藥物代謝專題知識講座

本章要求掌握藥品代謝主要路徑、部位熟悉主要藥品代謝酶—混合功效氧化酶性質(zhì)和代謝條件熟悉影響藥品代謝原因了解利用藥品代謝酶性質(zhì)進行制劑設(shè)計方法藥物代謝專題知識講座第1頁Chapter5DrugMetabolismIntroductionDrugMetabolismEnzyme&SiteFirstPassEffect&HepaticExtractionMetabolismReactionEffectsonDrugMetabolismDrugMetabolism&PreparationDesignStudyTechnique（了解）藥物代謝專題知識講座第2頁I.

Introduction1.概念：DrugmetabolismBiotransformation藥物代謝專題知識講座第3頁苯甲酸馬尿酸第一個人體代謝試驗:1841年，Dr.AlexanderUre藥物代謝專題知識講座第4頁鹽酸普魯卡因百浪多息藥物代謝專題知識講座第5頁氯丙嗪藥物代謝專題知識講座第6頁非那西丁撲熱息痛藥物代謝專題知識講座第7頁異煙肼體內(nèi)主要代謝路徑藥物代謝專題知識講座第8頁2.Drugmetabolismandeffect：失活(pharmacologicaldeactivation)或降低活化(pharmacologicalactivation)或增強產(chǎn)生毒性代謝物(toxication)或作用改變

Introduction藥物代謝專題知識講座第9頁肝臟功效：（1）代謝功效（2）膽汁生成和排泄功效（3）解毒作用（4）血液凝固功效（5）免疫功效（6）其它功效

DrugMetabolismEnzymeandSite藥物代謝專題知識講座第10頁肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmicreticulum)：（1）粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：蛋白質(zhì)合成（2）滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：肝微粒體(microsome)糖原合成與分解脂肪代謝激素代謝藥品代謝膽汁合成

DrugMetabolismSite藥物代謝專題知識講座第11頁其它部位：胃腸道：CYP450、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、酯酶、環(huán)氧化物水解酶及乙醇脫氫酶。CYP4503A4在人類小腸壁中也有較高水平表示。另外少數(shù)代謝反應(yīng)亦可在血漿、肺、腎、鼻粘膜、腦和其它組織中進行。

DrugMetabolismSite藥物代謝專題知識講座第12頁

DrugMetabolismenzyme微粒體酶系統(tǒng)與細胞色素P450非微粒體酶系藥物代謝專題知識講座第13頁肝微粒體酶系統(tǒng)與細胞色素P450肝微粒體（microsome）是肝組織勻漿除去細胞核、線粒體后經(jīng)超速離心沉淀下來細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡碎片，屬亞細胞成份。幾乎全部藥品Ⅰ相反應(yīng)及Ⅱ相中葡萄糖醛酸結(jié)合、甲基化等藥品代謝酶都存在于肝細胞微粒體中。

DrugMetabolismenzyme藥物代謝專題知識講座第14頁微粒體混合功效氧化酶系統(tǒng)（Mixed-functionoxidases,MFOs）:CYP450、NADPH-CYP450reductase、黃素蛋白、NADPH,O2。

DrugMetabolismenzyme藥物代謝專題知識講座第15頁微粒體混合功效氧化酶NADPH+H++O2+RHNADP++H2O+ROHCYP450藥物代謝專題知識講座第16頁細胞色素P450（cytochromeP450,CYP450)：分子量45000-55000Da1958年OmuraT證實微粒體中一個色素，是催化藥品代謝活性成份。

