全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用專家講座

全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第1頁理論依據(jù)：

－急性發(fā)作期：全身性＋氣道炎癥－全身激素：起效快速

全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用必要性全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第2頁全身性糖皮質(zhì)激素

在哮喘急性發(fā)作中作用GINA推薦，除非是很輕發(fā)作，不然都應(yīng)該使用全身性糖皮質(zhì)激素（證據(jù)級別：A級）

有利于控制哮喘癥狀深入惡化有利于降低急診就診和住院率有利于預(yù)防早期復(fù)發(fā)有利于降低并發(fā)癥GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated.全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第3頁糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制、治療作用全身性糖皮質(zhì)激素分類

臨床應(yīng)用內(nèi)容提要全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第4頁糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制新認(rèn)識基因組機(jī)制非基因組機(jī)制全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第5頁皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素-1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCS

GRE:糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)元件糖皮質(zhì)激素基因組機(jī)制全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第6頁糖皮質(zhì)激素基因組機(jī)制激素胞內(nèi)受體

核內(nèi)

影響基因轉(zhuǎn)錄

蛋白合成、激活或抑制特點(diǎn)：起效慢作用消減慢小劑量即可引發(fā)全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第7頁糖皮質(zhì)激素非基因組機(jī)制分類分子效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)特異作用與胞漿GR結(jié)合與膜GR結(jié)合與其它受體結(jié)合cPLA2細(xì)胞凋亡，改變IP3，蛋白激酶C，cAMP，MAPK非特異性作用溶于胞膜中膜理化特征和膜相關(guān)蛋白活性改變(Zock,etal.CinPharmacokinet，，44（1）：74)全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第8頁效應(yīng)產(chǎn)生快速（15分）需較大劑量產(chǎn)生解釋沖擊劑量治療時(shí)臨床效應(yīng)解釋糖皮質(zhì)激素應(yīng)用緊急：大劑量慢性：小劑量糖皮質(zhì)激素非基因組機(jī)制全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第9頁抑制炎癥反應(yīng)過程抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放提升

2受體功效降低血管通透性抑制M受體功效其它糖皮質(zhì)激素平喘藥理全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第10頁糖皮質(zhì)激素。。。。。炎癥細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞Ｔ-淋巴細(xì)胞肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞

數(shù)量（凋亡）

細(xì)胞因子

數(shù)量

細(xì)胞因子

數(shù)量結(jié)構(gòu)細(xì)胞上皮細(xì)胞

細(xì)胞因子介質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞

滲漏氣道平滑肌

２受體腺體

腺體分泌成纖維細(xì)胞

生長因子全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第11頁抑制炎癥反應(yīng)過程抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放提升

2受體功效降低血管通透性抑制M受體功效糖皮質(zhì)激素平喘藥理學(xué)作用全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第12頁早期使用全身性糖皮質(zhì)激素降低

急性哮喘住院率資料來自一篇對12項(xiàng)相關(guān)成人和兒童急性哮喘治療臨床研究薈萃分析（N=863）結(jié)果顯示：患者急診室1小時(shí)內(nèi)早期應(yīng)用靜脈，肌肉注射或口服糖皮質(zhì)激素，最多可降低60%住院率SlamleyBetal.JournalofAshma.;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev:CD002178(24)全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第13頁全身性糖皮質(zhì)激素可降低哮喘復(fù)發(fā)率

資料來自一篇對7項(xiàng)相關(guān)成人和兒童哮喘急性發(fā)作激素治療研究薈萃分析。結(jié)果顯示：給予短期口服或肌肉注射糖皮質(zhì)激素治療，可使第二周哮喘復(fù)發(fā)率下降65%。SlamleyBetal.JournalofAshma.;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev:CD000195(25)全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第14頁糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制、治療作用全身性糖皮質(zhì)激素分類臨床應(yīng)用內(nèi)容提要全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第15頁緩解藥品速效吸入型

