2022肝豆?fàn)詈俗冃栽\療指南要點(diǎn)解讀主要內(nèi)容

2022肝豆?fàn)詈俗冃栽\療指南要點(diǎn)解讀主要內(nèi)容

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)曾先后于2008年和2012年制訂了肝豆?fàn)?/p>

核變性(Wilsondisease,WD)診療指南。我國(guó)第一部《肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

的診斷與治療指南》發(fā)表于2008年，此后2021年進(jìn)行了修訂更新，由

于這2部指南均由中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)相應(yīng)學(xué)組制定，在神經(jīng)系統(tǒng)病

變方面描述較詳細(xì)，而肝病部分相對(duì)較少。

近年來，隨著WD研究進(jìn)展及臨床診治經(jīng)驗(yàn)的積累不斷更新，為幫助肝病

相關(guān)臨床醫(yī)師在WD診斷和治療中做出合理決策，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

遺傳代謝性肝病協(xié)作組召集肝病、消化、兒科、感染、病理、影像和臨床

研究方法學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜?，?jīng)過多次討論，反復(fù)征求專家意見，共同

編寫了《肝豆?fàn)詈俗冃栽\療指南(2022年版)1該版指南共有十二部分、

15條推薦意見。該指南的一些特點(diǎn)為：介紹了WD流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制；

較為詳細(xì)地描述了肝病相關(guān)表現(xiàn)；在銅代謝及基因相關(guān)檢查、診斷和鑒別

診斷、治療及監(jiān)測(cè)等方面更加注重實(shí)用性和可操作性，并介紹了特殊人群

的管理。上訴特點(diǎn)可歸納為十個(gè)亮點(diǎn)，簡(jiǎn)介如下：

一、流行病學(xué)顯示中國(guó)人群WD并不少見

指南概括了不同國(guó)家地區(qū)WD最新流行病學(xué)特點(diǎn)，尤其介紹了我國(guó)WD

的流行情況，有助于臨床醫(yī)師對(duì)于該病的患病率有一整體認(rèn)識(shí)、提高診斷

警惕性。作為罕見病中的常見病,WD可在任何年齡發(fā)病,5~35歲多發(fā)，

而發(fā)病年齡＜10歲的患者多以肝病癥狀首發(fā)。盡管我國(guó)尚缺乏全國(guó)性流行

病學(xué)調(diào)查資料，國(guó)內(nèi)學(xué)者曾在安徽省3個(gè)縣連續(xù)進(jìn)行2次調(diào)查，共調(diào)查

153370人，發(fā)現(xiàn)WD患者9例，推測(cè)患病率為0.587/10000,考慮到

一些無癥狀患者沒有臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)異常，推測(cè)中國(guó)人群實(shí)際患病率

可能更高。

二、ATP7B基因突變導(dǎo)致的銅排泄障礙、銅過量沉積是WD關(guān)鍵發(fā)病機(jī)

制

WD為常染色體隱性遺傳病，ATP7B基因編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶，參與

銅的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，ATP7B蛋白一方面轉(zhuǎn)運(yùn)銅至銅藍(lán)蛋白前體并與之結(jié)合、形

成功能性的全銅藍(lán)蛋白入血；另一方面轉(zhuǎn)運(yùn)銅至膽汁以便排泄WD的關(guān)鍵

發(fā)病機(jī)制。通過介紹發(fā)病機(jī)制，有助于臨床醫(yī)師理解和認(rèn)識(shí)WD的實(shí)驗(yàn)室

檢查和臨床表現(xiàn)。

三、詳細(xì)描述了WD在肝臟方面的臨床表現(xiàn)

WD肝臟方面的臨床表現(xiàn)可包括急性肝炎、急性肝衰竭（acuteliver

failure,ALFX慢性肝炎、肝硬化等多種形式。重點(diǎn)描述了容易忽略的無

癥狀患者及危重的無癥狀患者，是指常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高、肝

ALF0

脾腫大或脂肪肝，或意外發(fā)現(xiàn)角膜Kayser-Fleischer環(huán)（簡(jiǎn)稱K-F環(huán)）陽

性，但無臨床癥狀，經(jīng)進(jìn)一步檢查后確診，也見于WD先證者的一級(jí)親屬

行ATP7B基因篩查時(shí)確診。特別強(qiáng)調(diào)了兒童或青少年WD患者的最早期

表現(xiàn)常為輕到中度脂肪肝，約有3%~40%患者可無任何明顯臨床癥狀。

由于ALF病情重、進(jìn)展快，早期識(shí)別至關(guān)重要，本指南具體描述了ALF

患者的特點(diǎn)：如Coombs試驗(yàn)陰性的溶血性貧血；對(duì)維生素K治療無效

的凝血障礙；迅速進(jìn)展至腎功能衰竭（血液尿酸正?；蚪档停┩瑫r(shí)強(qiáng)調(diào)

