糖尿病心臟自主神經(jīng)病變診治策略

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變診治策略=糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的危害依帕司他助力糖尿病自主神經(jīng)病變

的管理糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病機制糖尿病心臟自主神經(jīng)病的診斷遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變

(DSPN)自主神經(jīng)病變單根顱神經(jīng)或外周神經(jīng)，如

動眼神經(jīng)/尺神經(jīng)/正中神經(jīng)糖尿病自主神經(jīng)病變(DAN)是糖尿病或糖尿病前期代謝

紊亂，排除其他原因后的一

種自主神經(jīng)疾病，屬于多發(fā)

性周圍神經(jīng)病變。糖尿病自主神經(jīng)病變(DAN)

定義彌漫性神經(jīng)病變單發(fā)性周圍神經(jīng)病變參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)腰骶神經(jīng)根病

頸椎神經(jīng)根病糖尿病神

經(jīng)病變神經(jīng)根病糖尿病自主神經(jīng)病變降低的神經(jīng)血流會引起血管內(nèi)皮的損傷和/或血管的收縮，通過細胞壞死、缺氧及凋亡直接引起神經(jīng)損傷，最終導致糖尿病自主神經(jīng)病變的發(fā)生

發(fā)展。氮化和氧化應激、自身免疫機制、高血糖、多元醇途徑的活化、蛋白激酶C途徑活化、PARP

及AGE

的誘導、神經(jīng)內(nèi)分泌生長因子水平的

降低、必須脂肪酸的缺乏及糖尿病誘導的微血管疾病等最終導致了神經(jīng)功能的受損。注：DAN,糖尿病自主神經(jīng)病變；AGE,晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體；ROS游離氧自由基；PARP多聚合酶參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)糖尿病自主神經(jīng)病變的病理生理神經(jīng)內(nèi)分泌生長因子脂肪酸代謝改變ROS高血糖，多元醇途徑，蛋白激酶C;PARP,AGE糖毒性代謝神經(jīng)細胞壞死神經(jīng)缺氧神經(jīng)凋亡自身免疫機制氮化應激血管內(nèi)皮受損血管收縮直接神經(jīng)損傷微血管疾病神經(jīng)血流心血管自主神經(jīng)病變2患病率：2-91%

T1DM患

者

，25-75%

T2DM患者胃

腸道自主神經(jīng)病變3食管傳輸延遲見于~50%

長期DM

患者胃輕癱影響約30~50%

長期DM

患

者便秘影響約60%長期DM患者膀胱功能障礙3患病率：43~87%

T1DM

患者和25%

T2DM

患者勃起功能障礙3見于35~90%

以上DM

男性患者參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)糖尿病自主神經(jīng)病以心血管自主神經(jīng)病變(CAN)最為常見1糖尿病自主神經(jīng)病變范圍廣，患病率高糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(Cardiovascular

autonomicneuropathy

,CAN)損害支配心臟和血管的自主神經(jīng)纖維，進而引起心率和血流動力學的異常。多倫多糖尿病神經(jīng)病變共識小組將CAN定義為“排除其他

原因后，已確診糖尿病患者的心血管自主神經(jīng)控制受損”。CAN的定義：來自多倫多共識多倫多共識強調(diào)糖尿病前期可能存在心血管自主神經(jīng)功能障礙參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)·糖尿病相關CAN是血糖控制、病程、

血壓以及衰老相關神經(jīng)元死亡之間

復雜的相互作用所致。·高血糖激發(fā)了誘導氧化應激和毒性

糖基化產(chǎn)物的多種復雜機制和途徑

的級聯(lián)反應，最終導致神經(jīng)元功能

障礙和死亡?！?/p>

高血糖增加線粒體產(chǎn)生游離活性氧，

從而對供應這些周圍神經(jīng)的微血管

造成氧化損傷。參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)血管堵塞內(nèi)皮功能障礙滲漏炎癥神經(jīng)元毒性，死亡圖

