特殊類(lèi)型糖尿病新版

賈偉平上海市糖尿病研究所上海市糖尿病重點(diǎn)試驗(yàn)室上海交通大學(xué)從屬第六人民醫(yī)院特殊類(lèi)型糖尿病特殊類(lèi)型糖尿病新版1/761994患病率(%)糖尿病糖尿病前期YangW,etal.NEnglJMed糖尿病在中國(guó)流行趨勢(shì)

糖尿?。?240萬(wàn)糖尿病前期：1.48億發(fā)病年輕化：20-40歲世界第一特殊類(lèi)型糖尿病新版2/76糖尿病病因?qū)W分型(WHO1999)I.1型糖尿?。é录?xì)胞損害，常造成胰島素絕對(duì)缺乏）

IA.本身免疫中介性

IB.特發(fā)性2型糖尿病（可自顯著胰島素抵抗伴相對(duì)胰島素缺乏到顯著胰島素分泌缺點(diǎn)伴或不伴胰島素抵抗）其它特殊類(lèi)型VI.妊娠糖尿病特殊類(lèi)型糖尿病新版3/76糖尿病類(lèi)型分布2型糖尿?。?5~90%）1型糖尿病其它特殊類(lèi)型妊娠糖尿病特殊類(lèi)型糖尿病新版4/76其它特殊類(lèi)型β細(xì)胞功效遺傳性缺點(diǎn)胰島素作用遺傳性缺點(diǎn)胰腺外分泌疾病內(nèi)分泌疾病藥品或化學(xué)性感染免疫介導(dǎo)罕見(jiàn)類(lèi)型伴糖尿病其它遺傳綜合征特殊類(lèi)型糖尿病新版5/76糖尿病分型及病因機(jī)制關(guān)系遺傳原因環(huán)境原因伴糖尿病遺傳綜合征

β細(xì)胞遺傳缺點(diǎn)胰島素作用遺傳缺點(diǎn)

2型糖尿病

1型糖尿病非常見(jiàn)免疫中介型妊娠糖尿病內(nèi)分泌腺病胰外分泌病藥品感染III-8III-1III-2IIIIII-7IVIII-4III-3III-5III-6胰島素分泌及/或作用不足特殊類(lèi)型糖尿病新版6/76其它特殊類(lèi)型糖尿病III-1及III-2:

β-細(xì)胞功效遺傳缺點(diǎn)及胰島素作用遺傳缺點(diǎn)III-1HNF4αgene(MODY1)Glucokinasegene(MODY2)HNF1αgene(MODY3)IPF1gene(MODY4)HNF1βgene(MODY5)NeuroD/Beta2(MODY6)MitochondrialDNAIII-2A型胰島素抵抗小精靈綜合征Rabson-Mendenhall綜合征脂肪萎縮性糖尿病特殊類(lèi)型糖尿病新版7/76其它特殊類(lèi)型糖尿病III-8:

