液體制劑專(zhuān)題知識(shí)

粒度：0.5～10

m分散介質(zhì)：水、植物油熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定非均勻分散體系液體混懸劑和干混懸劑按混懸劑要求將藥品制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即快速分散成混懸劑1.混懸劑特征液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第1頁(yè)①難溶性藥品需制成液體制劑供臨床應(yīng)用②藥品劑量超出了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)③兩種溶液混合因溶解度降低而析出固體藥品或產(chǎn)生難溶性化合物時(shí)④使藥品產(chǎn)生緩釋作用2.適于制成混懸劑藥品應(yīng)具備條件注意毒劇藥或劑量小藥品不宜制成混懸劑使用液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第2頁(yè)①化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定②微粒大小適宜③混懸物沉降速度慢,不結(jié)塊,易再分散④粘度適當(dāng)2.質(zhì)量要求液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第3頁(yè)1.混懸粒子沉降速度Stokes定律:V=2r2(1-2)g/9沉降速度微粒密度介質(zhì)密度微粒半徑分散介質(zhì)黏度重力加速度液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第4頁(yè)增加混懸劑動(dòng)力穩(wěn)定性主要方法①盡可能減小微粒半徑；②增加分散介質(zhì)黏度,減小固體微粒與分散介質(zhì)間密度差。粉碎、研磨等

加入高分子助懸劑

液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第5頁(yè)混懸劑微粒因解離或吸附離子而荷電,含有雙電層結(jié)構(gòu)與ζ電位（主）雙電層中離子因水化形成水化膜,阻止了微粒間相互聚結(jié)（疏水性藥品弱）向混懸劑中加入少許電解質(zhì),可改變雙電層結(jié)構(gòu)和厚度,使混懸劑聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝2.混懸微粒荷電與水化液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第6頁(yè)3.絮凝與反絮凝絮凝----在混懸劑中加入適量電解質(zhì),使ζ電位降低到一定程度后,混懸劑中微粒形成疏松絮狀聚集體過(guò)程.向絮凝狀態(tài)混懸劑中加入電解質(zhì),使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)過(guò)程,稱(chēng)反絮凝.混懸微粒絮凝特點(diǎn):沉降速度快沉降體積大振搖后能快速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài)20～25mV慣用絮凝劑

枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、氰化物絮凝劑與反絮凝劑均為不一樣價(jià)數(shù)電解質(zhì)液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第7頁(yè)IlustrationofDLVOtheory:Theinteractionoftwochargedparticlesasafunctionofinterparticledistance.(Derjaguin,Landau,Verwey,Overbeek)液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第8頁(yè)4.結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型小微?！笪⒘！胖眠^(guò)程中微粒沉降速度↑抑制劑阻止晶體改變.OstwaldFreundlichequation液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第9頁(yè)5.分散相濃度和溫度同一分散介質(zhì)中,濃度↑,穩(wěn)定性↓。溫度可影響藥品溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混懸劑網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第10頁(yè)三、混懸劑穩(wěn)定劑助懸劑潤(rùn)濕劑絮凝劑和反絮凝劑