糖尿病患者高血糖與微血管并發(fā)癥(如神經(jīng)病變)相關的機制總結(jié)AR激活↑GSH,

?；撬峒〈?/p>

INADHPKC激活

AGE生成內(nèi)皮素-1,TGF-β,1IL-1,TNF-a,TGF-β,VEGF,PAI-1,JeNOs

刺激VCAM-1PKC己糖胺激活TN-乙酰糖胺

基因表達糖尿病CAN的發(fā)病機制氧化和亞硝化應激PARP激活GADPH抑制DNA

損傷低血糖靜息狀態(tài)心動過速心率變異性下降，壓力反射敏感性降低，左室扭轉(zhuǎn)，心臟自主神經(jīng)失調(diào)亞臨床心臟自主神經(jīng)病變

臨床心臟自主神經(jīng)病變心臟自主神經(jīng)病變進展糖尿病心臟自主神經(jīng)病變與外周神經(jīng)病變幾乎同步出現(xiàn)，早期表現(xiàn)為副交感神經(jīng)去支配的表現(xiàn)，主要影響心臟自律性，如心率變異度下降等，同時伴隨著交感神

經(jīng)張力增高的代償，也會伴有左室扭轉(zhuǎn)。隨著病程進展，交感神經(jīng)去支配的癥狀出現(xiàn)，體現(xiàn)為靜息狀態(tài)的心動過速，和運動耐量受損。體位性低血壓出現(xiàn)通常意

味著已經(jīng)出現(xiàn)進一步或嚴重的CAN。參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)糖尿病CAN的自然病程副交感神經(jīng)去支配伴交感神經(jīng)張力增高

副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)去支配確診為1型或2型糖尿病

運動耐量受損體位性

低血壓糖尿病CAN隨著糖尿病病程的增加，患病率顯著增加·糖尿病心臟自主神經(jīng)病變發(fā)病率依賴于研究人群的特質(zhì)，與病程正相關·年齡、性別及其他風險因素也影響糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展[1

·可以出現(xiàn)在糖耐量異常和代謝綜合征的患者中參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)我國糖尿病患者中CAN

的患病率較高·一項納入2048例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，中國人群心臟自主神經(jīng)病變(CAN)

在

T1DM

和

T2DM

患者中的患病率分別為61.6%和62.6%。OR95%Cl

lower95%Cl

upperPGender0.7560.4611.2400.268Age1.0401.0081.0720.012Education0.9740.7161.3230.864Courseof

disease1.0070.9741.0420.680Hbato1.0630.9151.2350.424Useofmetformin0.7100.3181.5860.403Metformin

dosage0.9640.6691.3900.845Nephropathy0.7040.2880.7170.440Retinopathy0.9070.4991.6480.747Coronaryheartdisease1.3750.7292.5950.326Peripheralvasculardisease0.4640.2141.0070.052Dizziness,instabity0.9770.5341.7880.941Fullness0.9240.4741.7990.816Hypertension0.6680.4071.0960.110TG0.9780.8311.1520.793本研究為多中心隨機橫斷面研究，納入北京市13個中心2048例糖尿病者，其中73例為1型糖尿病，1975例為2型尿病。收集患者的一般資料，進行交感神經(jīng)和副

交感神經(jīng)功能測試，初步診斷CAN。

采用多因素Logistic回分析影響CAN

患病的因素。參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)OR95%Cl

lower95%CI

upperPGender1.6100.5364.8370.396Age0.9660.9241.0090.123Durationof

disease

(year1.1221.0261.2280.011T1DM

患者發(fā)生CAN

的危險因素分析T2DM

患者發(fā)生CAN

的危險因素分析Hba1c

1.151

0.8451.566

0.372A

valuve

of

P<0.05

was

consideredtobestatisticallysignificantTABLE4|Riskfactorsfor

CAN

in

TIDM

patients.TABLE

5|Riskfactors

torCAN

in

T2DM

patients.糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的危害依帕司他助力糖尿病自主神經(jīng)病變

