全球潛力靶點(diǎn)及FIC產(chǎn)品研究調(diào)研報(bào)告

l前言l參考資料23由于數(shù)據(jù)源泄露、統(tǒng)計(jì)周期差異以及搜索方法的不同，報(bào)告中的數(shù)據(jù)可能存在一定誤差，故僅供參考。如由此引發(fā)的商業(yè)損失，本報(bào)告將不承擔(dān)任何責(zé)任。報(bào)告意見反饋：4圖1.1-1FDA-CDER近年新藥批準(zhǔn)情況&2023年FIC品種占比5種的關(guān)注度逐漸提前，即那些剛剛進(jìn)入到臨床I期乃至候選藥物個(gè)，分別為RORγ共價(jià)抑制劑、Citron抑制劑、AL具潛力的FIC雙靶點(diǎn)品種6個(gè)，分別為EZH2/HSP90雙靶點(diǎn)抑制劑、GPX4/CDK雙Polθ/PARP雙靶點(diǎn)抑制劑、IDH1/NAMPT雙靶點(diǎn)抑制劑、PD-L1/EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑、PD-圖1.2-1《JournalofMedicinalChemistry》（2024.01-2024.06）672024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DiscoveryoftheFirst-in-ClassRORγCovalentInhibitorsforTreatmentofCas該研究是在已有眾多RORγ非共價(jià)抑制劑的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一類FIC類型的RORγ共價(jià)抑制劑。根據(jù)構(gòu)效關(guān)系的研究，找到一個(gè)明確的作用位點(diǎn)（Cys320基于此該研究引入相應(yīng)基團(tuán)（丙烯酰胺彈頭）并設(shè)計(jì)了一類RORγ共價(jià)抑制劑，且通過質(zhì)譜技術(shù)驗(yàn)證了共價(jià)抑制亡誘導(dǎo)、AR靶基因的抑制試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、CRPC異種移植瘤模型的腫瘤增殖等試驗(yàn)8公司、艾伯維、默克公司等；中國地區(qū)依次為江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)有限公司、浙江東陽光健康專利結(jié)果）。近期的1件授權(quán)專利CN112135611B，發(fā)明名稱為“作為維甲酸相關(guān)孤兒受體γ（RORγ)的調(diào)節(jié)劑的苯并咪唑衍生物及其藥物用途”，權(quán)12保護(hù)的化合物結(jié)構(gòu)見下圖。9蛋白的一種效應(yīng)器，與Rho蛋白結(jié)合后參與胞質(zhì)分裂。CIT可以促進(jìn)胞質(zhì)2024年，《JournalofMedicinalChemistry總的來說，目前尚無選擇性CITK抑制劑，研究者基于早前的研究基礎(chǔ)，經(jīng)SAR分析，少17倍并展現(xiàn)了良好的細(xì)胞活性和體內(nèi)DMPK特性。通過智慧芽新藥情報(bào)庫進(jìn)入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“Citronkinaseinh態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）途徑中的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它與包含骨形態(tài)發(fā)生蛋白的復(fù)合物結(jié)合，另，近年來研究發(fā)現(xiàn)ALK2在某些腫瘤細(xì)胞中有較廣泛的表達(dá)，如彌漫性內(nèi)源2.3.2FIC-ALK2抑制劑2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DiscoveryofConformationally合物系列，通過相繼測試其酶活性、酶選擇性、細(xì)胞活性進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析，同時(shí)還測定了申請(qǐng)（5645條專利申請(qǐng)），受理局申請(qǐng)數(shù)量依英賽特公司、再生元等，中國地區(qū)依次為成都先導(dǎo)藥物開發(fā)股份有限公司、博奧生物集團(tuán)有期的1件申請(qǐng)專利WO20201354），如轉(zhuǎn)錄因子ATF4，這也是ISR和GCN2使細(xì)胞適應(yīng)氨基酸匱乏以及在低營養(yǎng)條件下存活的2.4.2FIC-GCN2激動(dòng)劑在對(duì)靶點(diǎn)具有高活性的基礎(chǔ)上，對(duì)其成藥性如CYP3A4的抑制特點(diǎn)、透過性CYP3A4選擇性、肝細(xì)胞清除率、Caco-2高滲透率及低外排均展示了較好的數(shù)據(jù)。而化合物3倍，生物利用度提高了88%。后經(jīng)過siRNA和CRISPR技術(shù)驗(yàn)證了GCN2的相關(guān)性，并通申請(qǐng)（專利權(quán)）人，美國地區(qū)依次為福泰制藥、美國百時(shí)美施貴寶公司、IovanceBiotherapeutics、DecipheraPharmaceuticals、Hibercell等；中國地區(qū)該亞型與CDCl4B起源于同一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄基因，主要2.5.2FIC-CDC14抑制劑2024年上半年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DevelopmentofNovelPhosphonodifluoromethyl-ContainingPhosphotyrosSelective,andBioavailableInhibitorofHumanCDC1也證實(shí)了基于片段的設(shè)計(jì)策略在發(fā)現(xiàn)與開發(fā)具高活性、高選擇性、良好的 地區(qū)依次為深圳阿爾法生物制藥有限公司、云南濟(jì)慈再生醫(yī)學(xué)研究院有限公司、中信湘雅生IDH1/NAMPT雙靶點(diǎn)抑制劑、PD-L1/EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑、PD-L素和其他通過與共伴侶相互作用而導(dǎo)致失控增殖和凋亡抵抗的蛋白。