液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第11頁(yè)1.助懸劑①增加分散介質(zhì)黏度②增加微粒親水性,形成保護(hù)膜,妨礙合并、絮凝,并預(yù)防結(jié)晶轉(zhuǎn)型③觸變膠含有觸變性①低分子助懸劑如甘油、糖漿劑等②高分子助懸劑阿拉伯膠、西黃蓍膠,聚維酮、羧甲基纖維素鈉,觸變膠,硅皂土等作用品種液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第12頁(yè)2.潤(rùn)濕劑↓界面張力,↑疏水性藥品親水性,促使疏水微粒被水濕潤(rùn)慣用HLB值在7～11之間表面活性劑,如聚山梨酯類(lèi)Tween、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油類(lèi)等作用品種液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第13頁(yè)3.絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑使混懸劑處于絮凝狀態(tài),以增加混懸劑穩(wěn)定性；反絮凝劑可增加混懸劑流動(dòng)性,使之易于傾倒,方便使用慣用枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及一些氯化物等作用品種液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第14頁(yè)四、混懸劑制備關(guān)鍵:使混懸微粒含有適當(dāng)分散度且粒度均勻，以減小微粒沉降速度。方法:分散法凝聚法液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第15頁(yè)（1）分散法1.工藝流程藥品粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑2.操作關(guān)鍵點(diǎn):親水性藥品:加液研磨疏水性藥品:先將藥品與潤(rùn)濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大藥品:水飛法制備器械:乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第16頁(yè)例復(fù)方硫洗劑制備［處方］沉降硫30g硫酸鋅30g樟腦醑250ml羧甲基纖維素鈉5g甘油100ml純化水加至1000ml［分析］1）硫磺為強(qiáng)疏水性藥品,加甘油作潤(rùn)濕劑,使硫磺能在水中均勻分散；2）羧甲基纖維素鈉作助懸劑,增加混懸液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性；3）樟腦醑為10％樟腦乙醇液,加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌,以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第17頁(yè)沉降硫甘油200ml羧甲基纖維素鈉膠漿200ml硫酸鋅溶液樟腦醑【制法】［制法］取沉降硫置乳缽中,加甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將羧甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿,在攪拌下緩緩加入乳缽中研勻,移入量器中,攪拌下加入硫酸鋅溶液,攪勻,在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑,加純化水至全量,攪勻,即得。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第18頁(yè)（2）凝聚法1.物理凝聚法將分子或離子分散狀態(tài)分散藥品溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液方法2.化學(xué)凝聚法用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥品生成難溶性藥品微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑方法。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第19頁(yè)五、混懸劑質(zhì)量評(píng)價(jià)1.微粒大小測(cè)定顯微鏡法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、濁度法、光散射法等2.沉降體積比測(cè)定評(píng)價(jià)混懸劑穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑效果3.絮凝度測(cè)定評(píng)價(jià)絮凝劑效果、預(yù)測(cè)混懸劑穩(wěn)定性4.重新分散試驗(yàn)考查混懸劑再分散性能5.ξ電位測(cè)定6.流變學(xué)測(cè)定—以粘度計(jì)測(cè)流動(dòng)曲線(xiàn)液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第20頁(yè)沉降體積比F測(cè)定絮凝度β測(cè)定F值大混懸劑穩(wěn)定β值大絮凝效果好混懸劑穩(wěn)定液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第21頁(yè)第七節(jié)乳劑(Emulsions)乳劑---指兩種互不相溶液體混合,其中一個(gè)液體以液滴狀態(tài)(分散相）分散在另一個(gè)液體中（連續(xù)相）形成非均勻分散液體制劑。分散一個(gè)液體另一個(gè)液體乳劑非均相Anemulsionisamixtureoftwoormoreimmiscible(unblendable)liquids,andoneliquid(thedispersedphase)isdispersedintheother(thecontinuousphase).液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第22頁(yè)依據(jù)內(nèi)、外相不一樣水包油型（O/W）油包水型（W/O）復(fù)合型乳劑（W/OW,O/W/O）分類(lèi)Anintravenousanestheticagent.液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第23頁(yè)乳劑類(lèi)型判別o/w型乳劑w/o型乳劑外觀普通為乳白色靠近油顏色稀釋性可用水稀釋可用油稀釋水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色O/W型與W/O乳劑判別液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第24頁(yè)依據(jù)乳滴大小,乳劑可分為普通乳（emulsions）1-100m亞微乳（submicronemulsions）0.1-1m微乳（microemulsions）0.01-0.1m分類(lèi)液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第25頁(yè)①藥品制成乳劑分散度大,生物利用度提升；②油性藥品制成乳劑能確保劑量準(zhǔn)確；③水包油型乳劑可掩蓋藥品不良臭味,并可加入矯味劑,易于服用；④外用乳劑可改進(jìn)藥品對(duì)皮膚、黏膜滲透性,降低刺激性；⑤靜脈注射乳劑注射后分布較快,藥效高,有靶向性。乳劑特點(diǎn)液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第26頁(yè)二、乳化劑含有較強(qiáng)乳化能力；一定生理適應(yīng)能力,無(wú)毒,無(wú)刺激性；能夠口服、外用或注射給藥；受各種原因影響小,穩(wěn)定性好。乳化劑基本要求液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第27頁(yè)(一)乳化劑種類(lèi)天然乳化劑表面活性劑類(lèi)固體粉末類(lèi)輔助乳化劑液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第28頁(yè)非離子型表面活性劑聚山梨酯(Tween)脂肪酸山梨坦(Span)類(lèi)毒性、刺激性均較小,性質(zhì)穩(wěn)定,應(yīng)用廣泛。HLB值8～16者為O/W型乳化劑。HLB值3～8者為W/O型乳化劑1.表面活性劑類(lèi)離子型表面活性劑含有較強(qiáng)親水性親油性,乳化能力強(qiáng),輕易在乳滴周?chē)纬蓡畏肿尤榛?性質(zhì)較穩(wěn)定。LDL,硬脂酸鹽,十六烷基硫酸化蓖麻油。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第29頁(yè)2天然乳化劑