2受體激動劑口服速效

2受體激動劑抗膽堿能藥品茶堿全身性糖皮質(zhì)激素

控制藥品吸入型糖皮質(zhì)激素吸入長期有效

2激動劑色甘酸鈉和奈多羅米鈉白三烯調(diào)整劑茶堿

全身性糖皮質(zhì)激素抗IgE藥品口服抗過敏藥品哮喘治療藥品GINA全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第16頁1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)及變異(以甲基強(qiáng)松龍為例)HO全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第17頁HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可松（短效）FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松（長期有效）CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基強(qiáng)松龍（中效）全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第18頁甲基強(qiáng)松龍

甲強(qiáng)龍

抗炎活性是氫化可松5倍氫化可松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可松提升抗炎活性減弱水鈉潴留全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第19頁CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸鈉HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸鹽F電活性減弱親脂性增加

對HPA軸抑制

肌肉毒性甲強(qiáng)龍

快速穿透細(xì)胞膜；快速抵達(dá)靶器官地塞米松甲基強(qiáng)松龍

全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第20頁甲強(qiáng)龍C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6

甲基化

－快速起效，

糖皮質(zhì)激素活性增加C9

未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第21頁激素血漿半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可松氫化可松30908-128-12中效(12-36h)潑尼松潑尼松龍甲強(qiáng)龍

6020018012-3612-3612-36長久有效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮質(zhì)激素半衰期

中效糖皮質(zhì)激素(如甲強(qiáng)龍

)是適當(dāng)選擇人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.289全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第22頁抗炎活性受體親和力及起效時(shí)間對HPA軸抑制強(qiáng)度水鈉潴留作用常見糖皮質(zhì)激素比較

全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第23頁糖皮質(zhì)激素抗炎強(qiáng)度等效劑量氫化可松120強(qiáng)松45強(qiáng)松龍45甲強(qiáng)龍

54氟羥強(qiáng)松龍54倍他米松250.75地塞米松250.75糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.289全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第24頁糖皮質(zhì)激素和肺部受體親和力氫化可松100強(qiáng)松5強(qiáng)松龍220甲強(qiáng)龍

1190氟羥強(qiáng)松龍190倍他米松540地塞米松710BaxterRousseau-Humanf?tallung糖皮質(zhì)激素和肺部受體親和力比較全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第25頁0102030405060708002.557.51012.515強(qiáng)松龍甲強(qiáng)龍血漿藥品濃度ng/尿液藥品濃度ug支氣管肺泡灌洗液中藥品濃度ng/尿中藥品濃度ug甲強(qiáng)龍?jiān)诜尾繚舛雀遃ichyanond,1989治療濃度甲強(qiáng)龍

，支氣管肺泡內(nèi)藥品濃度是等劑量強(qiáng)松龍藥品濃度5倍全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第26頁糖皮質(zhì)激素起效時(shí)間比較達(dá)峰時(shí)間(分)肺部檢測到時(shí)間(分)起效時(shí)間(小時(shí))氫化可松60－>6強(qiáng)松－－－甲強(qiáng)龍

5<201地塞米松60(磷酸鹽)180(醋酸鹽)180－AntalEJ,etal.JPharmacokinetBiopharm1983;11(6):561-576FieSB.ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapyP.5WilliamBKlanestermey.AnnalsofAllergy1976:(37)全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第27頁糖皮質(zhì)激素對HPA軸抑制作用HPA軸抑制時(shí)間(天)氫化可松11.25–1.50強(qiáng)松41.25–1.50強(qiáng)松龍41.25–1.50甲強(qiáng)龍

51.25–1.50氟羥強(qiáng)松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮質(zhì)激素對HPA軸抑制人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.289全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第28頁8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隔天用美卓樂

地塞米松正常生物?18-36h生物?36-54h全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第29頁糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素樣作用氫化可松1強(qiáng)松0.8強(qiáng)松龍0.8甲強(qiáng)龍

0.5氟羥強(qiáng)松龍0貝他米松0地塞米松0糖皮質(zhì)激素水鈉潴留作用潴鈉

高血壓

水腫

心衰排鉀

肌無力代謝性堿中毒FlowerRJ，Thepharmacologyoftheglucocorticoids.Corticosteroidsinthe21stCentury.pp5-12