0

了ALF時(shí)可能不伴有血清銅藍(lán)蛋白降低，早期診斷存在一定困難，此時(shí)即

使萊比錫（Leipzig評(píng)分系統(tǒng)＜4分也不能排除WD,可進(jìn)一步完善ATP7B

基因突變等檢測(cè)。

四、重視并強(qiáng)調(diào)聯(lián)合檢測(cè)血清銅藍(lán)蛋白、24h尿銅、血清銅等銅代謝指標(biāo)

血清銅藍(lán)蛋白、24h尿銅、血清銅檢測(cè)是診斷WD的非常重要的手段，

但單一指標(biāo)常缺乏特異性。指南詳細(xì)介紹了銅代謝相關(guān)生化指標(biāo)的生理和

病理意義。例如血清銅藍(lán)蛋白在新生兒時(shí)期很低，出生后逐漸增高，1歲

可達(dá)成人水平，故對(duì)于年齡＞1歲患者血清銅藍(lán)蛋白降低對(duì)于WD方有診

斷價(jià)值。臨床實(shí)踐中若血清銅藍(lán)蛋白＜100mg/L強(qiáng)烈支持WD的診斷；

100~200mg/L可見于WD患者和部分ATP7B基因雜合突變攜帶者也

指出，約1/3的WD患者無銅藍(lán)蛋白降低。

24h尿銅排泄量間接反映了血清游離銅水平，有助于WD的診斷和治療

監(jiān)測(cè)。成人24h尿銅排泄量＞100pg對(duì)診斷WD有重要價(jià)值，兒童24

h尿銅排泄量＞40pg是最佳的診斷界值。對(duì)于經(jīng)24h尿銅檢測(cè)仍不能

確診的兒童，如果基礎(chǔ)24h尿銅排泄量＜100pg,可進(jìn)行D-青霉胺激發(fā)

試驗(yàn)。

關(guān)于血清銅的檢測(cè)，本指南強(qiáng)調(diào)了非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅（游離銅）的概念,

并給出了計(jì)算方法：血清非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅濃度（游離銅）（pg/L）=［血

清銅（pg/L）-銅藍(lán)蛋白（mg/L）x3.151值得注意的是，實(shí)驗(yàn)室常用的

免疫比濁法，其測(cè)出的血清銅藍(lán)蛋白實(shí)際還包括了銅藍(lán)蛋白前體，由此計(jì)

算出的游離銅準(zhǔn)確性降低，現(xiàn)更多用于WD療效監(jiān)測(cè)而非診斷。慢性膽汁

淤積癥和銅中毒等疾病也可以出現(xiàn)血清游離銅濃度升高，要注意鑒別。

五、推薦ATP7B基因突變檢測(cè)可作為WD疑似患者的確診方法

本指南WD診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦應(yīng)用Leipzig評(píng)分系統(tǒng)，其中基因檢測(cè)評(píng)分給出

了最大權(quán)重：對(duì)于WD疑似患者，當(dāng)檢測(cè)到2個(gè)致病性突變，例如為純合

突變以及復(fù)合雜合突變，評(píng)分給4分，即可明確WD診斷。隨著基因檢測(cè)

技術(shù)的成熟、成本的降低、可及性增加，ATP7B基因突變檢測(cè)在WD診

斷、家系篩查、優(yōu)生優(yōu)育中發(fā)揮了越來越重要的作用。

六、腦部磁共振成像檢查可作為神經(jīng)系統(tǒng)病變WD患者

病情評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)的手段

指出磁共振成像對(duì)于發(fā)現(xiàn)腦部病變較CT更為敏感，對(duì)于懷疑存在神經(jīng)系

統(tǒng)病變患者可行頭顱MRI檢查。部分肝硬化患者M(jìn)RIT2加權(quán)像肝臟呈現(xiàn)

相對(duì)特征性的"蜂窩狀模式"?？紤]到有創(chuàng)性及肝銅檢測(cè)方法的可及性、

特異性問題，目前不要求所有懷疑WD患者均需完成肝組織活檢，但肝臟

病理檢查有助于WD的組織學(xué)診斷和鑒別以及病變程度判斷。

七、分步驟Leipzig評(píng)分評(píng)估有助于WD便捷、精準(zhǔn)診斷

本指南在WD的診斷方面與國(guó)際接軌，推薦采用Leipzig評(píng)分系統(tǒng)，但考

慮到臨床實(shí)用及便捷性,Leipzig評(píng)分系統(tǒng)中并不是所有項(xiàng)目都完成后再

進(jìn)行診斷，而是推薦分步驟完成萊比錫評(píng)分，分?jǐn)?shù)累加，一旦總分24分，

即可確診并啟動(dòng)治療。

另外，本指南以表格的形式列舉了需要鑒別的部分遺傳代謝性疾病，例如：

慢性膽汁淤積性肝病、遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥、先天性糖基化障礙、

Menkes綜合征、MEDNIK綜合征、印度兒童肝硬化及類似疾病、鎰超載

的遺傳性疾病等?？紤]到這些疾病屬于罕見病，臨床很難遇到，對(duì)其特點(diǎn)