伴糖尿病其它遺傳綜合征Down綜合征Turner綜合征Klinefeter綜合征Wolfram綜合征Friedrich共濟(jì)失調(diào)Huntington舞蹈病Laurence-Moon-Beidel綜合征強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良卟啉病Prader-Willi綜合征及其它特殊類(lèi)型糖尿病新版8/76線(xiàn)粒體和線(xiàn)粒體DNA結(jié)構(gòu)與功效線(xiàn)粒體DNA突變糖尿病特殊類(lèi)型糖尿病新版9/76線(xiàn)粒體超微結(jié)構(gòu)模式圖特殊類(lèi)型糖尿病新版10/76氧化磷酸化酶亞單位基因外環(huán)為重鏈，內(nèi)環(huán)為輕鏈OH：重鏈轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)；OL：輕鏈轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)12S和16SrRNA基因各種氨基酸t(yī)RNA基因DiMauroS,etal.NEngJMed,,348:2656-2668.絲氨酸(AGY)亮氨酸(CUN)苯丙氨酸12S纈氨酸16S亮氨酸(UUR)異亮氨酸谷氨酰胺丙氨酸天冬酰胺半胱氨酸酪氨酸天冬氨酸賴(lài)氨酸甘氨酸精氨酸組氨酸D-環(huán)區(qū)脯氨酸蘇氨酸谷氨酸NDIND2COX1COX2A8A6COX3ND3ND4LND4ND6Cytb絲氨酸（UCN）色氨酸甲硫氨酸ND5OHOL線(xiàn)粒體DNA上基因分布及排列環(huán)狀雙鏈超螺旋結(jié)構(gòu)共16569bp，內(nèi)H鏈和C鏈組成13個(gè)oxphos編碼基因22個(gè)tRNA和2個(gè)rRNA基因1個(gè)非編碼區(qū)控制區(qū)無(wú)內(nèi)含子特殊類(lèi)型糖尿病新版11/76線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)及其功效特點(diǎn)真核細(xì)胞一個(gè)主要細(xì)胞器細(xì)胞內(nèi)供能站，換能中心，供生命活動(dòng)80%能量代謝率高組織細(xì)胞內(nèi)數(shù)目多心肌、肝臟及胰島β細(xì)胞等多肝臟約多，精子細(xì)胞約25個(gè)分布多集中于需能高部位特殊類(lèi)型糖尿病新版12/761988年首先確認(rèn)了三種線(xiàn)粒體DNA突變病線(xiàn)粒體DNA大段缺失致線(xiàn)粒體肌病、線(xiàn)粒體ND4基因G11778A突變致Leber遺傳性視網(wǎng)膜神經(jīng)病（LHON綜合征）線(xiàn)粒體tRNALys基因A8344G突變致肌強(qiáng)直性癲癇伴破紅肌纖維病變（MERRF綜合征）線(xiàn)粒體基因突變糖尿病發(fā)覺(jué)Holt

etal，1988Wallace

etal，1988特殊類(lèi)型糖尿病新版13/76線(xiàn)粒體基因突變糖尿病發(fā)覺(jué)1992年，vandenOuweland及Ballinger等分別報(bào)道因?yàn)閠RNAtRNALeu(UUR)基因突變及線(xiàn)粒體DNA大段缺失引發(fā)僅呈糖尿病及耳聾家系提醒線(xiàn)粒體基因突變糖尿病可能隱匿于群體糖尿病患者中被稱(chēng)為母系遺傳糖尿病伴耳聾（maternallyinheriteddiabetesanddeafness，MIDD）特殊類(lèi)型糖尿病新版14/76tRNALeu(UUR)A3243G突變檢測(cè)結(jié)果標(biāo)示于各家系組員下，“+”為突變陽(yáng)性，“-“為突變陰性

+-+---+-+--+++-+-正常人糖尿病聽(tīng)力障礙臨床情況不明先證者已故

XiangKS,etal.ChineseMedJ,1997,110:372-378.一個(gè)中國(guó)人線(xiàn)粒體基因tRNALeu(UUR)突變家系特殊類(lèi)型糖尿病新版15/76mt3243突變DNA序列測(cè)定3243正常序列突變雜合子特殊類(lèi)型糖尿病新版16/76中國(guó)糖尿病患者中線(xiàn)粒體tRNALeu(UUR)A3243G突變糖尿病患病率上海市全國(guó)成人糖尿病者中患病率0.4%(5/1264)0.6%(15/2707)有陽(yáng)性家族史成人糖尿病者中患病率2.6%(12/458)2.9%(21/717)項(xiàng)坤三,等.上海交通大學(xué)從屬第六人民醫(yī)院/上海市糖尿病研究所資料特殊類(lèi)型糖尿病新版17/76患病率(%)糖尿病+++++++糖尿病家族史（+）+++起病年紀(jì)≤45歲+++體質(zhì)指數(shù)≤24kg/m2

