片劑生產(chǎn)技術(shù)-片劑的生產(chǎn)與質(zhì)量控制（中藥制劑技術(shù)）

片劑的生產(chǎn)與質(zhì)量控制1.對生產(chǎn)設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備運轉(zhuǎn)正常與否進行檢查，發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)及時解決，不允許在生產(chǎn)中再檢修設(shè)備。2.凡與藥品直接接觸的機械部件，均應(yīng)擦拭潔凈，最后用75%乙醇再擦拭一遍，以達到潔凈度的要求。3.片劑生產(chǎn)車間潔凈度應(yīng)達到大于D級潔凈度要求。4.用于制片的藥粉（膏）與輔料應(yīng)混合均勻，含藥量小的或含毒性藥的片劑，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)用適宜的方法使藥物分散均勻。揮發(fā)性或遇熱不穩(wěn)定的藥物，在制片過程中應(yīng)避免受熱損失。5.壓片前的顆粒應(yīng)控制水分以適應(yīng)制片工藝的需要。6.壓片過程中的質(zhì)量控制點一般有：①外觀：應(yīng)完整光潔、色澤均勻；②片重差異：一般生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有高于國家標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)的規(guī)定；③硬度和脆碎度：根據(jù)各生產(chǎn)單位的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進行檢查；④崩解度測定：一般采用升降式崩解儀，應(yīng)符合《中國藥典》（四部）規(guī)定的要求。另外，需要做溶出度、含量均勻度的片劑，按規(guī)定方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。中藥制劑技術(shù)與設(shè)備1.外觀

片劑的外觀應(yīng)完整光潔，邊緣整齊，片形一致，色澤均勻，字跡清晰；包衣片中畸形不得超過0.3%，并在規(guī)定的有效期內(nèi)保持不變。中藥制劑技術(shù)與設(shè)備2.重量差異

片劑的重量差異又叫片重差異，重量差異大意味著每片的主藥含量不一，因此必須把各種片劑的重量差異控制在規(guī)定的限度內(nèi)。中藥制劑技術(shù)與設(shè)備3.崩解時限

指口服團體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)全部通過篩網(wǎng)。

如有少量不能通過篩網(wǎng)，但已軟化或輕質(zhì)上漂且無硬心者，可作符合規(guī)定論?！吨袊幍洹罚ㄋ牟浚┩▌t中崩解時限檢查法規(guī)定了崩解儀器的結(jié)構(gòu)、試驗方法和標(biāo)準(zhǔn)。中藥制劑技術(shù)與設(shè)備4.硬度和脆碎度

片劑應(yīng)有足夠的硬度和較小的脆碎度。硬度和脆碎度是片劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，各藥廠都有內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。硬度儀脆碎度儀中藥制劑技術(shù)與設(shè)備5.溶出度

系指活性藥物從片劑、丸劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規(guī)定條件下溶出的速度和程度。凡檢查溶出度的片劑，不再做崩解時限的檢查。

檢查時，按《中國藥典》（四部）通則中溶出度與釋放度測定法測定，應(yīng)同時測定6片，按標(biāo)示含量計算，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。溶出度儀中藥制劑技術(shù)與設(shè)備6.含量均勻度

系指單劑量的固體、半固體和非均相液體制劑含量符合標(biāo)示量的程度。

檢查時，取測試片10片，按《中國藥典》（四部）通則中含量均勻度檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。凡檢查含量均勻度的片劑，一般不再檢查重量差異。中藥制劑技術(shù)與設(shè)備7.微生物限度

根據(jù)生產(chǎn)的片劑對微生物要求的不同，按《中國藥典》（四部）通則中非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法，控制菌檢查法以及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果，應(yīng)符合規(guī)定。中藥制劑技術(shù)與設(shè)備8.定性鑒別

對處方中的飲片，特別是君藥、臣藥、貴重藥、毒性藥等，以薄層色譜法、化學(xué)反應(yīng)鑒別法、顯微法等確定制劑中各藥物的存在。中藥制劑技術(shù)與設(shè)備9.含量測定

建立靈敏度高、專屬性強的高效液相色譜法、氣相色譜法、紫外分光光度法等，測定制劑中的飲片特別是君藥、臣藥、貴重藥、毒性藥有效成分或指標(biāo)性成分的含量以控制制劑的質(zhì)量。（單選擇）生產(chǎn)的片劑定性檢查方法有哪些？(五秒后顯示對號)A.薄層色譜法B.化學(xué)反應(yīng)鑒別法C.顯微法D.以上都是片劑生產(chǎn)與質(zhì)量控制本次課重點：片劑成品的質(zhì)量控制