進(jìn)行總結(jié)和對(duì)比便于臨床醫(yī)師查閱和拓展思路。

八、藥物治療及監(jiān)測(cè)方法詳盡增加了臨床實(shí)用性

強(qiáng)調(diào)了WD治療原則是盡早治療、個(gè)體化治療和終生治療。同時(shí)指出WD

治療一般經(jīng)過6~12個(gè)月初始治療，患者臨床癥狀和生化指標(biāo)異常趨于穩(wěn)

定后，即可進(jìn)入維持治療。這為初步接觸WD治療的臨床醫(yī)師提供了參考。

本指南在歸納總結(jié)國(guó)內(nèi)外指南、文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，特別注意參考國(guó)內(nèi)專家治

療的臨床經(jīng)驗(yàn)。考慮到藥物可及性及療效，尤其針對(duì)青霉胺和鋅劑這2個(gè)

在我國(guó)可及且價(jià)廉的主流藥物，均進(jìn)行了重點(diǎn)詳細(xì)描述。例如對(duì)于青霉胺

不良反應(yīng)的處理，介紹了對(duì)于發(fā)熱、皮疹過敏癥狀較輕患者的具體處理意

見。同時(shí)也強(qiáng)調(diào)，D-青霉胺不良反應(yīng)與病情嚴(yán)重程度并不平行，病情嚴(yán)重

不是應(yīng)用該藥的禁忌證。密切觀察、盡早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)減量或停藥，是防止

不良反應(yīng)造成嚴(yán)重后果的唯一方法。例如，作者單位針對(duì)肝硬化脾功能亢

進(jìn)患者，從小劑量起步使用青霉胺，多數(shù)患者并沒有出現(xiàn)血小板和白細(xì)胞

明顯下降，治療得以順利進(jìn)行，部分失代償期肝硬化得到了逆轉(zhuǎn)。

鋅劑則指出因其作用緩慢，治療1~3個(gè)月才能起效，故主要用于無癥狀

者的初始治療或有癥狀者的維持治療、妊娠期患者，以及D-青霉胺治療不

耐受者。WD病情急或重的患者初始治療不宜單獨(dú)應(yīng)用鋅劑，可與其他區(qū)

銅藥聯(lián)合或交替應(yīng)用。

本指南的另一亮點(diǎn)是增加了藥物治療的監(jiān)測(cè)。給出使用青霉胺等螯合劑及

鋅劑治療，在維持期應(yīng)追求的24h尿銅、血清游離銅、24h尿鋅的適宜

濃度范圍，以及對(duì)患者依從性和治療效果判斷的量化指標(biāo)，如使用螯合劑

治療維持期應(yīng)追求24h尿銅200~500四、血清游離銅100~150pg/L;

鋅劑治療患者24h尿鋅應(yīng)＞2000四、24h尿銅＜75四、血清游離銅

100-150四/L;螯合劑停藥48h后檢測(cè)尿銅，若24h尿銅＜100pg

表明藥物驅(qū)銅充分、控制較好?；颊咭缽男院椭委熜Ч恼_判斷將有助

于患者的有效管理。

九、對(duì)妊娠、無癥狀、ALF等特殊人群管理做了具體描述

對(duì)于妊娠期間藥物治療的調(diào)整和監(jiān)測(cè)、分娩后治療及哺乳問題、產(chǎn)前檢查

發(fā)現(xiàn)胎兒存在WD致病性純合或復(fù)合雜合突變的處理，均給予了具體指導(dǎo)。

對(duì)于篩查發(fā)現(xiàn)的無癥狀WD患者的飲食管理和治療、無癥狀嬰幼兒的管理

也給出了相應(yīng)的建議。對(duì)ALF則指出，血漿置換、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、

血漿輸注聯(lián)合銅螯合劑等也可用于治療ALF患者，即使患者病情未完全恢

復(fù)也有助于過渡到肝移植手術(shù)。

十、提出了WD待解決的問題

本指南在總結(jié)既往文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上總結(jié)了七條待解決的問題，如ATP7B基

因型外顯的影響因素及調(diào)控機(jī)制尚待闡明；對(duì)于經(jīng)家族ATP7B基因篩查

診斷而無明確肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)等主要器官損傷者是否立即啟動(dòng)抗銅治療，

以及其隨訪管理方案的研究；Leipzig評(píng)分診斷系統(tǒng)的大樣本驗(yàn)證和優(yōu)化；

WD特殊群體的診斷問題；新的診斷指標(biāo)的開發(fā)與驗(yàn)證；螯合劑及鋅劑使

用的適合人群、使用方法、藥物間的轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)等大樣本驗(yàn)