DrugMetabolismenzyme藥物代謝專題知識講座第17頁CYP450命名：依據(jù)其氨基酸序列，以及底物專一性和可誘導(dǎo)性，各種同工酶可被分為不一樣家族40%以上相同序列為一族，1，2，3;55%以上相同序列為一亞族，A,B,C,D,E。藥物代謝專題知識講座第18頁對于外源性物質(zhì)代謝有主要意義:CYP1、CYP2和CYP3三個族。其中包含一些主要藥品代謝酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人體中分布最廣CYP450，2D6和2C19與代謝多態(tài)性相關(guān)。藥物代謝專題知識講座第19頁OtherCYP3ACYP2E1CYP2D6CYP2CCYP1A2CYP2A6CYP2B6ConcentrationRelevancetodrugmetabolismCYP450CYP2D6CYP3ACYP2E1CYP2CCYP1A2CYP2D6藥物代謝專題知識講座第20頁

DrugMetabolismenzyme非微粒體酶:線粒體：單胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些內(nèi)源性物質(zhì)代謝混合功效氧化酶、氨基酸結(jié)合反應(yīng)。細胞漿：醇、醛脫氫酶，黃嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物還原酶等，谷胱苷肽結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙?；?。血漿：酰胺酶、磷酸酶、膽堿酯酶等。藥物代謝專題知識講座第21頁藥品代謝酶存在部位參加代謝反應(yīng)混合功效氧化酶系肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體酶）大多數(shù)藥品氧化、還原反應(yīng)醇脫氫酶肝、腸細胞漿醇氧化反應(yīng)單胺氧化酶肝、腎、腸和神經(jīng)細胞中線粒體各種內(nèi)源性胺類如兒茶酚胺5-羥色胺及外源性胺如酪胺等氧化脫胺生成醛酯酶和酰胺酶肝、血漿及其它組織酯、硫酯和酰胺水解葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體酶）葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)磺酰基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、乙基轉(zhuǎn)移酶肝細胞漿、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體以及許多器官組織細胞漿形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧或氮原子甲基化、氮原子乙?；幬锎x專題知識講座第22頁Ⅰ相反應(yīng)及Ⅱ相中葡萄糖苷酸結(jié)合、甲基化等藥品代謝酶主要存在于肝細胞微粒體中。氨基酸結(jié)合等—線粒體中進行。谷胱苷肽結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙?；毎麧{中。

DrugMetabolismenzyme藥物代謝專題知識講座第23頁FirstPassEffect&HepaticExtraction1,2–Stability+Solubility3–Passive+ActiveTrans.4–Pgpefflux+CYP3A45-Hepaticfirstpasseffect藥物代謝專題知識講座第24頁肝首過：肝ER越高，受肝血流量影響越大，首過效應(yīng)顯著肝ER越低，受肝血流量影響越小，首過效應(yīng)不顯著肝ER中等，受肝血流量和血漿蛋白結(jié)合率影響FirstPassEffect&HepaticExtraction藥物代謝專題知識講座第25頁代謝反應(yīng)類型I相反應(yīng)（phaseI）：引入官能團反應(yīng)，普通為藥品氧化、還原、水解、異構(gòu)化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基團代謝物，為二相反應(yīng)做準備。II相反應(yīng)（phaseII）：結(jié)合反應(yīng)，一相反應(yīng)生成代謝物極性基團與內(nèi)源性物質(zhì)生成結(jié)合物，是藥品去毒化過程，使藥品水溶性增大，以利于排泄。藥物代謝專題知識講座第26頁第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)藥物代謝專題知識講座第27頁氧化反應(yīng)1、非微粒體酶系藥品氧化醇醛氧化嘌呤類氧化作用胺氧化作用2、微粒體酶系藥品氧化側(cè)鏈烷基氧化O、N、S-烷基氧化芳環(huán)、非芳環(huán)羥化N-氧化、S-氧化脫氨基化脫硫作用藥物代謝專題知識講座第28頁CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5OH芳香環(huán)羥基化利多卡因脂肪鏈羥基化戊巴比妥環(huán)氧化苯并芘藥物代謝專題知識講座第29頁N-去烷基化安定O-去烷基非那西丁N-氧化苯海拉明藥物代謝專題知識講座第30頁