的管理糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病機制糖尿病心臟自主神經(jīng)病的診斷脂肪酸攝取脂肪酸氧化

脂肪沉積氧耗

活性氧

脂毒性線粒體功能紊亂糖尿病心肌病糖尿病CAN對心臟的影響交感神經(jīng)興奮糖尿病心功能紊亂參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)葡萄糖攝取糖酵解葡萄糖氧化能量不足Ca2+

失衡CAN

導致糖尿病患者的LV

向心性重構(gòu)·一項隊列研究，納入966例T1DM患者，通過心臟核磁共振(CMRI)

獲得左心室(LV)

結(jié)構(gòu)與功能，心血管反射試驗

評

估CANCAN患者LV質(zhì)量與質(zhì)量/體積顯著增加，與LV向心性重構(gòu)變化一致火142140138136134132130無CAN

CAN無CANCAN與無CAN

相比，*P<0.0001參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)1.061.04

1.0210.98

0.96質(zhì)

量

/

體

積(

m

g

/

ml

)L

V

質(zhì)

量(

m

g

)火納入12項研究1468名DM患者的meta分析，糖尿病CAN患者較沒有合并CAN的DM患者發(fā)生無癥狀型心肌

梗死比率增高，RR為1.96參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)糖尿病CAN會增加無癥狀型心肌梗死的發(fā)生率B106910%A28%withSMHartmann(69)Hume(64)Jalal

(73)Jermendy(70)Koistinen(68)Lange(66)M

SADGroup(72)Mumay(65)Niakan(63)OSulivan(67Valeng

(74)Zanch(71)SMV+CAN

TOTAL+CANSMV

無癥狀型心肌梗死4SMV-CAN

JOTAL-CANCAN

心臟自主神經(jīng)病變POOLED1000100

Log

Prevalence

Rate

Ratio死亡風險比(95%CI)增殖性視網(wǎng)膜病變2.46(1.31-4.60)CAN3.27(1.83-5.82)大量清蛋白尿3.21(1.69-6.10)CAN

死亡風險比2.40(1.32-4.36)超過傳統(tǒng)風險因素值(年齡、腰臀比、脈沖壓力、非高密度脂蛋白膽

固醇),提示CAN是死亡率的獨立風險因素。EURODIAB

PCS:CAN是死亡率的最強預測因子·一項歐洲大型隊列研究，納入2787例T1DM

患者，隨訪7年參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)0.310.20.10.0-0.10

20AFT得分CAN

與糖尿病患者的缺血性卒中顯著相關CAN

得分與缺血性卒中顯著相關，是缺血性卒中的獨立危險因素一項隊列研究，納入1126例T2DM患者，平均隨訪7.1年，基線CAN發(fā)病率55.7%,通過心血管自主神經(jīng)功能測試(AFT)

評估CAN參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)AFT

得分334060

80

100時間(月)ATF

得分：0為正常，1-3為異常ATF

得分：0為正常，1-3為異常*與ATF0分

相比

，P<0.05卒中累積發(fā)病

率

(

%

)Study

No.andtype

CAN

testing

Follow-up,yr

Kidney

function

outcomesSundkvist

et

al.

(1993)[59]

35TiDM

DB,Tilt

test10CAN

predictor

of△GFR

and

associatedWeinrauch

et

al.

(1998)[60]26

TIDM

with

proteinuria

DB,LS,VM

1

VM

predictor

of△

creatinine

and

renalfailureBurger

etal.

(2002)[61]

23

TIDM

with

macroalbuminuriaDB,LS,VM,HRVindices1HRVindexes

associatedwith△GFR

≥8

mL/minForsen

et

al.

(2004)[62]

58

TiDMDB,Tilt

test,OH

7-14

DB

associated

with

14years

UAEOH

predictor

of

7years△

GFRAstrup

et

al.

