臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的基本原則和設(shè)計(jì)要點(diǎn)

臨床醫(yī)學(xué)研究的最基本出發(fā)點(diǎn)，在于闡明疾病的病因、診斷、預(yù)防、自然病程及其預(yù)后等方面的重要問題，從而認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)，并進(jìn)行有效的防治，以達(dá)到保障人類健康和促進(jìn)社會(huì)進(jìn)步的目的。臨床醫(yī)學(xué)科研的共同特點(diǎn)1.個(gè)體差異大，實(shí)驗(yàn)條件不易控制3.臨床研究的內(nèi)容廣泛，涉及的學(xué)科眾多二、臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的基本原則（一）醫(yī)德與倫理學(xué)原則原則上講，不允許用人來做實(shí)驗(yàn)研究，而只能用觀察或分析的設(shè)計(jì)方案進(jìn)行研究防治方法的研究必須先對(duì)該種治療藥物的藥理、毒理作用有比較全面的了解后才能進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)一切實(shí)驗(yàn)措施均需要得到受試者的同意后才能試用。1996年在南非召開的第48屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)所修訂的赫爾辛基宣言Ⅱ，就是有關(guān)此問題的指導(dǎo)性文件（二）對(duì)比研究的原則1.空白或安慰劑對(duì)照（blankorplacebocontrol）“空白”是指對(duì)照組不施加任何處理，很少使用“安慰劑”是指一種對(duì)自然病情不產(chǎn)生任何影響的制劑作為對(duì)照（淀粉、乳糖）優(yōu)點(diǎn)：保證對(duì)照組能夠保持其固有的自然特征，可清楚地看到處理因素的作用，是一種論證強(qiáng)度很高的對(duì)照方法缺點(diǎn)：容易產(chǎn)生醫(yī)德糾紛，理解為“假藥”安慰劑對(duì)照只適用于1、所研究的疾病是目前尚無特殊治療的疾病2、有明顯自愈趨勢(shì)的疾病3、自然病程復(fù)雜多樣，個(gè)體差異很大或短時(shí)間不治療對(duì)預(yù)后無明顯影響者2.標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（standardcontrol）“標(biāo)準(zhǔn)”指肯定為有效的處理方法，是治療研究中最常用的對(duì)照方法優(yōu)點(diǎn)：既能得到肯定的結(jié)果，又符合人道主義的醫(yī)德要求缺點(diǎn)：對(duì)一些目前無特效治療方法的疾病，則無標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照可尋3.實(shí)驗(yàn)對(duì)照（experimentalcontrol）指對(duì)照組給以除所研究的實(shí)驗(yàn)因素之外的其他伴隨的因素以作對(duì)照例：用狗做膽總管結(jié)扎術(shù)，研究膽道梗阻后引起的膽道感染的感染來源與機(jī)理問題，對(duì)照狗就必須給予同樣的手術(shù)過程，只是不做結(jié)扎膽總管這一步驟，以排除手術(shù)過程的其他因素對(duì)結(jié)果的影響很少能用人來做研究，大多是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)采用4.相互對(duì)照（mutualcontrol）兩種處理或同一種處理兩種不同劑量或不同給藥途徑之間的相互比較，可用以比較兩種實(shí)驗(yàn)措施的差異因該種對(duì)照方法其用作比較的對(duì)照本身作用的效應(yīng)就不能肯定，因而用其比較出來的結(jié)果，也就不能肯定5.