非微粒體酶系參加氧化反應(yīng)醇、醛氧化麥酚生（肌肉松弛藥---麥酚生,醇被氧化成羧酸）醇脫氫酶嘌呤氧化茶堿黃嘌呤氧化酶R-CH2NH2→R-CHO+NH3醛脫氫酶藥物代謝專題知識講座第31頁單胺氧化（單胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脫胺，并深入氧化成羧酸）藥物代謝專題知識講座第32頁還原反應(yīng)（Reduction）羰基化合物可經(jīng)過醇脫氫酶和胞漿中醛酮脫氫酶還原為醇。（由非微粒體酶催化）偶氮化合物由微粒體催化還原為兩個伯胺。（由微粒體酶催化）

硝基化合物由微粒體催化還原為對應(yīng)伯胺。（由微粒體酶催化）

藥物代謝專題知識講座第33頁藥物代謝專題知識講座第34頁水解反應(yīng)（Hydrolysis）酯類水解：可發(fā)生在血漿和肝微粒體中，由膽堿酯酶、擬膽堿酯酶和其它酯酶催化，分解為羧酸和醇。酰胺類水解：較酯慢，可被血漿中酯酶水解，也受肝微粒體中酰胺酶催化。如普魯卡因酰胺經(jīng)肝微粒體酶水解酰胺鍵而被代謝。酰肼水解藥物代謝專題知識講座第35頁普魯卡因胺藥物代謝專題知識講座第36頁結(jié)合反應(yīng)（Conjugation）反應(yīng)催化酶功效基團葡萄糖醛酸結(jié)合UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶-OH-COOH-NH2-SH葡萄糖結(jié)合UDP-葡萄糖轉(zhuǎn)移酶-OH-COOH-SH硫酸結(jié)合磺基轉(zhuǎn)移酶-NH2-SO2NH2-OH甲基化甲基轉(zhuǎn)移酶-OH-NH2