多為高分子化合物,含有較強(qiáng)親水性,能形成O/W型乳劑。乳劑形成時(shí)被吸附于乳滴表面,形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大,能增加乳劑穩(wěn)定性。宜新鮮配制或加入適宜防腐劑性質(zhì)慣用天然乳化劑①阿拉伯膠適適用于乳化植物油、揮發(fā)油。乳化能力較弱,常與西黃蓍膠、瓊脂等適用②西黃蓍膠乳化能力較差,普通與阿拉伯膠合并使用③明膠兩性蛋白質(zhì),作O/W型乳化劑,常與阿拉伯膠適用④杏樹(shù)膠乳化能力和黏度均超出阿拉伯膠⑤磷脂乳化能力強(qiáng),精制品可供靜脈注射用液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第30頁(yè)3.固體微粒類(lèi)不溶性固體微粉,聚集于液-液界面上形成固體微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。θ<90°時(shí)形成O/W型。乳化劑有氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等θ>90°時(shí)形成W/O型。乳化劑為氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。固體粉末與水相接觸角θ決定乳劑類(lèi)型液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第31頁(yè)4.輔助乳化劑乳化能力很弱或無(wú),但能提升乳劑黏度,并能使乳化膜強(qiáng)度增大,預(yù)防液滴合并。增加水相黏度:甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠等增加油相黏度:鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第32頁(yè)(二）乳化劑選取標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)乳劑類(lèi)型選擇---HBL依據(jù)乳劑給藥路徑選擇---毒性、刺激性依據(jù)乳化劑性能選擇---乳化劑性質(zhì)混合乳化劑選擇---改變HBL

液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第33頁(yè)三、乳劑形成理論1.降低表面張力2.形成牢靠乳化膜3.乳化劑對(duì)乳劑類(lèi)型影響4.相比對(duì)乳劑影響液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第34頁(yè)1.降低表面張力乳化包含分散、穩(wěn)定兩個(gè)過(guò)程指液體分散相形成液滴均勻分散于分散介質(zhì)中實(shí)質(zhì):借助乳化機(jī)械所作功，使液體被切分成小液滴。此時(shí)，表面積和界面自由能均顯著↑。乳滴愈細(xì)需要能量愈多。而乳化劑使表面活性能降低。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第35頁(yè)單分子乳化膜:表面活性劑類(lèi)（強(qiáng)）多分子乳化膜:天然乳化劑類(lèi)固體微粒乳化膜:固體粉末類(lèi)2.形成牢靠乳化膜液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第36頁(yè)親水親油性大小3.乳化劑對(duì)乳劑類(lèi)型影響①乳化劑性質(zhì)乳化劑HLB值乳化劑溶解度②乳化劑用量——影響液滴大小慣用量:5-100g/L；液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第37頁(yè)4.含有適宜相比分散相濃度普通在10％～50％之間,相容積比在25％～50％時(shí)乳劑穩(wěn)定性好油、水兩相容積比稱(chēng)為相比液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第38頁(yè)四、乳劑穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第39頁(yè)（一）分層放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉現(xiàn)象。也叫乳析分層主要原因:密度差（由重力產(chǎn)生）

輕輕振搖即能恢復(fù)成乳劑原來(lái)狀態(tài)

（界面膜、乳滴大小沒(méi)有變）－可逆過(guò)程

輕易引發(fā)絮凝和破壞。分層特點(diǎn)液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第40頁(yè)（二）絮凝乳滴聚集形成疏松聚集體，經(jīng)振搖即能恢復(fù)成均勻乳劑現(xiàn)象。——乳劑合并前奏。絮凝主要原因:電解質(zhì)和離子型乳化劑（乳滴間相互作用力）輕微振搖能恢復(fù)乳劑原來(lái)狀態(tài)；液滴大小保持不變,但表示著合并危險(xiǎn)性。加速分層速度,暗示著穩(wěn)定性降低。絮凝特點(diǎn)液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第41頁(yè)（三）轉(zhuǎn)相O/W型乳劑W/O型乳劑W/OO/W乳化劑性質(zhì):O/W型乳劑中加入氯化鈣W/O型；相容積比改變:W/O型乳劑——ф50%-60%時(shí)易轉(zhuǎn)相；O/W型乳劑——ф90%時(shí)易轉(zhuǎn)相。轉(zhuǎn)相原因:液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第42頁(yè)（四）合并和破壞乳劑破裂（breakingorcreaking）——乳滴合并深入發(fā)展使乳劑分為油水兩相現(xiàn)象。合并和破裂是不可逆過(guò)程（乳化膜被破壞）

