原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析

原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析主要內(nèi)容一、序言二、原料藥工藝變更研究和評價普通標準三、原料藥生產(chǎn)工藝變更技術要求四、原料藥生產(chǎn)工藝變更案例分析五、小結原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析2/69一、序言原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析3/69一、序言1、原料藥生產(chǎn)工藝變更主要性原料藥工藝研究是整個藥學研究基礎，原料藥工藝變更可能會引發(fā)原料藥質量變更、制劑相關變更，并對原料藥質量、制劑質量產(chǎn)生主要影響。牽一發(fā)而動全身！原料藥生產(chǎn)工藝變更是相對復雜一類變更，對于同時存在多個變更事項情況，原料藥生產(chǎn)工藝變更皆應視為主要變更。應充分評定原料藥工藝變更對其它事項所帶來風險原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析4/69一、序言2、與原料藥工藝變更研究相關技術要求《已上市化學藥品變更研究技術指導標準》《化學藥品雜質研究技術指導標準》《化學藥品原料藥制備和結構確證研究技術指導標準》“關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料相關事項通知”（國食藥監(jiān)注【】387號）附件ICH指導標準Q7、Q8、Q9、Q10、Q11原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析5/69一、序言3、強調兩點變更研究≠簡化研究變更會引發(fā)風險對于原料藥生產(chǎn)工藝變更，這兩點尤其主要原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析6/69二、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究和評價普通標準原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析7/69二、普通標準1、總體要求

變更研究指導標準中要求：不應對藥品安全性、有效性和質量可控性產(chǎn)生負面影響；

新要求：變更申請時生產(chǎn)工藝研究和控制、質量研究和控制等皆應參考現(xiàn)行技術要求進行；生產(chǎn)工藝變更后，新工藝原料藥質量不但要不低于原產(chǎn)品，其質量還應符合現(xiàn)行技術要求。

原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析8/69二、普通標準2、變更分類

變更研究指導標準：按程度分類Ⅰ類變更Ⅱ類變更Ⅲ類變小大Ⅰ類變更：變更試劑、起始原料起源Ⅱ類變更：變更試劑、中間體、起始原料質量標準Ⅲ類變更：變更反應條件、合成路線……

變更程度越大，所引發(fā)風險越高；變更程度大小是相正確，有時Ⅰ類變更也可能會對終產(chǎn)品關鍵質量屬性產(chǎn)生主要影響，應進行系統(tǒng)研究與驗證來評定變更所引發(fā)風險。

原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析9/69二、普通標準3、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究邏輯基于風險控制基于科學變更研究和風險控制主體----申請人生產(chǎn)工藝變更可能對產(chǎn)品安全、有效和質量可控性帶來風險分析變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質量可控性影響，并經(jīng)過系統(tǒng)研究與驗證來評定這種變更是否可控明確變更風險能否接收，以確定變更是否能夠實施制訂風險控制有效辦法原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析10/69三、原料藥生產(chǎn)工藝變更技術要求原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析11/69三、技術要求1、原料藥工藝研究研究內(nèi)容（1）明確原料藥關鍵質量屬性（CQAs）；（2）明確生產(chǎn)工藝路線，論證并制訂起始原料；（3）研究確認可能對原料藥CQAs產(chǎn)生影響物料屬性（如起始原料、中間體屬性）及工藝參數(shù)、確定關鍵工藝參數(shù)（CPPs）（4）研究確定物料屬性、工藝參數(shù)與原料藥CQAs關聯(lián)；（5）制訂相關控制策略、包含對物料屬性控制（如起始原料、中間體）、過程控制、終產(chǎn)品控制。（6）生產(chǎn)工藝放大——原料藥制備研究技術指導標準（7）工藝驗證——CTD格式申報技術要求原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析12/69三、技術要求2、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究研究內(nèi)容（1）明確原料藥關鍵質量屬性（CQAs）；（2）質量分析分析：依據(jù)變更程度大小及變更對原料藥CQAs影響進行風險分析，明確風險控制策略和需要進行相關研究內(nèi)容；（3）如變更包括起始原料，應論證起始原料選擇合理性；（4）如變更包括工藝步驟變更，應研究確認變更后得生產(chǎn)工藝各步驟、尤其是變更步驟所包括關鍵工藝參數(shù)是否需要進行調整；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析13/69三、技術要求（5）研究確定相關控制策略是否需要進行對應調整，以實現(xiàn)變更所引發(fā)風險有效控制；（6）綜合評定變更能否實施，并經(jīng)工藝驗證得以確認；（7）結構確認方面，依據(jù)變更詳細情況確定研究內(nèi)容，研究變更是否引發(fā)原料藥化學結構改變、CQAs改變（雜質譜、晶型、粒度等）；（8）針對變更可能對質量產(chǎn)生影響進行相關質量研究，驗證方法學是否適用，質控程度是否需要調整；（9）研究確定變更是否引發(fā)原料藥穩(wěn)定性改變。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析14/69三、技術要求3、幾類主要變更主要研究內(nèi)容和技術要求當前申報量較大幾類主要變更：變更整個工藝路線縮短合成路線變更反應條件和參數(shù)、變更某步或幾步反應以上幾類變更皆屬于Ⅲ類變更。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析15/69三、技術要求主要變更之一——變更整個工藝路線動植物提取化學合成