乙?；阴；D(zhuǎn)移酶-NH2-SO2NH2-OH谷胱苷肽結(jié)合谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)移酶過氧化物有機鹵化物藥物代謝專題知識講座第37頁藥物代謝專題知識講座第38頁藥物代謝專題知識講座第39頁硝酸甘油代謝有機硝酸酯還原酶作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2，再繼續(xù)代謝為單硝酸甘油酯M3和M4，最終生成甘油M5。硝酸甘油血管舒張作用強度分別約為二硝酸甘油酯和單硝酸甘油酯10倍和1000倍。藥物代謝專題知識講座第40頁地西泮代謝去甲地西泮M1有藥理活性，在一些國家是注冊藥品藥物代謝專題知識講座第41頁影響原因(EffectsonDrugMetabolism)生理原因藥品原因藥物代謝專題知識講座第42頁生理原因種族與個體差異種屬差異(Speciesdifferences)：哺乳動物代謝要比非哺乳動物快。羥基保泰松代謝速度人與狗慢140倍。苯丙胺在大鼠體內(nèi)羥基化，兔脫氨基反應(yīng)，人以原形和脫氨基化物從尿中排泄。種族差異(Ethicaldefferences):白人、黃種人、黑人個體差異(individualdifferences):遺傳原因藥物代謝專題知識講座第43頁遺傳多態(tài)性(Pharmcogeneticpolymorphism)：人體內(nèi)缺乏維持生命非必需代謝酶，或其活性低等，或含有異常蛋白質(zhì)組分。CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9存在遺傳多態(tài)性。20%亞裔人幾乎完全缺乏CYP2C19。異喹胍4-羥基化代謝，存在強代謝型（extensivemetabolism，EM）和弱代謝型（poormetabolism，PM）兩種人群，PM可能與CYP2D6肝內(nèi)缺乏及其基因突變相關(guān)。藥物代謝專題知識講座第44頁年紀（Age）：新生兒：葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶出生時才開始生成，約3歲時達正常水平，故新生兒葡萄糖苷酸化反應(yīng)能力有限，易發(fā)生黃疸。肝中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)育不完全，CYP450和NADPH-CYP450還原酶活性約為成年人50%，藥品氧化代謝速度較慢。老年人：老年人肝血流量降低，肝功效細胞降低，由此也使生物轉(zhuǎn)化速度下降。多數(shù)情況下，老年人代謝較慢，藥品半衰期延長，相同劑量下血藥濃度較高。藥物代謝專題知識講座第45頁藥物代謝專題知識講座第46頁性別（Gender）：普通雄性動物代謝較雌性動物快。在藥品代謝研究中，如沒有特殊需要，普通選取雄性動物作為試驗對象。老齡性別差異不顯著藥物代謝專題知識講座第47頁疾病（Disease）：肝臟發(fā)生病變會顯著造成生物轉(zhuǎn)化能力降低。肝硬化病從服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。腎臟功效影響藥品及其代謝物排泄。若藥品代謝物在體內(nèi)過量蓄積，可干擾母體藥品與血漿蛋白結(jié)合，改變藥品分布特征，結(jié)合型代謝物不能及時排泄，會造成結(jié)合物分解、形成腸肝循環(huán)等。藥物代謝專題知識講座第48頁飲食原因(diet)：限制蛋白攝取時，造成藥品代謝能力降低。微量營養(yǎng)素對藥品代謝有一定影響。維生素類是合成蛋白和脂質(zhì)必需成份，后二者又是藥品代謝酶系統(tǒng)主要組成，維生素缺乏往往使代謝降低。微量元素如鐵、鋅、鈣、鎂、銅、硒和碘等缺乏會造成藥品代謝能力下降。葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制劑藥物代謝專題知識講座第49頁藥品原因藥品給藥路徑、劑量：給藥路徑主要與口服給藥首過效應(yīng)相關(guān)。劑量與飽和現(xiàn)象相關(guān)。如硫酸和甘氨酸結(jié)合在較低劑量時就能到達飽和。水楊酰胺在人體內(nèi)主要是葡萄糖苷酸結(jié)合和硫酸結(jié)合，劑量增大時硫酸結(jié)合就會到達飽和，隨劑量增大，硫酸結(jié)合物百分比逐步降低。人口服不一樣劑型水楊酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7％，混懸劑31.8％，顆粒劑73.0%。藥物代謝專題知識講座第50頁藥物代謝專題知識講座第51頁藥品代謝酶誘導(dǎo)：很多化學異物（包含藥品），尤其是在肝中滯留時間長、脂溶性好化合物，能夠使一些藥品代謝酶過量生成，從而促進本身或其它藥品代謝，這種作用稱為酶誘導(dǎo)，又稱為促進代謝。