+++母系遺傳（+）++n項(xiàng)坤三,等.上海交通大學(xué)從屬第六人民醫(yī)院/上海市糖尿病研究所資料中國(guó)糖尿病患者中線(xiàn)粒體tRNALeu(UUR)A3243G突變糖尿病患病率特殊類(lèi)型糖尿病新版18/76線(xiàn)粒體基因突變糖尿病耳聾及母系遺傳糖尿病線(xiàn)粒體tRNALeu(UUR)基因3243位核苷酸A-G突變(常見(jiàn))胰島β功效異常中國(guó)人中患病率0.4-1.8%（糖尿病中）特殊類(lèi)型糖尿病新版19/76線(xiàn)粒體基因突變致病機(jī)制能量（ATP）生成降低：細(xì)胞90%能量源自線(xiàn)粒體ROS（Reactiveoxygenspecies）產(chǎn)生呼吸鏈代謝和電子轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程（ETC）中產(chǎn)生ROS（包含O2-，H2O2，OH），具毒性突變?cè)斐蒃TC受抑制，電子堆積于早期階段，產(chǎn)生多量ROS長(zhǎng)久暴露于ROS—造成→mt和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，lipids和核酸氧化損害急性暴露于ROS—造成→ETC復(fù)合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和三羧酸循環(huán)一些成份和酶失活A(yù)TP↓+長(zhǎng)久暴露于ROS→激活mtPTP（滲透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔）→開(kāi)啟細(xì)胞凋亡特殊類(lèi)型糖尿病新版20/76線(xiàn)粒體核苷酸序號(hào)基因突變臨床表型報(bào)道者3230-3304亮氨酸t(yī)RNA(MTTL1)A3243GMIDD、MELAS或CPEO眾多C3256T糖尿病伴肌萎縮、MELAS或MERRFHiraiM,etalA3260G糖尿病伴心肌病和肌病ZevianiM,etalT3264CMIDD伴CPEO和脂肪瘤SuzukiY,etalT3271C糖尿病或MELASSuzukiY,etal3305-4262NADH脫氫酶1(ND1)?G3316A?T3394CA3426G糖尿病糖尿病糖尿病YuP,etal,OdawaraM,etal.唐璟,等

HiraiM,etal.ShinCS,etal,于佩,等8295-8364賴(lài)氨酸t(yī)RNA(MTTK)A8296G糖尿病或MIDDKameokaK,etal,IsotaniH,etalA8344G糖尿病伴（或）MERRF（或）小腦共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和CPEOWhittakerRG,etalT8356C糖尿病伴（或）MERRF/MELAS重合情況SanoM,etal12207-12265絲氨酸t(yī)RNA(MTTS2)C12258AMIDD伴白內(nèi)障、小腦共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙LynnS,etalWhittakerRG,etal14149-14661NADH脫氫酶6(ND6)T14577C糖尿病TawataM,etal14674-14742谷氨酸t(yī)RNA(MTTE)T14709CMIDD伴肌病和黃班色素改變WhittakerRG,etal,VialettesBH,etal單個(gè)或多個(gè)缺失，重復(fù)糖尿病或MIDD伴Kearns-Sayre綜合征或CPEO、構(gòu)音障礙和小腦共濟(jì)失調(diào)WhittakerRG,etal,BallingerSW,etalPoultonJ,etal伴糖尿病線(xiàn)粒體基因突變特殊類(lèi)型糖尿病新版21/76突變臨床檢出率影響原因樣本雜胞質(zhì)程度突變檢測(cè)方法特殊類(lèi)型糖尿病新版22/76卵細(xì)胞和受精卵中線(xiàn)粒體復(fù)制分離過(guò)程發(fā)生雜胞質(zhì)性機(jī)制因?yàn)橥蛔兙€(xiàn)粒體隨機(jī)分配到子代細(xì)胞內(nèi)，致子代細(xì)胞間線(xiàn)粒體含突變線(xiàn)粒體數(shù)不等而形成雜胞質(zhì)性(heteroplasmy)野生線(xiàn)粒體突變線(xiàn)粒體始基卵細(xì)胞（primordialfollicle）卵黃囊內(nèi)胚層原始生殖細(xì)胞遷徙卵原細(xì)胞（primaryfollicle）初級(jí)卵母細(xì)胞（primaryoocyte），100萬(wàn)個(gè)青春期第一次減數(shù)分裂，排卵極體次級(jí)卵母細(xì)胞（secondaryoocyte）輸卵管內(nèi)第二次減數(shù)分裂后形成卵細(xì)胞極體合子（zygote）閉鎖干細(xì)胞（stemcell）精子項(xiàng)坤三.上海交通大學(xué)從屬第六人民醫(yī)院/上海市糖尿病研究所受精有絲分裂有絲分裂特殊類(lèi)型糖尿病新版23/76mt3243位點(diǎn)突變檢測(cè)方法因?yàn)椴灰粯咏M織細(xì)胞雜胞質(zhì)程度不一樣，有必要進(jìn)行開(kāi)展突變比率定量檢測(cè)適合用于雜胞質(zhì)程度>5%樣本檢測(cè)方法：限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)（PCR-RFLP）技術(shù)直接測(cè)序（Sequencing）高分辨率熔解曲線(xiàn)分析（HRM）適合用于雜胞質(zhì)程度1-5%樣本檢測(cè)方法：