微生物發(fā)酵化學合成原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析16/69三、技術要求工藝路線A工藝路線B原工藝路線變更后工藝路線原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析17/69三、技術要求風險分析：該類變更風險更高工藝控制與質量控制（如雜質譜）與原來基本無可比性。研究要求：基本等同于新申請研究內(nèi)容參考“原料藥生產(chǎn)工藝研究研究內(nèi)容”進行。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析18/69三、技術要求主要變更之二——縮短生產(chǎn)工藝將原工藝前面步驟轉到聯(lián)營企業(yè)或委托其它企業(yè)生產(chǎn)購置其它企業(yè)按化工產(chǎn)品生產(chǎn)中間體原工藝：變更工藝后，以E或F為起始原料經(jīng)1-2步反應生成API。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析19/69三、技術要求風險分析：變更風險更高變更后工藝路更短，新起始原料質量波動可能會對終產(chǎn)品CQAs產(chǎn)生直接影響；由起始原料中引入雜質風險大大增加；難以了解終產(chǎn)品中雜質形成、去向和去除，給雜質譜分析帶來困難；難以進行遺傳毒性雜質研究和控制需重點論證起始原料選擇合理性原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析20/69三、技術要求關鍵質量屬性（CQAs）原料藥CQAs通常包含那些影響判別、純度、生物活性和穩(wěn)定性屬性或特征，當物理性質對藥品制劑生產(chǎn)或性能產(chǎn)生主要影響時，也可將其指定為關鍵質量屬性常被指定CQAs手性純度各特定雜質和非特定雜質晶型、粒度原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析21/69三、技術要求確定CQAs意義：對于確定工藝路線和指定起始原料有主要意義能夠針對性進行物料控制，制訂控制策略明確需要進行后續(xù)相關操作（純化、結晶、研磨）原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析22/69原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析23/69三、技術要求起始原料選擇-1起始原料：用于生產(chǎn)某種API并成為該API結構主要結構組成部分一個原料、中間體或API，API起始物料能夠是已上市商品、以協(xié)議或商業(yè)協(xié)議方式購自一家或多家供給商產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)物質——ICH指導標準Q7。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析24/69三、技術要求起始原料選擇-2起始原料選擇基本標準：通常在生產(chǎn)工藝開始階段附近發(fā)生物料屬性或操作條件改變對原料藥質量潛在影響較小。生產(chǎn)工藝早期引入或產(chǎn)生雜質通常比生產(chǎn)工藝后期生成雜質有更多機會由精制操作中被除去。工藝路線越短，由起始原料中引入雜質風險越高。從起始原料到終產(chǎn)品，普通應有一定化學轉化步驟，方便了解雜質在工藝過程中是怎樣形成，工藝變更會對雜質形成、去向和去除產(chǎn)生影響，提議控制策略為何適合于原料藥生產(chǎn)工藝。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析25/69三、技術要求起始原料選擇-3起始原料選擇合理性論證申報單位應該對起始原料合理性進行論證?？砂韵滦畔ⅲ悍治龇椒z測起始原料中雜質能力；在后續(xù)工藝步驟中，雜質及其衍生物去向和去除；每個起始原料確定質量標準將怎樣有利于控制策略。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析26/69三、技術要求起始原料選擇-4合理確定起始原料質控程度考查起始原料對后續(xù)工藝，尤其是API雜質譜影響能夠為制訂其質量標準提供有力支持；能夠采取起始原料粗品進行后續(xù)反應，或者將起始原料雜質加入后續(xù)反應，然后考查終產(chǎn)品雜質譜。起始原料質控程度應合理。因為后續(xù)工藝中提取分離操作和終產(chǎn)品純化過程，有時對起始原料質控標準控制過分嚴格可能無須要。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析27/69三、技術要求起始原料中異構體雜質（%）API粗品中異構體雜質（%）消旋化產(chǎn)生異構體雜質（%）API精制后異構體雜質（%）1.062.191.130.113.064.121.060.184.065.030.970.205.056.121.070.387.058.071.021.69原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析28/69三、技術要求起始原料詳細要求對于變更后工藝路線過短、或起始原料結構復雜情況，起始原料詳細要：（1）原料藥生產(chǎn)廠應相對固定起始原料供給商；（2）應依據(jù)相關法規(guī)和指導標準要求對供給商進行嚴格供給商審計，以確保起始原料供給商確實有能力按照約定生產(chǎn)工藝在良好生產(chǎn)與質量控制體系下生產(chǎn)出符合要求起始原料。應提供供給商審計匯報；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析29/69三、技術要求（3）應提供起始原料生產(chǎn)工藝，并依據(jù)其工藝，對其工藝雜質（包含相關物質、殘留溶劑、重金屬等）進行全方面分析，并對各雜質種類與含量是否會影響后續(xù)反應及終產(chǎn)品質量進行詳細研究；（4）制訂起始原料內(nèi)控標準，并經(jīng)過相關方法學驗證工作，有目標控制起始原料相關雜質，制訂合理控制項目、方法和程度。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析30/69三、技術要求主要變更之三——變更反應條件和反應參數(shù)、變更某一步或幾步反應因生產(chǎn)規(guī)模等改變，造成生產(chǎn)設備、試劑規(guī)格也會進行對應改變，反應條件和反應參數(shù)需要進行對應調整；因革除毒性溶劑、試劑等造成生產(chǎn)工藝中某一步或幾步反應發(fā)生變更。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析31/69三、技術要求比如：不一樣容量反應釜，因為釜體傳熱不一樣，需要調整反應條件，如反應時間、反應溫度、攪拌速度、攪拌方式。