請大家查閱藥典，列舉一下維C銀翹片的質(zhì)量要求哪些？請大家在討論區(qū)留言發(fā)表自己的答案和看法。某分散片壓片后，檢測產(chǎn)品的分散均勻性，出現(xiàn)有粗顆粒，不能通過2號篩網(wǎng)現(xiàn)象，經(jīng)分析對比，查明原因為該批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，濕法混合制粒機在連續(xù)混合制粒多鍋次時，每鍋出料后對鍋內(nèi)壁黏附的軟材未進行徹底清理，致使鍋壁上黏附的軟材在下一鍋的混合制粒時，又被反復(fù)攪拌而增大黏性形成粗顆粒，導(dǎo)致該批分散片的分散均勻性檢測不符合規(guī)定。解決辦法：用濕法混合制粒機混合制粒后，必須將鍋壁上黏附的藥物軟材清理干凈，才可投入同品種同規(guī)格同批號的下鍋物料混合制粒。案例1∶濕法混合制粒機某中藥糖衣片產(chǎn)品生產(chǎn)約6個月后，市場投訴發(fā)現(xiàn)有裂片、變色現(xiàn)象，藥企對該產(chǎn)品全部召回處理。在調(diào)查和檢查原因時發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品為鋁塑泡罩包裝，儲存過程中因少量鋁塑泡罩板密封不嚴(yán)、打印批號時壓穿泡罩板，致使潮氣進入泡罩板內(nèi)，導(dǎo)致內(nèi)裝的片劑出現(xiàn)裂片、變色等問題，解決辦法：對鋁塑泡罩板外加裝復(fù)合膜防潮袋，較好地解決了這一問題。案例2∶鋁塑泡罩包裝機某中藥片劑產(chǎn)品壓片時發(fā)現(xiàn)顆粒中有白色異物，細(xì)查該白色異物為硅膠顆粒，經(jīng)調(diào)查分析，壓片所用顆粒系沸騰干燥機干燥，該沸騰干燥機視鏡鋼化玻璃安裝的密封墊為硅膠材質(zhì)，因該設(shè)備已使用多年，使用時主要處于較高溫度，硅膠密封墊老化使邊緣脫落硅膠顆粒。生產(chǎn)過程中清理沸騰干燥機上黏附藥粉時，將硅膠密封墊脫落的顆粒帶入了產(chǎn)品之中。解決辦法：將沸騰干燥機硅膠密封墊更換成為耐溫性強的聚四氟乙烯材質(zhì)封墊后，問題得到了較好的解決。案例3∶沸騰干燥機某化藥片劑壓片后，發(fā)現(xiàn)部分素片有頂裂現(xiàn)象，進一步檢查發(fā)現(xiàn)供壓片用的顆粒有分層情況。該產(chǎn)品為濕法制粒工藝生產(chǎn)，做顆粒粒度分布檢測，粗顆粒和細(xì)粉均較多，中間粒徑顆粒較少，導(dǎo)致顆粒在填充入壓片機?？字潦軌撼尚瓦^程中，粗顆粒和細(xì)粉分層而產(chǎn)生裂片。解決辦法：對該批顆粒重新制粒，適當(dāng)調(diào)整了制粒參數(shù)，使顆粒的粒度分布為正態(tài)分布，避免了顆粒分層，裂片問題得到了較好解決。案例4∶旋轉(zhuǎn)式壓片機某批化藥片劑產(chǎn)品壓片時片重差異超標(biāo)，平均片重波動大。該產(chǎn)品為濕法制粒工藝生產(chǎn)，檢查發(fā)現(xiàn)供壓片的顆粒粒度偏粗，顆粒流動性差，導(dǎo)致顆粒在壓片機料斗和加料器中，因壓片機的運行振動而發(fā)生較嚴(yán)重的粗顆粒和細(xì)粉的分層現(xiàn)象，致使壓制的藥片片重差異出現(xiàn)過大波動。解決辦法：對該批顆粒重新制粒，控制粒度基本一致，使顆粒的粒度分布為正態(tài)分布，避免顆粒的分層，從而解決了片重差異問題。案例5∶旋轉(zhuǎn)式壓片機某中藥糖衣片包衣時使用蟲白蠟打光時，片面無法達到打光效果。分析原因為拋光時糖衣層的表面濕度過大，未干燥至合適水分，同時片床溫度偏高，致使蟲白蠟不能有效地附著在片子上。解決辦法：打光之前，應(yīng)嚴(yán)格控制好片床溫度至室溫，控制在最后一層糖衣層剛拖光，但還未起粉時加入蟲白蠟。案例6∶高效包衣機某中藥薄膜衣片，在包衣過程中出現(xiàn)包衣層開裂現(xiàn)象。檢查分析主要原因為，供包衣片的素片在壓片操作壓力偏小，使片形結(jié)構(gòu)不牢固，導(dǎo)致在后續(xù)包衣過程中片體膨脹而導(dǎo)致包衣層裂開，進一步分析認(rèn)為，該產(chǎn)品中中藥原粉占比較大，繼續(xù)加大壓片壓力，素片硬度不會有明顯的增加，加壓能增加素片的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。解決辦法：通過加大壓力壓片，問題得到了解決。案例7∶高效包衣機某病人服用一藥企生產(chǎn)的某片，及時發(fā)現(xiàn)片上有一小黑點，病人先用到手指甲刮，后碾碎藥片，發(fā)現(xiàn)竟是約1.5毫米長的細(xì)鐵絲，差點造成大的人身安全事故。案例8∶金屬檢測器丙谷胺片混藥事故1987年，某藥廠生產(chǎn)安坦片劑后，剩余安坦原料15.83kg，即沒有按規(guī)定退回，倉庫也沒有貼牢標(biāo)簽，而與同為白色結(jié)晶性粉末，外包裝基本一致的丙谷胺原料混放在車間物料房。在一年多后生產(chǎn)丙谷胺片時，保管人員將安坦原料當(dāng)作丙谷胺原料發(fā)去供配科，使生產(chǎn)出丙谷胺片中混入了安坦，致使30多名病人服用該藥后出現(xiàn)精神異常，又哭又笑又吵又鬧失誤模糊等多項中毒癥狀，造成直接經(jīng)濟損失十多萬元。簡評：此事故發(fā)生在20世紀(jì)80年代，尚未執(zhí)行GMP，此時段該廠生產(chǎn)現(xiàn)場管理出現(xiàn)混亂，教訓(xùn)深刻。歷史告誡我們必須嚴(yán)格執(zhí)行GMP的規(guī)定和要求。案例9∶

這些反面案例事故大多是由于操作上的不規(guī)范或