焦磷酸測(cè)序（Pyrosequencing）特殊類(lèi)型糖尿病新版24/76直接測(cè)序法能夠檢出30％以上突變上海市糖尿病研究所資料直接測(cè)序法雜胞質(zhì)性定量分析特殊類(lèi)型糖尿病新版25/76PCR-RFLP法能夠檢出5％以上突變上海市糖尿病研究所資料PCR-RFLP法雜胞質(zhì)性定量分析特殊類(lèi)型糖尿病新版26/76HRM法能夠檢出5％以上突變HRM雜胞質(zhì)性定量分析上海市糖尿病研究所資料YanJB,etal.JMolDiag特殊類(lèi)型糖尿病新版27/76Prosequencing雜胞質(zhì)性定量分析擬合曲線(xiàn)分析定量YanJB,etal.JMolDiagPyrosequencing法能夠檢出2％以上突變上海市糖尿病研究所資料特殊類(lèi)型糖尿病新版28/76不一樣體液樣本中mt3243突變定量檢測(cè)YanJB,etal.JMolDiag外周血唾液尿沉渣外周血尿沉渣外周血尿沉渣突變率特殊類(lèi)型糖尿病新版29/76對(duì)以下一個(gè)或各種情況者應(yīng)疑及mt基因突變DM可能，而做深入檢驗(yàn)

起病早偏瘦2型糖尿病

β細(xì)胞分泌功效顯著降低，需INS治療2型DM

伴神經(jīng)性耳聾DM者有母系遺傳家族史糖尿病患者糖尿病患者伴有或其家族中有以下表現(xiàn)之一者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，骨骼肌及心肌病視網(wǎng)膜色素變形視神經(jīng)萎縮，眼外肌麻痹乳酸酸中毒特殊類(lèi)型糖尿病新版30/76治療標(biāo)準(zhǔn)飲食適當(dāng)放寬宜輕度運(yùn)動(dòng)，不宜猛烈運(yùn)動(dòng)以胰島素治療為主發(fā)病急或重者，診療確定后即用INS，病情輕，進(jìn)展慢者，可在一段時(shí)期內(nèi)口服磺脲類(lèi)降糖藥不主張用雙胍類(lèi)藥特殊類(lèi)型糖尿病新版31/76

OXPHOS輔助因子和底物刺激丙酮酸脫氫酶預(yù)防氧自由基對(duì)線(xiàn)粒體損傷藥品輔酶Q10（COQ10）

150mg/日2-3年以上

以旦確診即開(kāi)始治療

長(zhǎng)久治療效果顯著改進(jìn)胰島素B細(xì)胞功效

減輕運(yùn)動(dòng)后血乳酸水平

改進(jìn)聽(tīng)力特殊治療——代謝治療特殊類(lèi)型糖尿病新版32/76結(jié)果為均值±標(biāo)準(zhǔn)差SuzukiS,etal.Diabetologia,1998P<0.02P<0.02P<0.001P<0.00014.03.02.01.001628162715251422觀(guān)察例數(shù)治療前1年2年3年胰高糖素興奮后血漿C肽水平(ng/ml)P<0.01P<0.05P<0.054.03.02.01.00916915714712觀(guān)察例數(shù)治療前1年2年3年運(yùn)動(dòng)后血乳酸水平