這些相互作用有助于形蛋白的錯(cuò)誤折疊和錯(cuò)誤積累，影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，最終導(dǎo)致生理功能異常、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)動(dòng)3.1.2FIC-EZH2/HSP9該研究的目標(biāo)適應(yīng)癥為TMZ耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM選用的通過智慧芽新藥情報(bào)庫-專利檢索-語義檢索，輸入“HSP90雙靶點(diǎn)”，專利分類選擇“化合有的功能，如通過抑制脂質(zhì)過氧化發(fā)生避免鐵死亡過程中細(xì)胞死亡。GPX4可通過催化過氧化物發(fā)生還原反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒性的脂醇來保護(hù)細(xì)胞，反應(yīng)中最常見的還原劑是GSH。GPX4這對(duì)于根除耐藥性惡性腫瘤細(xì)胞尤為重要。腫瘤細(xì)胞對(duì)GPX4高度外根除癌細(xì)胞、在體內(nèi)防止腫瘤復(fù)發(fā)的效果。GPX4也被認(rèn)為是通過鐵死亡途徑殺滅耐藥癌CDK，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，通（cyclinA/B/D/E/F/G/H等）被確認(rèn)，并在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。圖片源：/1于上述重點(diǎn)結(jié)構(gòu)片斷，拼合出一系列的GPX4/CDK雙靶點(diǎn)抑制劑，其中的化合物B9191/68nM。機(jī)制研究顯示，化合物B9可同時(shí)在M將細(xì)胞周期誘導(dǎo)并阻滯在G1期。同時(shí)，相較于ML162和靛玉紅肟，化合物B9展現(xiàn)了較強(qiáng)通過智慧芽新藥情報(bào)庫-專利檢索-語義檢索，對(duì)上述258組專利進(jìn)行逐個(gè)分析，與CDK形成雙靶點(diǎn)產(chǎn)品開發(fā)的Polθ,是近年來研究火熱的合成致死領(lǐng)域熱門靶點(diǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)階段研究證實(shí)，由水平升高可以促進(jìn)癌細(xì)胞的存活，而正常細(xì)胞的Polθ表達(dá)水平較低或不存在。此外，在HR率降低息息相關(guān)。Polθ在肺癌、乳腺癌和HR缺陷的卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著升高，據(jù)ofPotentDualPolθ/PARPInhibitorsforEfficientTreatmentofHomoloMDA-MB-436細(xì)胞中保持了較好的敏感性。綜合來講，化合物25d可作為一種FIC的3.4IDH1/NAMPT雙靶點(diǎn)抑制劑文獻(xiàn)報(bào)道，IDH1在細(xì)胞生命活動(dòng)過程中扮演著重要角色，是一種不可或缺的酶。2-羥基戊二酸（2-HG）是IDH1突變時(shí)的產(chǎn)物。由于2-HG與α-酮戊二酸結(jié)構(gòu)極其相胞分化障礙，如可以抑制氨基酸去甲基化酶，進(jìn)而破壞組蛋白產(chǎn)生去甲基化反應(yīng)，抑制參與表觀遺傳調(diào)節(jié)及調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)等，從而促進(jìn)腫瘤圖片源：ActaPharmaceutNAMPT，煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamidephosphoribosyltransfera3.4.2FIC-IDH1/NAMPT個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，并基于片斷拼合和結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)化合物23h?；衔?3h對(duì)IDH114.93nM，對(duì)NAMPT的IC50值為12.IDO等，如專利CN117510484A，名稱為“mIDH1/NAMPT雙靶3.5PD-L1/EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑與PD-1同屬于I型跨膜蛋白，在抗原呈遞細(xì)中的T細(xì)胞受體的相互作用被激活。但是，如果腫瘤細(xì)胞上的PD-L1和PD-L2與T細(xì)胞上將蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)招募到SHP1和SHP2通過抑制TCR下游的信號(hào)通路，包括PI3K/Akt、RAS、ERK、c-Myc等，抑圖片源：CombinatorialChemistry&在進(jìn)行四代藥物的研發(fā)，不過尚無能挑戰(zhàn)既往三代2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DiscoveryofNovelSmall-Molecule-BasedPotentialPD-L1/EGF好的藥代動(dòng)力學(xué)特性(F=22%)，抑制腫瘤生長(TGI=92.0%)的效果優(yōu)于吉非替尼(77.2%)和果證明EP26是首個(gè)小分子PD-L1/EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑，可進(jìn)一步研究并作為癌癥3.6PD-L1/CD73雙靶點(diǎn)抑制劑與PD-1同屬于I型跨膜蛋白，在抗原呈遞細(xì)中的T細(xì)胞受體的相互作用被激活。但是，如果腫瘤細(xì)胞上的PD-L1和PD-L2與T細(xì)胞上將蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2SHP1和SHP2通過抑制TCR下游的信號(hào)通路，包括PI3K/Akt、RAS、ERK、c-Myc等，抑圖片源：C