2024兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則解讀

《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則》解讀2024年3月1日目錄頁010203

起草背景和過程指導(dǎo)原則解讀結(jié)語起草背景和過程起草背景和過程42號公告42號公告46號公告藥品管理法發(fā)的國內(nèi)外企業(yè)代表等；階段：期調(diào)研2次專家咨詢會，討論、修訂2020年6月-9月正式稿發(fā)布2019年1月-8月2018年底調(diào)研、翻譯轉(zhuǎn)化，形成初稿2019年9月-2020年5月研究反饋意見，定稿會2020年12月征求意見情況征求時(shí)間：1個(gè)月反饋單位：8家機(jī)構(gòu)（包括單獨(dú)企業(yè)以及行業(yè)協(xié)會RDPAC）反饋意見：78條建議采納：18條（整體無原則性修訂，主要涉及部分文字調(diào)整，使表述更加準(zhǔn)確和嚴(yán)謹(jǐn)），部分采納：9條（參照反饋意見，根據(jù)專家建議進(jìn)行了修訂）未被采納：51條（其中22條是經(jīng)專家會充分討論確定的，其余未被采納意見均屬文字表述或超出本指導(dǎo)原則適用范圍的內(nèi)容）指導(dǎo)原則解讀-目標(biāo)指導(dǎo)原則解讀-目標(biāo)一、兒童藥品現(xiàn)狀1、兒童藥物品種、規(guī)格、劑型少，存在成人藥物的超說明書用藥問題。2、臨床研發(fā)困難，兒童用藥安全信息不全，兒童用安全性輔料信息較少。3、成人藥品直接應(yīng)用兒童，劑量不準(zhǔn)確、生物利用度改變、兒童依從性較差。4、可獲得性差……二、解決問題基于臨床現(xiàn)狀，從藥學(xué)角度解決問題1、理念：基于風(fēng)險(xiǎn)的藥學(xué)開發(fā)2、方法和工具：提供藥學(xué)開發(fā)的指導(dǎo)指導(dǎo)原則解讀-框架一、引言（兒童生理特點(diǎn)、適用范圍）二、總體考慮（簡述兒科用藥開發(fā)的基本研發(fā)思路)信息收集與分析初步選擇適宜的給藥途徑和劑型擬定劑型、確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況三、藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)原料藥給藥途徑和劑型輔料患者可接受性給藥頻率說明書

附件附件1：給藥途徑/劑型與年齡的關(guān)系示例附件2：口服給藥劑型的選擇決策樹附件3：基于安全性評估選擇輔料附件4：輔料安全性風(fēng)險(xiǎn)示例一、引言基本原則：基本原則和成人用藥基本一致避免兒童接受非必要的臨床試驗(yàn)盡早考慮適用于兒童用藥的相關(guān)研究開發(fā)關(guān)鍵：兒童人群的生理和心理特點(diǎn)決定了：兒童用藥藥學(xué)開發(fā)的關(guān)鍵在于確保目標(biāo)年齡段的兒童獲得積極的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比以及質(zhì)量穩(wěn)定的藥品，同時(shí)充分保證兒童患者的依從性。適用范圍：兒童用化學(xué)藥品藥學(xué)開發(fā)，醫(yī)院制劑參考適用內(nèi)容未具體明確適用的注冊分類。1類創(chuàng)新藥、2類改良新藥、仿制藥變更申請（擴(kuò)大使用人群等）OTC藥物時(shí)效性：根據(jù)科學(xué)研究的進(jìn)展將不斷完善相關(guān)內(nèi)容。鼓勵(lì)注冊申請人針對兒童藥物開發(fā)中的技術(shù)問題與藥品監(jiān)管部門積極溝通和討論二、總體考慮二、總體考慮本章節(jié)簡明闡述了兒科用藥藥學(xué)開發(fā)的一般流程和關(guān)注點(diǎn)，為兒童用藥開發(fā)提供了基本研發(fā)思路?？傮w要求總體要求根據(jù)ICHQ8，簡明闡述兒科用藥藥學(xué)開發(fā)的基本思路，包括QTPP和CQA的評估和確定。增加兒科用藥藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)概括：原料藥、輔料、給藥途徑和劑型、給藥頻率、包裝系統(tǒng)、患者可接受性、說明書、質(zhì)量控制、新生兒等。開發(fā)流程及關(guān)注點(diǎn)開發(fā)流程及關(guān)注點(diǎn)信息收集與分析初步選擇適宜的給藥途徑和劑型擬定劑型、確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況產(chǎn)品開發(fā)的實(shí)施三、藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)三、藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)本章節(jié)重點(diǎn)從原料藥、給藥途徑和劑型的選擇、輔料、包裝系統(tǒng)和給藥裝置、患者可接受性、給藥頻率、說明書等方面闡述兒童用藥藥學(xué)開發(fā)的考慮要點(diǎn)。給藥途徑和劑型輔料患者可接受性原料藥給藥頻率說明書