(mg/dl)P<0.05P<0.02806040200916915714712觀(guān)察例數(shù)治療前1年2年3年平均純音聽(tīng)力(dB)P<0.05P<0.001P<0.018060402001521142014191227觀(guān)察例數(shù)治療前1年2年3年尿C肽水平(mg/d)P<0.02P<0.002P<0.001對(duì)照組治療組輔酶Q10治療線(xiàn)粒體突變糖尿病患者效果150mg/日×3年特殊類(lèi)型糖尿病新版33/76MODY——青少年成年起病型糖尿?。╩aturity-onsetdiabetesoftheyoung)特殊類(lèi)型糖尿病新版34/76MODY——年輕成年發(fā)病型糖尿?。╩aturity-onsetdiabetesoftheyoung)MODY是一個(gè)單基因突變所致糖尿病胰島?細(xì)胞分泌缺點(diǎn)為已知MODY基因主要發(fā)病機(jī)制MODY定義特殊類(lèi)型糖尿病新版35/76MonogenicdisordermutationComplexdisorderGeneAGeneCGeneDGeneBGeneGenevariationsInheritancepattern(dominantorrecessive)1234FamilyABCDABCDABCDABCD30PercentInheritancepattern(complex)Environment/life-styleGeneticriskinpopulation(epidemiologicalevidence)ABCD10030ImpactofvariationsIndifferentgenesondiseasephenotype(percent)ImpactofmutationsInasinglegeneondiseasephenotype(percent)100Geneticriskinpopulation1234GeneticriskindifferentfamiliesPercent100ModifiedfromPeltonenL&McKusickVA.Science291:1224,Inheritanceofmonogenicandcomplexdiseases····特殊類(lèi)型糖尿病新版36/76MODY臨床特征發(fā)病年紀(jì)小于25歲有三代或三代以上糖尿病家族遺傳史，糖尿病在家系中傳遞符合常染色體顯性遺傳（AD）規(guī)律確診后最少2年內(nèi)不需用胰島素特殊類(lèi)型糖尿病新版37/76MODY與2型糖尿病臨床特點(diǎn)比較臨床特征MODY2型糖尿病遺傳方式單基因，AD多基因（基因－基因，基因－環(huán)境）發(fā)病年紀(jì)兒童，青春期或青年（通常<25歲）成年（通常40－60歲），肥胖者可青春期發(fā)病家系通常包括多代多代分布罕見(jiàn)外顯率80－95％改變較大（約10％－40％）體態(tài)非肥胖通常有肥胖代謝綜合征通常沒(méi)有通常有病理生理胰島素分泌缺點(diǎn)胰島素分泌缺點(diǎn)及/或胰島素抵抗NEnglJMed,345:971-980特殊類(lèi)型糖尿病新版38/76MODY亞型分類(lèi)酶基因突變：葡萄糖激酶（GCK/MODY2）轉(zhuǎn)錄因子基因突變：肝細(xì)胞核因子-4α（HNF-4α/MODY1）肝細(xì)胞核因子-1α（HNF-1α/MODY3）胰島素開(kāi)啟因子-1（IPF-1/MODY4）肝細(xì)胞核因子-1?（HNF-1β/MODY5）神經(jīng)源性分化因子1/?–細(xì)胞E盒轉(zhuǎn)錄因子2

（NeuroD1/BETA2MODY6）特殊類(lèi)型糖尿病新版39/76MODY相關(guān)蛋白質(zhì)在細(xì)胞中作用模式特殊類(lèi)型糖尿病新版40/76MODY亞型比較特殊類(lèi)型糖尿病新版41/76中國(guó)人早發(fā)及多發(fā)糖尿病家系中

5個(gè)MODY基因篩查特殊類(lèi)型糖尿病新版42/76研究對(duì)象DM家系總組：搜集早發(fā)及/或多發(fā)糖尿病家系共154個(gè)。已剔除GAD及/或IA-2陽(yáng)性、線(xiàn)粒體nt3243位點(diǎn)突變家系取其先證者作為初篩對(duì)象。

DM家系A(chǔ)組：家系中最少一個(gè)組員發(fā)病年紀(jì)≤40歲。

DM家系B組：家系中發(fā)病年紀(jì)>40歲，最少3代有糖尿病者或二代糖尿病者超出3人。非糖尿病對(duì)照組（ND）：經(jīng)OGTT證實(shí)血糖正常者特殊類(lèi)型糖尿病新版43/76病史個(gè)人史家族史身高、體重血壓、腰圍臀圍、股圍OGTT、血糖胰島素、C肽TC、TGHDL-cLDL-cGAD抗體IA-2抗體線(xiàn)粒體基因MODY家系調(diào)查基本資料體檢資料生化檢驗(yàn)糖尿病分型家系臨床資料搜集特殊類(lèi)型糖尿病新版44/76對(duì)象篩查基因方法154個(gè)早發(fā)及/或多發(fā)DM家系MODY1-5基因SSCP-序列分析93例“超正?！睂?duì)照者*MODY1-4基因突變/變異頻率RFLP或SSCP58例正常對(duì)照者M(jìn)ODY5基因突變/變異頻率RFLP或SSCP90個(gè)早發(fā)及/或多發(fā)DM家系MODY6DNA直接測(cè)序87例“超正常”對(duì)照者*MODY6基因RFLP或SSCP對(duì)象與方法*年紀(jì)>65歲，BMI<25kg/m2，無(wú)糖尿病史及家族史，無(wú)高血壓，無(wú)血脂異常特殊類(lèi)型糖尿病新版45/76MODY3開(kāi)啟子區(qū)nt-128T→G家系突變與糖尿病共分離“超正?！睂?duì)照組中未查見(jiàn)該突變nt-128T→G位于5’端保守非編碼區(qū)，其功效改變有待于深入研究測(cè)序結(jié)果MutationTGNormalAGTGGGGTNTTGGGGGGGC190200TGAGTGGGGTTTTGGGGGGGCMN39MN69NNMN39NNNN基因型診療年紀(jì)(歲)基因型診療年紀(jì)(歲)