該步反應系立體選擇性反應，需超低溫（-78℃）來控制產(chǎn)品光學純度。反應釜由100L變?yōu)?00L，需考查能否到達所需低溫，反應時間和攪拌速度需要進行哪些調整，是否會對終產(chǎn)品CQA光學純度產(chǎn)生影響。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析32/69三、技術要求風險分析變更風險較高可能會對原料藥CQAs產(chǎn)生主要影響需重點研究和驗證變更后得關鍵工藝參數(shù)是否需要進行調整，中間體質控項目是否需要調整。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析33/69三、技術要求關鍵步驟和關鍵工藝參數(shù)控制關鍵步驟？普通認為：精制等操作步驟、較難控制步驟為“關鍵步驟”。關鍵工藝參數(shù)（CPPs）：一個工藝參數(shù)，其改變會對關鍵質量屬性產(chǎn)生影響，所以應進行檢測和控制，以確保能生產(chǎn)出預期質量產(chǎn)品。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析34/69三、技術要求關鍵工藝參數(shù)界定關鍵工藝參數(shù)指定是基于風險考慮，經(jīng)過質量風險分析來進行界定。有較高風險水平工藝參數(shù)通常被指定為關鍵工藝參數(shù)。關鍵工藝參數(shù)普通都會對APICQAs產(chǎn)生主要影響，且含有較大控制難度；對APICQAs無影響工藝參數(shù)為非關鍵工藝參數(shù)；假如生產(chǎn)操作中，生產(chǎn)工藝正常操作范圍（NORs）與經(jīng)證實可接收范圍（PRA）靠近，則可能被界定為關鍵工藝參數(shù)。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析35/69三、技術要求關鍵工藝參數(shù)范圍確實定TemperatureConversionTo11+12SelectivityFor1130℃15%91%40℃46%87%50℃65%88%60℃82%96%70℃79%96%80℃54%97%MoleratioH2O2:10ConversionTo11+12SelectivityFor111:168%8%2:175%89.3%2.1:178%95.9%2.2;182%96.3%2.5:184%96%60℃2.2:1原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析36/69三、技術要求變更申請中關鍵工藝參數(shù)相關要求：對于變更整個生產(chǎn)工藝補充申請，應按照新申請要求進行整個生產(chǎn)工藝中各單元反應關鍵工藝參數(shù)界定和控制研究；對于變更生產(chǎn)工藝中某一步反應、或縮短生產(chǎn)工藝補充申請，應進行該步反應之后、或縮短生產(chǎn)工藝后各單元反應關鍵工藝參數(shù)界定和控制研究資料，確定變更步驟所包括關鍵工藝參數(shù)是否需要進行調整；對于生產(chǎn)工藝放大、工藝參數(shù)調整補充申請，應驗證原來確定工藝參數(shù)范圍適用性。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析37/69三、技術要求中間體控制應列出變更后生產(chǎn)工藝中主要中間體內(nèi)控標準，并提供中間體質量控制合理性依據(jù)。中間體質量控制范圍合理性應與終產(chǎn)品CQAs控制相關聯(lián)?；诮K產(chǎn)品CQAs控制需要，來制訂中間體中相關項目標控制程度。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析38/69

