的尿液中提取，其主要作用是減少由蛋白質(zhì)水解、水腫、壞死和出血引起的炎癥性的血管損傷。烏司他丁適應(yīng)癥耐IVIG患者。初始治療時(shí)與IVIG合用。用作KD治療的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2UTI治療方法和劑量3盡管小兒的最佳劑量還未確定，但是有相關(guān)報(bào)導(dǎo)表明靜脈滴注5000U/kg，每天3–6次，每劑不超過50000U，持續(xù)3-4天。烏司他丁在以300000U/10mL靜脈滴注時(shí)，半衰期只有40分鐘。烏司他丁被正式用于治療下列兩種情況：(1)急性胰腺炎早期（成人劑量25000–50000U，靜脈滴注，每天1-3次，之后劑量減量）；（2）急性循環(huán)衰竭（成人劑量100000U，靜脈滴注，每天1-3次）。UTI副作用4過敏性休克：如果病人有既往藥物過敏史、對含明膠的產(chǎn)品的過敏史或有烏司他丁既往過敏史的，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。其他副作用：肝功能異常(0.5%)、白細(xì)胞減少癥(0.2%)、皮疹,瘙癢(0.1%),腹瀉(0.1%)、血管痛(0.1%)、AST和ALT增加、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，和注射部位血管疼痛。如果烏司他丁和丙種球蛋白從相同的路徑給藥，藥物混合后會(huì)變得白色渾濁。為了避免這種情況，需要用不同的靜脈輸液路徑給藥?；蛘?，可以先暫停丙種球蛋白輸入，用生理鹽水沖管后輸入烏司他丁，之后再繼續(xù)輸入丙種球蛋白。證據(jù)等級5一線治療IVIG加烏司他?。篒Ia類，B級耐IVIG患者：IIb類，C級。UTI作用機(jī)制1CsA阻礙抑制鈣依賴磷酸酶，從而阻礙信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化。通過去甲基化NFAT、IL-2基因的轉(zhuǎn)錄因子，阻斷NFAT進(jìn)入細(xì)胞核，同時(shí)也抑制細(xì)胞因子如IL-2的生成。環(huán)孢霉素A三磷酸肌醇激酶C（ITPKC，KD易感基因）通過鈣依賴磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子串聯(lián)抑制T細(xì)胞活化。ITPKC功能被抑制的患者可能會(huì)產(chǎn)生更多的炎癥因子，如IL-2。因此，ITPKC是一種參與形成耐IVIG和CAA進(jìn)展的關(guān)鍵基因。環(huán)孢菌素A（CsA）被用來阻斷鈣依賴磷酸酶功能和抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。適應(yīng)癥1、耐IVIG患者。2、作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2OnouchiY,GunjiT,BurnsJCetal.ITPKCfunctionalpolymorphismassociatedwithKawasakidiseasesusceptibilityandformationofcoronaryarteryaneurysms.Nat.Genet.2008;40:35–42.CsA治療方法和劑量3通常每日給予4mg/Kg的環(huán)孢菌素，分2次餐前口服，也可以把藥吸入1ml的注射器中為嬰兒給藥。有研究認(rèn)為在KD急性期，CsA的吸收會(huì)逐漸減少。因此他們把起始劑量定為每日3-5mg/Kg，靜脈注射。當(dāng)發(fā)熱緩解后，調(diào)整為每日10mg/Kg，分2次口服，每次5mg/Kg。原則上，在第3天的第5次給藥前應(yīng)該監(jiān)測CsA的血藥濃度以確保在治療范圍內(nèi)（60-200ng/ml）。如果不在治療范圍內(nèi)且發(fā)熱持續(xù)存在，那么劑量要增加到每日5-8mg/Kg。雖然還沒有明確規(guī)定CsA的治療時(shí)長，但是一般使用CsA直到CRP恢復(fù)正常，一般約10-14天。如果劑量逐漸減少，治療時(shí)間更長。