抗菌肽的結構修飾及活性研究進展

背景介紹抗生素耐藥性是目前急需解決的醫(yī)療問題之一，尋找新的有效抗菌藥物是解決耐藥性的一種有效途徑?？咕模ˋntimicrobialpeptides，AMPs）是廣泛存在于生物體內的一類重要的多肽活性物質，具有廣譜抗菌活性，并且部分抗菌肽還具有一定的抗腫瘤活性。因為抗菌肽具有獨特的破膜作用機制，傳統的耐藥機制難以對其產生影響，在治療細菌感染方面有廣闊的應用前景，因此得到了研究者的廣泛關注。本文主要對抗菌肽的研究現狀以及結構改造的研究加以綜述，為抗菌肽在臨床上的進一步研究和開發(fā)提供參考。文章亮點1.通過結構修飾得到的抗菌肽類似物不僅維持甚至有了更好的活性，同時還具有了一些新的優(yōu)良特性；2.

隨著藥物化學改造策略的完善和一些基因工程、蛋白質工程的新技術的快速發(fā)展，抗菌肽在耐藥菌藥物的研究與開發(fā)領域將會有更廣闊的前景。內容介紹1抗菌肽研究現狀1980年瑞典科學家發(fā)現首個抗菌肽，隨后從動物、植物和微生物中都找到了抗菌肽的身影。但在抗菌肽數據庫（AntimicrobialPeptideDatabase，APD）收錄的2670種抗菌肽里，具備成藥性的卻不到百種。根據其來源不同，抗菌肽可分為昆蟲源抗菌肽、植物源抗菌肽、動物源抗菌肽、微生物源抗菌肽及人工合成抗菌肽5大類；根據其結構特征可分為α-螺旋抗菌肽、β-折疊抗菌肽、線性結構抗菌肽和雜合抗菌肽。2結構修飾方法2.1

N端乙?；揎椇虲端酰胺化修飾肽類分子的N末端和C末端容易被相應的蛋白酶識別并切割降解，從而失去其生物活性。因此對其N端進行乙?；揎椇虲端進行酰胺化修飾，不僅可以保持甚至提高抗菌肽分子的活性，還可以提高肽類分子在人體內的代謝穩(wěn)定性。鱟素I（TachyplesinI，如圖1a所示）是β-發(fā)夾抗菌肽的代表，是從鱟的血細胞中分離得到。該肽抑制革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的生長，顯示抗真菌和抗病毒活性。此外，它可以結合內毒素和外毒素，并表現出免疫調節(jié)活性。圖1

鱟素I及其衍生物Fig.1

TachyplesinIanditsderivatives2.2

脂肪酸修飾為了提高AMPs的穩(wěn)定性，也會利用脂肪酸修飾的方法，不但可以增加其抗菌活性并延長半衰期，還能降低其溶血活性。2.3

膽固醇修飾膽固醇廣泛存在于生物膜磷脂中，具有很高的疏水性，具有平面多環(huán)單元和柔性脂肪族鏈。研究表明，膽固醇修飾可以增強肽的抗菌活性，降低肽的毒性。2.4

糖基化修飾糖基化是蛋白質最普遍的翻譯后修飾之一，對蛋白質的結構和功能有著決定性的影響。多肽的糖基化是通過糖基轉移酶將糖與特定氨基酸連接起來形成糖苷鍵的過程。首先在廣譜抗菌肽NH2-RIRIRWIIR-CONH2（A1，如圖2a所示）的N端用由兩個β-丙氨酸（β-Ala）和一個Boc保護的賴氨酸（Lys）組成的間隔區(qū)進行延伸修飾，產生肽A2，如圖2b所示，然后將預先附著在絲氨酸（Ser）上的五個糖殘基——葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gal）、甘露糖（Man）、乳糖（Lac）和N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）結合到A2肽N末端賴氨酸的側鏈上，得到一系列的糖肽A3，如圖2c所示。圖2

抗菌肽A1及其衍生物Fig.2

AntimicrobialpeptideA1anditsderivatives2.5

聚乙二醇（PEG）修飾PEG是一種水溶性的大分子聚合物，它可以增加多肽的分子量，有效提高蛋白多肽類物質的抗酶解性，從而增加其生物穩(wěn)定性，延長其半衰期。2.6

氨基酸替換大多數抗菌肽含有疏水性氨基酸，有助于細菌膜的分解，并帶有凈陽離子電荷，可促進兩性離子宿主細胞表面與細菌陰離子表面的選擇性結合，從而影響其抗菌活性和細胞毒性，因此可通過控制抗菌肽序列中的疏水基團的數量來提高抗菌活性和降低毒性。2.7

蛋白質融合蛋白質融合是指利用基因工程技術，將蛋白質或多肽分子與一些功能蛋白融合而產生新型分子的修飾方法，是延長多肽藥物半衰期的有效手段。3總結與展望近些年來，由于抗生素的長期濫用所導致的耐藥菌的出現，給人類健康造成了很大的威脅，而抗菌肽因其自身抗菌范圍廣譜、不易引起耐藥性等特點，有望成為新一代肽類抗菌制劑。在目前的研究報道中，通過結構修飾得到的抗菌肽類似物不僅