方啟晨，張蓉，王從容等。中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，,21(4):329特殊類(lèi)型糖尿病新版46/76MODY4-P239Q家系“超正?！睂?duì)照組中見(jiàn)到該突變非糖尿病者中突變攜帶者餐后2小時(shí)血糖顯著高于非突變攜帶者P239Q表示產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄活性較野生型下降（WengJ,etal.Diabetologia,）基因型診療年紀(jì)NN36MN46NNMNMNMNMNNNNNMNMN基因型診療年紀(jì)基因型診療年紀(jì)NormalCCGCodon239GG

C

G

C

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G

C

N

G

C

C

G

CC

G

C

CTGG

C

G

C

T

G

CC

G

C

C

GCC

GCCAMutationCAG張蓉，方啟晨，王從容等。上海醫(yī)學(xué),,27(7):557特殊類(lèi)型糖尿病新版47/76MODY5-S36F家系正常對(duì)照組中未查見(jiàn)該突變一個(gè)突變攜帶者有腎囊腫,且腎小球、腎小管功效減退S36F表示產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄活性升高，提醒取得功效性突變（文件匯報(bào)）基因型診療年紀(jì)(歲)腎囊腫NN53-NM27+NM35-基因型診療年紀(jì)(歲)腎囊腫Codon36MutationTTCNormalTCCT

G

CCATCC

CC

GAACTTCT

G

CCATN

C

CC

GAACTT

CCTCongrongWang,QichenFang,RongZhang,etal.ActaDiabetol,,41:137特殊類(lèi)型糖尿病新版48/76

Ⅱ1Ⅲ1Ⅱ2血BUN（mmol/L）5.35.16.2尿酸（mmol/L）0.58()0.48()0.40血Cr（μmol/L）108857624h尿Cr（μmol）6132.5/491424h尿微量白蛋白（mg）4.06/

血?2-MG（μg/L）1757（）/941尿?2-MG（μg/L）52.4/

內(nèi)生肌酐去除率（ml/min/1.73m2）67.37（）/93.22腎臟超聲左側(cè)腎囊腫1個(gè)正常正常MODY5-S36F家系臨床資料特殊類(lèi)型糖尿病新版49/76MODY6-S159P家系S159Snd基因型診療年紀(jì)(歲)S159P29S159PS159S51S159P63S159P63S159P50基因型診療年紀(jì)(歲)基因型診療年紀(jì)(歲)糖尿病患者均攜帶S159PS159P突變可能經(jīng)過(guò)影響NeuroD1/BETA2蛋白與胰島素基因開(kāi)啟子結(jié)合，引發(fā)胰島素轉(zhuǎn)錄活性下降MutationCCACC

T

G

C

G

CT

CAGG

CAAAAGCCTCC

T

G

C

G

CN

CAGG

CAAAAGC測(cè)序結(jié)果NormalTCACodon159特殊類(lèi)型糖尿病新版50/76早發(fā)及/或多發(fā)糖尿病家系中

各突變MODY基因特點(diǎn)MODY3-開(kāi)啟子nt-128T→GMODY4P239QMODY5S36FMODY6S159P早發(fā)+－++DM包括幾代2代2代3代2代胰外表現(xiàn)腎功效↓腎囊腫突變頻率1/154(0.65%)1/154(0.65%)1/154(0.65%)1/90(1.11%)突變型功效改變未知功效↓gain-of-function功效↓方啟晨，張蓉，王從容等。中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，,21(4):329CongrongWang,QichenFang,RongZhang,etal.ActaDiabetol,,41:137張蓉，方啟晨，王從容等。上海醫(yī)學(xué),,27(7):557特殊類(lèi)型糖尿病新版51/76Rabson-Mendenhall綜合征Wolfram綜合征特殊類(lèi)型糖尿病新版52/76