基于終產(chǎn)品CQA雜質12控制需要，制訂中間體9中10控制程度。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析39/69三、技術要求變更中間體質量標準補充申請對于變更中間體質量標準補充申請，也應論證變更后中間體質量控制范圍與終產(chǎn)品CQAs關系。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析40/69三、技術要求例：R,R-CZT-3是CZT-3中主要雜質之一，小試研究顯示R,R-CZT-3含量最高可達4.89%，該批次CZT-3經(jīng)過現(xiàn)有工藝得到CZT-5時，CQA光學異構體R,R-CZT-5符合程度要求（0.5%）；3批工藝驗證批次樣品中R,R-CZT-3量在3.23%-3.80%，所制備原料藥符合標準。

申請將CZT-3中R,R-CZT-3程度由1.0%修改為5%批號CZT-3中R,R-CZT-3終產(chǎn)品CZT-5中R,R-CZT-501013.37%0.25%01022.98%0.26%03084.98%0.31%09013.80%0.18%09023.23%0.21%09033.77%0.17%原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析41/69三、技術要求工藝驗證：應對變更后生產(chǎn)工藝進行研究與驗證，以確定變更后工藝合理性和可放大性。重點針對變更內(nèi)容進行研究和驗證，驗證方案應包含對全部變更關鍵工藝參數(shù)進行了研究和控制。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析42/69三、技術要求4、生產(chǎn)工藝變更相關變更研究質量研究與質量標準-1質量標準：研究用質量標準應符合當前技術要求。假如國內(nèi)外對該品種質控要求已經(jīng)提升，則應在變更生產(chǎn)工藝同時參考新質量標準和要求（尤其是CQAs如相關物質）進行研究工作，而不可沿用原同意質控水平較低質量標準進行研究。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析43/69三、技術要求質量研究與質量標準-2質量對比研究應依據(jù)變更詳細情況，選擇適當項目與變更前原料藥進行質量比較研究，重點證實生產(chǎn)工藝變更并未引發(fā)原料藥質量降低。重點關注CQAs如澄清度與顏色、相關物質、殘留溶劑等項目。依據(jù)變更情況對相關物質、殘留溶劑、含量等項目標檢測方法適用性進行分析，決定是否需要重新進行方法學驗證。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析44/69三、技術要求質量研究與質量標準-3雜質研究-1（1）雜質譜分析：工藝變更前后雜質譜應含有可比性；標準上工藝變更不應引發(fā)雜質種類增多和雜質水平增加；如工藝路線發(fā)生較大變更，產(chǎn)生高于判定限新增雜質，應參考雜質研究指導標準要求進行定性研究和定量控制。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析45/69三、技術要求雜質分析-2（2）方法適用性：應對方法適用性進行研究，證實采取檢測方法能夠有效檢出各已知雜質。應結合現(xiàn)行版中國藥典以及國外主流藥典中雜質信息對各工藝雜質進行針對性研究和控制。應結合工藝路線長短以及工藝過程中對前期雜質去除能力確定是否需要在終產(chǎn)品中對各起始原料和中間體進行研究和控制。如工藝路線較長，工藝過程對前期雜質有很好去除能力，且在中間體內(nèi)控標準中進行了限量控制，可不強求在終產(chǎn)品中對起始原料和中間體進行研究和控制。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析46/69三、技術要求雜質分析-3（3）雜質對比研究：應結合比較研究結果進行評價假如變更前后樣品雜質未超出雜質研究指導標準中判定限，則可接收，對是否與原研原料藥進行雜質比較不做硬性要求；如含有超出判定限雜質，但原研原料藥或對應參比制劑中也存在該雜質，則原研產(chǎn)品中雜質含量對于本品中該雜質程度確實定含有主要參考意義；如與原研原料藥或對應制劑相比新增大于判定限雜質，則應按照雜質研究指導標準對雜質進行研究。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析47/69三、技術要求5、其它研究結構確證穩(wěn)定性對比研究……