結(jié)合我國實(shí)際，需特別關(guān)注與國際通用指導(dǎo)原則相關(guān)技術(shù)要求整體一致1.給藥途徑和劑型基于兒童人群特點(diǎn)和臨床需求，開發(fā)適宜兒童使用的劑型附件1：給藥途徑/劑型與年齡的關(guān)系示例WHOWHO、EMA、ICHE11對年齡組分類存在不同。最終將年齡分類與ICHE11保持一致，并將該內(nèi)容轉(zhuǎn)移至“附件１：給藥途徑/劑型與年齡的關(guān)系示例”中。DanielBar-Shalom,KlausRose.PediatricFormulations.AAPSAdvancesinthePharmaceuticalSciencesSeries11附件1：給藥途徑/劑型與年齡的關(guān)系示例參考文獻(xiàn)：EMA(2008),ConceptPaperonTheDevelopmentofAQualityGuidelineonPharmaceuticalDevelopmentofMedicinesforPaediatricUse.附件2：口服給藥劑型的選擇決策樹參考文獻(xiàn)：RobertG.Strickley.PediatricOralFormulations:AnUpdatedReviewofCommerciallyAvailablePediatricOralFormulationsSince2007.JournalofPharmaceuticalSciences.108(2019)1335-1365.三、藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)三、藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)給藥途徑和劑型；（）（）；……輔料（關(guān)聯(lián)審評、免于登記）輔料安全性（附件3：決策樹）安全性風(fēng)險(xiǎn)示例（附件4）著色劑矯味劑抑菌劑糖類和甜味劑增溶劑

安全性、功能性最少種類、最低用量附件附件3：基于安全性評估選擇輔料基于與異，進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整EMA(2014),GuidelineonPharmaceuticalDevelopmentofMedicinesforPaediatricUse.的相關(guān)要求新議題：NonclinicalSafetyCharacterizationofExcipientsUsedinPharmaceuticalsforHumanUse。附件附件4：輔料安全性風(fēng)險(xiǎn)示例僅列出兒童人群需額外特殊關(guān)注的部分風(fēng)險(xiǎn)EMA(2019),AnnextotheEuropeanCommissionGuidelineon‘ExcipientsinTheLabellingandPackageLeafletofMedicinalProductsforHumanUse’(SANTE-2017-11668).著色劑的安全風(fēng)險(xiǎn)著色劑的安全風(fēng)險(xiǎn)各國允許使用的合成色素Playinghideandseekwithpoorlytastingpaediatricmedicines:DonotforgettheexcipientsJenniferWalshetc.AdvancedDrugDeliveryReviews73(2014)14–33各國允許使用的合成色素Playinghideandseekwithpoorlytastingpaediatricmedicines:DonotforgettheexcipientsJenniferWalshetc.AdvancedDrugDeliveryReviews73(2014)14–33Carmoisine(Azorubine;AcidRed14;E122)[CAS3567-69-9]中國：食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)允許最大使用量0.05g/Kg（0.05%）歐盟：食品添加劑的、法規(guī)“REGULATION(EC)No.1333/2008OFTHEEUROPEANPARLIAMENTANDOFTHECOUNCIL”規(guī)定ADI為4mg/Kg（0.004%）患者可接受性

三、藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)適口性：取決于原料藥的特性、處方工藝以及輔料的特性。適口性評價(jià)方法：在分析方法基礎(chǔ)上定量評估口味、使用味覺傳感器（電子舌）定量評估口味、口味評估小組對口味的定性評價(jià)等；改善適口性措施：適宜的輔料選擇（包括掩味劑、甜味劑和矯味劑）選擇原料藥不同鹽型、原料藥包衣、制劑包衣、使用絡(luò)合劑（例如環(huán)糊精）或改變液體制劑的規(guī)格以降低溶液中游離活性成分的含量。與食物、飲料或乳汁等混合：改善給藥難易程度或/和患者可接受性，說明書中應(yīng)明確何種食物、飲料或乳汁等可與兒童制劑混合，及其混合方式。Playinghideandseekwithpoorlytastingpaediatricmedicines:DonotforgettheexcipientsJenniferWalshetc.AdvancedDrugDeliveryReviews73