全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第30頁糖皮質(zhì)激素-怎樣選擇？應(yīng)考慮以下原因:

－抗炎作用－起效和達(dá)峰時(shí)間－藥品半衰期－醫(yī)療費(fèi)用

全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第31頁甲基潑尼松龍氫化可松潑尼松龍GINA支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，，31（3）：177-185指南推薦使用全身性糖皮質(zhì)激素全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第32頁糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制、治療作用全身性糖皮質(zhì)激素分類臨床應(yīng)用內(nèi)容提要全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第33頁應(yīng)用指征：中重度哮喘發(fā)作輕度發(fā)作，經(jīng)初始吸入速效β2激動劑療效欠佳者全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指征支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，，31（3）：177-185全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第34頁掌握指征適當(dāng)劑量及療程

全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)六字標(biāo)準(zhǔn)：適時(shí)足量短程全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第35頁9個(gè)中心參加隨機(jī)、開放、平行對照臨床研究127例急性中重度急性發(fā)作哮喘患者兩組：

觀察指標(biāo)：肺功效（PEFR）、哮喘癥狀和體征改進(jìn)不良事件發(fā)生率甲強(qiáng)龍/美卓樂序貫治療

急性中重度哮喘臨床研究甲強(qiáng)龍(第1－2天)美卓樂(第3－7天)高劑量組80mgbid16mgbid低劑量組80mgbid8mgbid程齊儉、鄧為吾、許文兵等，甲強(qiáng)龍序貫治療急性中、重度哮喘多中心臨床研究.中國新藥臨床雜志;21(2):85-88全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第36頁甲強(qiáng)龍/美卓樂可顯著緩解

患者急性發(fā)作癥狀喘息咳嗽痰量哮鳴音*:P

0.05：P

0.01

*治療前后癥狀評分快速下降全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第37頁喘息分?jǐn)?shù)正常

+

++

+++

++++總有效率：96％甲強(qiáng)龍/美卓樂顯著改進(jìn)喘息

全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第38頁高劑量

低劑量*******高、低劑量組治療前后PEFR評分P

0.01總有效率：96％

PEFR在用藥第2天即有顯著增高，并在整個(gè)治療期繼續(xù)改進(jìn)高、低劑量組間無顯著差異甲強(qiáng)龍/美卓樂顯著改進(jìn)肺功效全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第39頁喘息改進(jìn)率＝（治療后數(shù)值－治療前數(shù)值）/治療前數(shù)值

不一樣劑量組對喘息改進(jìn)率無差異全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第40頁高劑量；低劑量喘樂寧

同時(shí)合并平喘藥品用量分析氨茶堿

沙丁胺醇日用量降低40.4%.全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第41頁組別癥狀例數(shù)開始時(shí)間連續(xù)時(shí)間與藥品關(guān)系高劑量胃部不適135相關(guān)高劑量失眠112無高劑量頭暈112無不良事件發(fā)生率為2.4％高、低劑量兩組之間無顯著性差異全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第42頁療效哮喘癥狀、肺功效和動脈血氧分壓可顯著改進(jìn)安全性不良事件發(fā)生率為2.4%經(jīng)濟(jì)性急診留觀和住院時(shí)間降低總醫(yī)療費(fèi)用降低該項(xiàng)序貫治療方案研究總結(jié)全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第43頁是一個(gè)療效顯著治療方案起效快速顯著改進(jìn)發(fā)作癥狀和肺功效，降低平喘藥品用量降低住院時(shí)間，降低總醫(yī)療費(fèi)用含有良好安全性甲強(qiáng)龍/美卓樂序貫治療

中重度哮喘急性發(fā)作全身性糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用第44頁GINA推薦：小區(qū)治療：吸入快速?2激動劑等處理無效患者：應(yīng)予口服強(qiáng)松龍0.5-1.0mg/kg/24小時(shí)或相當(dāng)劑量其它糖皮質(zhì)激素