歷史對(duì)照（historicalcontrol）這是一種新的研究因素應(yīng)用于一組患者，將研究結(jié)果與以前同類患者而以另一種研究因素的治療結(jié)果比較優(yōu)點(diǎn)：（1）所有患者均可得到新的研究因素治療，避免了誤解，也符合醫(yī)德（2）省錢，省時(shí)間缺點(diǎn)（1）難以判斷對(duì)照的患者與實(shí)驗(yàn)的患者在主要臨床特征和預(yù)后因素上均衡性（2）過去的文獻(xiàn)資料或醫(yī)院病歷缺乏可用的資料（3）由于科學(xué)的進(jìn)展，診斷手段的改進(jìn)，使得一些輕型或臨床上不典型患者得到早期診斷，這樣兩組療效的差別并不完全反應(yīng)不同研究因素的差別（三）均衡原則對(duì)比組之間的均衡性是保證對(duì)比研究所得結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠的非常重要的原則可比性：試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的比較的背景相同或近似性的程度，其差異無顯著性意義（P>0.05），即均衡性良好，兩組之間的非處理因素分配均等達(dá)到均衡性良好的方法有以下幾種1.配對(duì)（matching）以已知的對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生影響的非處理因素為配對(duì)條件，選擇與試驗(yàn)背景條件相同者為對(duì)照同時(shí)進(jìn)入研究，即稱之為配對(duì)研究適用于病例—對(duì)照設(shè)計(jì)方案，前瞻性研究中的自身前后（左右）對(duì)照試驗(yàn)，交叉試驗(yàn)，也是配對(duì)的一種形式，可比性均較好注意：凡對(duì)結(jié)果有影響的非處理因素不能漏掉，但也必須注意防止要求過嚴(yán)，以免因過嚴(yán)而給挑選對(duì)照造成困難，甚至難以找到符合條件的對(duì)照2.分層（stratification）配對(duì)比較是在單個(gè)病人中按一定的條件進(jìn)行配比，分層則是先按對(duì)結(jié)果會(huì)有影響的因素進(jìn)行分層，將一些條件近似的人群歸入一層，再在此層中進(jìn)行分組接受不同的處理，以求有較好的可比性注意：關(guān)鍵是找準(zhǔn)分層條件。分層不宜過細(xì)，以免實(shí)驗(yàn)困難3.隨機(jī)化（randomization）隨機(jī)化是指抽樣調(diào)查或分組時(shí)，樣本來自同一總體，按機(jī)會(huì)均等的原則而抽樣或分組的方法隨機(jī)化分組或抽樣是保證組間均衡比較簡(jiǎn)便的方法（四）重復(fù)性（replication）原則隨機(jī)分組與抽樣可以消除非處理因素所造成的偏差，但并不能消除機(jī)遇所造成的誤差，即抽樣誤差為了縮小抽樣誤差，盡可能反映機(jī)遇變異的客觀真實(shí)情況，任何研究均需要預(yù)先估計(jì)合適的樣本量，達(dá)到重復(fù)性好（五）盲法（blindness）原則研究對(duì)象隨機(jī)化分組可在很大程度上消除選擇性偏倚，但不能避免研究對(duì)象自己的和研究人員知道研究對(duì)象的分組情況而產(chǎn)生的觀察性（測(cè)量性）偏倚，最可靠的避免方法就是采用“盲法”單盲、雙盲和三盲三、臨床科研三要素的設(shè)計(jì)要點(diǎn)（一）研究因素（處理因素）1.研究因素的性質(zhì)：生物化學(xué)和物理因素，研究對(duì)象本身所具有的某些特征，如性別、年齡、遺傳、心理因素2.單因素、多因素及不同水平單因素設(shè)計(jì)：每次臨床研究只觀察一個(gè)研究因素的效應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：目的明確，易執(zhí)行和控制缺點(diǎn)：能說明的問題較少，效率低單因素多水平：有的臨床試驗(yàn)研究因素雖是單一的，但可有不同水平（或稱等級(jí)），即觀察一種藥物及其不同劑量的療效，不同藥物劑量就是不同的水平多因素多水平：在一次實(shí)驗(yàn)中同時(shí)觀察多種因素的效應(yīng)，例如正交設(shè)計(jì)，析因設(shè)計(jì)，拉丁方設(shè)計(jì)