病例11歲女性患者糖尿病(隨機(jī)血糖22.9mmol/LHbA1c12.5%)發(fā)育遲緩、消瘦(BMI14.72kg/m2)、黑棘皮、多毛、頭發(fā)濃密、乳恒牙換牙提前伴牙質(zhì)增生、指甲肥厚、陰蒂肥大父母非近親婚配且無(wú)糖尿病或其它代謝疾病家族史胰島素水平空腹416.8uU/ml，餐后120分鐘396.19uU/ml精氨酸試驗(yàn)INS指數(shù)：188.51（正常值≥10.46）糖尿病分型檢驗(yàn)：胰島素抗體、GAD-Ab、IA2-Ab、線(xiàn)粒體tRNAleu(UUR)A3243G突變均陰性胰島素(279U/d)及口服降糖藥(二甲雙胍、拜糖平)治療無(wú)效肝腎功效正常特殊類(lèi)型糖尿病新版53/76特殊類(lèi)型糖尿病新版54/76R-M綜合征患者胰島素敏感性和

β細(xì)胞功效檢測(cè)高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)穩(wěn)態(tài)期葡萄糖輸注率M值3.41mg/Kg/min(正常值M≥7.24mg/Kg/min）胰島素(uU/ml)R-M綜合征患者胰島素敏感性低于正?？倳r(shí)間150分鐘鉗夾過(guò)程中血漿葡萄糖水平穩(wěn)定在平均5.0mmol/L胰島素水平維持在742.28uU/ml鉗夾120-150分鐘到達(dá)胰島素和葡萄糖作用穩(wěn)態(tài)期特殊類(lèi)型糖尿病新版55/7627.3629.2846.667.02C肽(ng/ml)0.74-9.88INS指數(shù)：188.51（正常值≥10.46）正常參考值0.95-2.78CP指數(shù)：27.41（正常值≥1.11）正常參考值516.996’737.494’353.522’347.490’胰島素(uU/ml)時(shí)間精氨酸試驗(yàn)R-M綜合征患者β細(xì)胞功效還未受損提醒R-M綜合征患者β細(xì)胞功效檢測(cè)特殊類(lèi)型糖尿病新版56/76注：父母非近親婚配且無(wú)糖尿病或其它代謝疾病家族史

2種突變?cè)?3例正常人中未見(jiàn)到R-M綜合征家系圖先證者R83QA1028G父親R83RA1028A母親R83QA1028AG/AR83Q（CGG-CAG）C/TA1028V（GCG-GTG）特殊類(lèi)型糖尿病新版57/76篩查到突變位點(diǎn)R83QA1028V新突變位點(diǎn)InsulinreceptorA型胰島素抵抗綜合征（未進(jìn)行功效研究）特殊類(lèi)型糖尿病新版58/76Rabson-Mendenhall綜合征1956年發(fā)覺(jué)至今國(guó)際上報(bào)道僅十余例發(fā)覺(jué)INSR基因突變位點(diǎn)十余個(gè)突變可引發(fā)INSR結(jié)合及磷酸化下降等各種障礙基因與表型關(guān)系不明N15K,R86--

P193L,H209R,C284Y,D261insL-H-L-V,3’spliceacceptorsiteAG→GGS323L,G359S,F382V

D801--,Deletion8bp

P970TI1116T,R1131W,R1174W

K460E/D

特殊類(lèi)型糖尿病新版59/76Rabson-Mendenhall綜合征臨床表現(xiàn)衰老貌/牙發(fā)育過(guò)早/指甲肥厚黑棘皮/頭發(fā)體毛濃密外生殖器肥大/卵巢腫瘤嚴(yán)重胰島素抵抗性糖尿病死于酮癥或感染胰島素受體基因突變常染色體隱性遺傳復(fù)合型雜合突變或純合突變RabsonSM.AmJClinPath,1956AcciliD,etal.EMBOJ,1989特殊類(lèi)型糖尿病新版60/76Rabson-Mendenhall綜合征Wolfram綜合征特殊類(lèi)型糖尿病新版61/76Wolfram,Wagener.Diabetesmellitusandsimpleoptic