苯巴比妥類能使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)加速增生，使肝重和CYP450含量顯著增加，尤其是CYP4502B及葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化物水解酶。甲基膽蒽在幾小時內(nèi)可加速CYP1A和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肝重有少許增加。藥物代謝專題知識講座第52頁藥品代謝酶抑制：很多藥品能抑制酶活性，從而能使其它藥品代謝減慢，作用時間延長、強度提升或毒副作用增強。引發(fā)藥品相互作用。機理：一是酶抑制劑能使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶分解加速、合成降低或使之破壞，另一個是酶抑制劑與其它藥品競爭酶鍵合部位，造成藥品代謝競爭性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、紅霉素、醋竹桃霉素。藥物代謝專題知識講座第53頁光學異構(gòu)性對代謝影響：美芬妥英：S-型半衰期2.13hR-型半衰期76h奧美拉唑：藥物代謝專題知識講座第54頁奧美拉唑左旋異構(gòu)體－埃索美拉唑手性對映位點藥物代謝專題知識講座第55頁OmeprazoleR/S代謝差異與R-異構(gòu)體相比，S-異構(gòu)體由CYP2C19代謝更少代謝物砜5’-羥基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-異構(gòu)體2%Clint=14.6μL/min/mgClint=42.5μL/min/mgS-異構(gòu)體藥物代謝專題知識講座第56頁藥品代謝與制劑設(shè)計前體藥品（prodrug)：在體內(nèi)代謝為活性形式，發(fā)揮療效。1958年提出概念。烏洛托品：1899年引入臨床，在體內(nèi)水解為甲醛，抗尿路感染，第一個前體藥品；百浪多息：為磺胺前體酞氨芐青霉素：胃酸穩(wěn)定性增加，在腸道被酯酶代謝為氨芐青霉素而吸收；左旋多巴：在多巴脫羧酶作用下代謝為多巴胺而起效；藥物代謝專題知識講座第57頁藥物代謝專題知識講座第58頁柳氮磺胺吡啶：磺胺結(jié)合5-氨基水楊酸后，在胃腸道不被吸收，到結(jié)腸及大腸段由微生物將偶氮鍵還原，釋放出5-氨基水楊酸和磺胺吡啶，用于治療結(jié)腸炎。藥物代謝專題知識講座第59頁特布他林：支氣管擴張藥，口服吸收占劑量25-80%，經(jīng)肝首過性硫酸結(jié)合69%，生物利用度僅為7-26%；首過結(jié)合均為分子中間苯二酚酚羥基，在酚羥基上成酯，提升系統(tǒng)前水解穩(wěn)定性，并確保體內(nèi)較快地轉(zhuǎn)化為活性形式發(fā)揮療效。班布特羅：特布他林前體，選擇性抑制膽堿酯酶，藥品療效延長。特布他林班布特羅藥物代謝專題知識講座第60頁藥品代謝飽和現(xiàn)象：利用代謝飽和尤其是胃腸道酶系統(tǒng)飽和來提升藥品生物利用度。左旋多巴：腸溶性泡騰片可使十二指腸脫羧酶飽和，較普通膠囊生物利用度高。藥品代謝與制劑設(shè)計藥物代謝專題知識講座第61頁藥品代謝酶抑制劑：甲基多巴肼與左旋多巴；伊米配能與西米他?。?內(nèi)酰胺酶抑制劑）氨芐青霉素與舒巴坦鈉（-內(nèi)酰胺酶抑制劑）藥品代謝與制劑設(shè)計藥物代謝專題知識講座第62頁藥物代謝專題知識講座第63頁藥品代謝與劑型改革：硝酸甘油舍下片、貼膏劑改變劑型降低首過效應(yīng)藥品代謝與制劑設(shè)計藥物代謝專題知識講座第64頁慣用藥品代謝研究方法

在體藥品代謝研究方法普通是受試者給藥后，測定藥品及其代謝物在血漿、尿、糞便及膽汁中濃度，計算得出相關(guān)代謝速度參數(shù)，如去除率、生物半衰期及各路徑排泄比率等；從排泄物中分離判定可能代謝產(chǎn)物。藥物代謝專題知識講座第65頁在體探針藥品（invivoprobe）：

有些藥品選擇性地經(jīng)某一個同功酶代謝，其去除率則可作為該同功酶活性指標。如咖啡因、茶堿主要經(jīng)CYP1A代謝，美芬妥英主要經(jīng)CYP2C9代謝，紅霉素經(jīng)CYP3A代謝，這些藥品均可作為對應(yīng)同功酶在體探針藥品，用其去除率反應(yīng)同功酶活性，用于研究與該同功酶相關(guān)其它藥品代謝。藥物代謝專題知識講座第66頁非侵入方法（Non-invasivemethod）：利用一些內(nèi)源性物質(zhì)及其代謝物水平改變，反應(yīng)一些藥品代謝酶或代謝路徑改變。血漿中膽紅素作