３、研究因素的強(qiáng)度任何性質(zhì)的因素都有一個(gè)量的問題，在臨床科研中謂之因素的強(qiáng)度研究因素的使用強(qiáng)度應(yīng)適度４．研究因素實(shí)施方法的標(biāo)準(zhǔn)化經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)和開展預(yù)試驗(yàn)，研究人員就可找出使用研究因素的最適強(qiáng)度，并訂出常規(guī)和制度，在正式試驗(yàn)中要加以貫徹，不允許輕易更動(dòng)在設(shè)計(jì)中應(yīng)將研究因素的使用方法規(guī)定得具體、細(xì)致，以化學(xué)藥物為例（二）研究對(duì)象（受試對(duì)象）1.規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)來選擇病例應(yīng)根據(jù)國(guó)際疾病分類和全國(guó)性學(xué)術(shù)會(huì)議規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),研究人員可自行擬定,包括疾病病型、分期、病情輕重和急慢性進(jìn)程的判定標(biāo)準(zhǔn)以及定標(biāo)準(zhǔn)的證明。診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡量采用客觀指標(biāo)確診的患者也不一定滿足臨床科研工作的需要，應(yīng)根據(jù)研究工作的目的制訂選入的標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)要規(guī)定恰當(dāng)，一經(jīng)確定，堅(jiān)決執(zhí)行，不得改變除規(guī)定選入標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)3.確定入選對(duì)象的人數(shù)，即樣本量估計(jì)樣本量時(shí)要考慮下述幾方面（1）該研究因素的有效率高低，有效率越高，觀察人數(shù)就可少些，反之就要多些（2）科研設(shè)計(jì)要求的精確度，要求的精確度越高，觀察人數(shù)就要多，反之可少些（3）顯著性水平或稱第一類（

）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率。一般

水平定為０.０５或０.０１，要求的顯著性水平越高，觀察人數(shù)就越多（4）第二類（

）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率。一般定為０.２、０.１或０.０５。１－

稱把握度，即有８０％、９０％、９５％的把握度，若將把握度定得高些，觀察人數(shù)就應(yīng)多些樣本量的估計(jì)方法應(yīng)根據(jù)設(shè)計(jì)方案而定，需要事先確定：（1）檢驗(yàn)水準(zhǔn)概率（2）檢驗(yàn)效能1-（3）確定是單側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)（4）容許誤差或差值δ（5）總體標(biāo)準(zhǔn)差σ或總體率π

α、1-β和δ需要根據(jù)專業(yè)要求由確定者規(guī)定，σ或π可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或預(yù)試驗(yàn)用標(biāo)本標(biāo)準(zhǔn)差或樣本率來估計(jì)4、研究對(duì)象的代表性和均衡性5、選擇研究對(duì)象時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)（三）效應(yīng)和觀察指標(biāo)1.選擇指標(biāo)應(yīng)注意的條件指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性：所選用的指標(biāo)與本次科研的目的有本質(zhì)上的聯(lián)系，并能確切地反映出研究因素的效應(yīng)指標(biāo)的客觀性：主觀與客觀指標(biāo)指標(biāo)的準(zhǔn)確性和精確性準(zhǔn)確性是指研究結(jié)果與相應(yīng)測(cè)定事物真實(shí)情況符合或接近的程度，即真實(shí)性

精確性是指反復(fù)測(cè)量一種相對(duì)穩(wěn)定現(xiàn)象時(shí)，所獲結(jié)果彼此接近或符合的程度，即可靠性和重復(fù)性指標(biāo)的靈敏性：采用靈敏性高的指標(biāo)，提高指標(biāo)靈敏性主要靠改進(jìn)檢測(cè)方法和儀器指標(biāo)的特異性：指標(biāo)應(yīng)具有一定的特異性計(jì)數(shù)指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)半計(jì)量指標(biāo)3.指標(biāo)的數(shù)目指標(biāo)數(shù)目沒有具體規(guī)定，視