不可逆過(guò)程！合并(coalescence)——乳滴周?chē)榛て茐?液滴合并成大液滴。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第43頁(yè)（五）酸敗抗氧劑防腐劑光、熱、空氣等微生物等變質(zhì)乳劑有效辦法液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第44頁(yè)五、乳劑制備1．膠溶法(干膠法、濕膠法）工藝流程:乳化劑油混合水初乳水乳劑乳化劑水混合油初乳水乳劑濕膠法（水中乳化劑法）干膠法（油中乳化劑法）（一）乳劑制備方法液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第45頁(yè)2.新生皂法植物油堿攪拌或振搖乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等新生皂（鈉皂、有機(jī)胺皂為O/W乳化劑,鈣皂則為W/O型乳化劑）此法多用于乳膏劑制備液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第46頁(yè)3.兩相交替加入法乳化劑水?dāng)嚢杌蛘駬u乳劑油攪拌或振搖液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第47頁(yè)4.機(jī)械法乳勻機(jī)乳劑油相水相乳化劑本法系借助機(jī)械提供強(qiáng)大能量制成乳劑,可不考慮混合次序。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第48頁(yè)5.納米乳(10-100nm)乳勻機(jī)微乳劑油相水相乳化劑薄荷油、丁香油Tween80、Tween60助乳化劑fattyacid,Glycerin液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第49頁(yè)基本型O/WW/O復(fù)合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油6.復(fù)乳液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第50頁(yè)1乳缽2膠體磨3超聲波乳化器4高壓乳勻機(jī)5納米機(jī)6微射流儀（二）乳劑制備設(shè)備液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第51頁(yè)納米機(jī)工作示意圖試料投入！試料吸入！高圧送液?。ax.１５０MPa剪切力！沖擊力！(超音波?高頻波etc）ノズル內(nèi)流速200m/s液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第52頁(yè)乳劑中藥品加入方法水溶性藥品先制成水溶液,可在初乳制成后加入。油溶性藥品先溶于油,乳化時(shí)尚需適當(dāng)補(bǔ)充乳化劑用量。在油、水兩相中均不溶藥品可用親和性大液相研磨再將其制成乳劑。大量生產(chǎn)時(shí),藥品能溶于油先溶于油,可溶于水先溶于水,然后將乳化劑以及油水兩相混合進(jìn)行乳化。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第53頁(yè)例魚(yú)肝油乳制備[處方]魚(yú)肝油368ml吐溫8012.5g西黃蓍膠 9g 甘油19g 苯甲酸1.5g 糖精0.3g 杏仁油香精2.8g 香蕉油香精0.9g 純化水共制1000ml主藥乳化劑輔助乳化劑穩(wěn)定劑防腐劑甜味劑芳香矯味劑芳香矯味劑液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第54頁(yè)[制法]將甘油、糖精、水混合,投入粗乳機(jī)攪拌5min,用少許魚(yú)肝油潤(rùn)勻苯甲酸、西黃蓍膠投入粗乳機(jī),攪拌5min,投入吐溫80,攪拌20min,遲緩均勻地投入魚(yú)肝油,攪拌80min,將杏仁油香精、香蕉油香精投入攪拌10min后粗乳液即成。將粗乳液遲緩均勻地投入膠體磨中研磨,重復(fù)研磨2～3次,用二層紗布過(guò)濾,并靜置脫泡,即得。[分析]處方中魚(yú)肝油為主藥,吐溫80為12.5g乳化劑,西黃蓍膠為輔助乳化劑,甘油為穩(wěn)定劑,苯甲酸為防腐劑,糖精為甜味劑,杏仁油香精、香蕉油香精為芳香矯味劑。液體制劑專(zhuān)題知識(shí)第55頁(yè)檢查項(xiàng)