還應(yīng)每日用30-50mg/Kg的阿司匹林聯(lián)合CsA直到確認(rèn)退熱。SuzukiH,TeraiM,HamadaHetal.CyclosporinAtreatmentforKawasakidiseaserefractorytoinitialandadditionalintravenousimmunoglobulin.Pediatr.Infect.Dis.J.2011;30:871–6.CsA作用機(jī)制1MTX是一種葉酸抑制劑，在藥理學(xué)上具有以下作用：1.抑制嘌呤合成；2.增加腺苷釋放；3.抑制炎癥因子產(chǎn)生；4.抑制淋巴增殖；5.抑制中性粒細(xì)胞等遷移和粘附；6.抑制血清免疫球蛋白。然而，低劑量的MTX抑制炎癥的機(jī)制還未被確認(rèn)。甲氨蝶呤適應(yīng)癥1、耐IVIG患者。2、可作為治療KD的還未被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物。2甲氨蝶呤（MTX）對于耐IVIG患者具有減輕發(fā)熱、抑制炎癥反應(yīng)等作用。LeeTJ,KimKH,ChunJK,KimDS.Low-dosemethotrexatetherapyforintravenousimmunoglobulin-resistantKawasaki

disease.YonseiMed.J.2008;49:714–18.MTX治療方法和劑量310mg/m2的MTX，口服，一周一次，不用補(bǔ)充葉酸，直到退熱。在Lee等人的報(bào)道中，MTX中間劑量為20mg/m2（范圍10-50），分2次給藥。副作用標(biāo)準(zhǔn)劑量的MTX的副作用有：胃腸道不適，脫發(fā)和骨髓抑制，但是在低劑量使用時(shí)不會(huì)出現(xiàn)這些副作用。除此之外，副作用還有：休克、過敏、骨髓抑制、感染、肝功能受損、和急性腎衰。4證據(jù)等級Ⅲ類，C級。5MTX作用機(jī)制1細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種KD的主要病理過程。即使是耐IVIG患者，PE也把血中細(xì)胞因子移除從而減少炎癥反應(yīng)。PE治療之后，血清中的細(xì)胞因子和化學(xué)因子的水平顯著下降，尤其是IL-6和TNF受體。適應(yīng)癥耐IVIG患者。2血漿置換血漿置換（PE）直接把血液中的細(xì)胞因子和化學(xué)因子移除，使得病人從細(xì)胞因子風(fēng)暴中快速恢復(fù)。PE治療方法和劑量3置換液：5%的白蛋白置換總量：約為1-1.5倍的循環(huán)總量（ml）計(jì)算方法：[體重（Kg）/13×(1–Hct/100)×1000](Hct，紅細(xì)胞壓積[%])。治療途徑：股靜脈、鎖骨下靜脈、頸內(nèi)或頸外靜脈，使用6-7Fr的兒童使用透析雙頭導(dǎo)管。肝素抗凝：在治療中需使用肝素抗凝，開始時(shí)，靜脈注入少量肝素，然后以15-30u/Kg/h的速度輸入肝素，使活化的凝血時(shí)間在180-250s內(nèi)。治療中要使病人保持鎮(zhèn)靜。PE副作用4主要副作用：低血壓、低血容量、和休克。此外，置換液（就冰凍血漿而言）可能會(huì)引起濕疹、蕁麻疹、過敏反應(yīng)、低血鈣，還有發(fā)熱、惡心、嘔吐和凝血障礙等。因?yàn)轶w外循環(huán)總量超過患兒的循環(huán)總量，所以，也許可以減少置換量以降低低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)等級Ⅲ類，C級。5PE作用機(jī)制1阿司匹林通過環(huán)氧化酶-1的活化來阻斷血栓素2(TXA2)的合成，以此起到不可逆地抑制血小板凝集的作用。阿司匹林可以同時(shí)阻斷前列腺素E2（PGE2）的形成起到抗炎作用。阿司匹林因?yàn)榘⑺酒チ值淖饔脵C(jī)制因劑量而異，所以在KD的發(fā)熱階段，由于阿司匹林的吸收減少和低白蛋白，為了達(dá)到預(yù)期的抗凝效果，通常使用中、高劑量的阿司匹林，而在發(fā)熱之后的階段，發(fā)生CAA的風(fēng)險(xiǎn)已明顯下降，通常使用低劑量來抑制血小板凝集。適應(yīng)癥所有患者。2ASA治療方法和劑量31、口服。2、在美