參考變更研究指導標準及CTD格式申報技術要求進行。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析48/69四、原料藥生產(chǎn)工藝變更案例分析原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析49/69四、案例分析案例一：縮短生產(chǎn)工藝變更申請變更內(nèi)容：某沙坦類藥品原工藝以化合物A為起始原料、經(jīng)酰化、硝化、還原、環(huán)合得到關鍵中間體Ⅵ，再與另一起始原料Ⅶ縮合，然后經(jīng)還原、水解、精制即得**沙坦；現(xiàn)變更為以外購中間體Ⅵ和Ⅶ為起始原料，經(jīng)縮合、還原、水解3步反應生產(chǎn)**沙坦；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析50/69四、案例分析研究和評價邏輯：生產(chǎn)工藝研究結構確證質量研究和質量標準穩(wěn)定性研究風險評定以確定變更是否可行APICQAs是否明確變更后起始原料合理性是否進行了論證關鍵工藝參數(shù)和中間體研究和控制是否充分是否進行工藝驗證以證實變更能夠實施化學結構理化性質新增雜質結構是否明確關鍵研究項目標方法學驗證是否充分雜質譜分析是否到位標準中程度確實定是否適當原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析51/69四、案例分析研究與評價關鍵點-1：

風險評定：該變更屬于縮短生產(chǎn)工藝申請，變更后8步反應縮短為3步。變更后工藝路線縮短，工藝過程對起始原料中雜質去除能力下降，外購起始原料質量對終產(chǎn)品質量影響較大，不利于終產(chǎn)品質量控制。應進行充分質量風險評定；應論證外購起始原料選擇合理性，并加強對外購起始原料相關控制；應進行變更后工藝中各單元反應工藝參數(shù)與終產(chǎn)品CQAs關聯(lián)性研究，加強對關鍵工藝控制；應進行深入雜質對比分析和雜質控制，確保終產(chǎn)品質量不下降。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析52/69四、案例分析研究與評價關鍵點-2：起始原料：提供了外購中間體Ⅵ供給商***審計匯報，包含供給商資質證實、Ⅵ詳細工藝資料和內(nèi)控標準提供了雙方供貨協(xié)議對生產(chǎn)工藝進行了約定；工藝：以***為起始原料，經(jīng)***、***、***反應即得。制訂了Ⅵ內(nèi)控標準質控項目和程度熔點：155-158℃比旋度：-24°--28°相關物質：HPLC法，色譜條件為……；程度為：RRT0.65≦1.5%；單個未知雜質≦0.5%；總雜質≦2.5%；對應異構體：手性HPLC法，色譜條件為……；程度≦1.0%；含量測定：非水滴定法，程度≧95.0%相關物質檢驗提供了方法學驗證資料。

原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析53/69四、案例分析研究與評價關鍵點-3關鍵步驟和中間體控制：明確了變更后各步反應關鍵工藝參數(shù)和主要中間體質控指標，并對關鍵工藝參數(shù)進行了界定研究，提供了各關鍵工藝參數(shù)范圍和參數(shù)界定試驗依據(jù)。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析54/69四、案例分析研究與評價關鍵點-4：雜質研究：疊氮化物：參考EP方法進行了疊氮化物檢驗，方法采取離子色譜法，色譜條件同EP7.0。專屬性、檢測限、線性、精密度等研究表明方法可行，樣品實測值皆符合EP中程度；對映異構體：參考CP和EP7.0方法采取手性HPLC法，色譜條件同藥典方法。方法學研究表明方法可行。相關物質：原標準采取等度洗脫法，此次參考EP7.0采取梯度洗脫法，色譜條件同EP標準。方法學研究結果：各起始原料、中間體、工藝雜質、EP標準中2個已知雜質（雜質E和F）皆可與主峰良好分離，線性、溶液穩(wěn)定性（24h）、檢測限符合要求，方法可行。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析55/69四、案例分析研究與評價關鍵點-5：雜質對比研究：對比檢驗新工藝3批樣品和遠工藝1批樣品，結果以下：相關物質程度：原執(zhí)行標準為總雜質不得過1.0%，要求修改為：單個雜質不得過0.1%，雜質總不得過0.5%。批號疊氮化物對應異構體相關物質雜質E雜質F單個未知雜質總雜質0801（新）0.02%0.25%00.1%0.08%0.21%0812（新）00.21%00.1%0.09%0.29%0818（新）0.01%0.31%00.2%0.05%0.18%0625（新）0.01%0.42%00.3%0.32%0.81%原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析56/69四、案例分析案例二：某利尿藥變更生產(chǎn)工藝變更內(nèi)容：生產(chǎn)工藝路線未發(fā)生變更起始原料A質量標準變更；增加溶媒回收套用；批量變更，即起始原料A投料量由30Kg變?yōu)?0Kg；反應參數(shù)變更，包含溫度、時間及溶媒用量等。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析57/69四、案例分析1、變更內(nèi)容之一：起始原料標準變更起始原料A質量標準變更

變更前純度：HPLC面積歸一化法，主成份≧95.0%；變更后相關物質：HPLC法，單個雜質≦4.0%，總雜質≦10.0%含量：容量法，含量≧90.0%。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析58/69四、案例分析存在問題：未對進行該項變更原因及合理性進行說明；未進行風險評定，未分析變更可能引發(fā)風險；孤立為變而變，未明確起始原料標準設量與終產(chǎn)品CQAs關聯(lián)。變更前后標準設置項目不一樣，但總體看變更后得質控標準有所降低，但未提供支持該項變更相關研究資料，未提供變更后標準中相關物質和含量程度確定依據(jù)；從后續(xù)質量對比研究看，該項變更后終產(chǎn)品中相關物質有一個增加；綜合判斷，該項變更依據(jù)不足。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析59/69四、案例分析2、變更內(nèi)容之二：增加溶媒回收套用合成工藝過程中各步反應全部有機溶劑回收套用：（1）在粗品制備硫代反應中，甲醇回收套用于本步驟；（2）在成品制備中，甲醇回收套用于本步驟。溶劑回收套用為工業(yè)化生產(chǎn)中通例，經(jīng)過回收套用能夠降低廢液生成量，減輕環(huán)境保護壓力，且可有效降低成本，變更理由合理；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析60/69四、案例分析存在問題：未評定該項變更可能引發(fā)風險；溶劑套用可能會產(chǎn)生新風險，如毒性溶劑和試劑蓄積、重復回收使用中新雜質產(chǎn)生等。未對溶劑回收詳細方法、各步反應所使用溶劑中回收套用溶劑和新加溶劑配比、套用溶劑使用周期、何種情況下中止使用套用溶劑等進行說明。該變更事項存在一定質量和安全性風險，現(xiàn)有資料不足以支持該項變更申請。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析61/69四、案例分析3、變更內(nèi)容之三：批量變更和工藝參數(shù)變更生產(chǎn)批量增加至原批量3倍，工藝步驟和參數(shù)也發(fā)生了變更提供了變更后得工藝步驟和參數(shù)，并對關鍵工藝參數(shù)（界定為：硫代反應溫度、結晶溫度、結晶時間）進行了說明；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術要求和案例分析62/69四、案例分析存在問題：未評定該項變更可能引發(fā)風險；關鍵工藝參數(shù)：未提供關鍵工藝參數(shù)界定相關研究資料和界定依據(jù)；未說明控制策略（如中間體控制，在線監(jiān)控）是否需要進行對應調整；