(2006)[63]388TiDM

with

micro-macroalbu-DB

10

DB

not

predictor

of△GFRminuriaMaguire

et

al.

(2007)[64]137TiDM

with

normoalbuminuria

Pupillary

lighttest

12

Small

pupil

size

predictor

of

microKim

et

al.

(2009)[65]156T2DM

with

normoalbuminuria

DB,LS,VM,OH

9

DBpredictor

of△eGFRBrotman

et

al.

(2010)[66]

ARIC

Study13,241(1,523

with

diabetes)Heartrate,HRVindices16HeartrateandHRVpredictors

of

ESRDTahraniet

al.

(2014)[67]

204

T2DM

without

ESDR

DB,LS,VM,OH2.5CAN

predictor

ofeGFRdeclineOrlov

et

al.

(2015)[68]1stJoslin

Kidney

StudyYun

et

al.

(2015)[69]204TIDM

with

normoalbuminuria

MCR

during

DB166TiDM

with

microalbuminuria755

T2DM

without

CKD

DB,LS,VM,OH149.6MCR<20predictorof

eGFR

loss(oddsratio,4.09)and

of

CKD

stage

≥3ConfirmedCANpredictorof

CKD

(hazard

ratio,2.62)CAN是糖尿病患者DKD進展和eGFR預測因子機制：心血管自主神經(jīng)病變驅(qū)動的血壓和腎血流動力學晝夜節(jié)律改變參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)with

↓GFR因

此

，CAN是糖尿病患者生命進程中的暗礁參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的危害依帕司他助力糖尿病自主神經(jīng)病變

的管理糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病機制糖尿病心臟自主神經(jīng)病的篩查與診斷篩查建議證據(jù)級別對有微血管和神經(jīng)并發(fā)癥的患者需要評估CANE有心血管自主神經(jīng)病癥狀或體征時，需進一步檢查排除其他并存的疾病、藥物作用，這些可以影

響心臟自主神經(jīng)功能E對于低血糖缺乏感知的患者應評估CAN癥狀或體征C2017ADA

立場聲明—CAN篩查建議DiabeticNeuropathy:APosition

StatementbytheAmericanRodica

Pop-Busui,1Andrew

J.M.Boulton,2EvaL.Feldman,'VeraBri,?Roy

Freeman,?

RayozA

Malik,?JayM.Sosenko,'andAmericanDiabetesAssociation。Association2017;40:136-154|DOI:10.2337/dc16-20422017ADA聲明—CAN篩查建議136

Diabetes

Care

Volume

40,January

2017DiabetesDiabetes

Care參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)CrossMark·診斷包括CAN應包括癥狀、體征(包括HRV受損、靜息心動過速、直立性低血壓)·

當患者有靜息心動過速、血糖控制不佳史，診斷CAN可能是適合的。此時醫(yī)生或許無需進行更多增加花費

與負擔的試驗。·還需要與其他引起CAN癥狀和體征的情況鑒別靜息心動過速異常血壓調(diào)節(jié)直立性低血壓(直立位)直立性心動過速或心動過緩以及變時性功能不全(直立位)運動不耐受靜息時心率大于100次/分非杓

型或反杓型頭暈；無力；暈眩；視物

模糊；暈厥頭暈；無力；暈眩；目眩；視物模糊；

暈厥活動耐量下降2017ADA

立場聲明——CAD

的診斷CAN

的癥狀與體征CAN的診斷參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)癥狀體征/診斷試驗鑒別診斷靜息心動過速心

悸

或無癥狀靜息心率>100

bpm·

貧血·

甲狀腺功能減退·

發(fā)熱·

CVD(房顫、房撲、其他)·

脫水·

腎上腺功能減退·藥物作用：交感神經(jīng)興奮劑(支氣管哮喘),含麻黃素或偽麻黃堿的非·在出現(xiàn)CAN癥狀或體征的患者中，為排除合并癥、藥物作用的干擾，應進行評價心血管自主功能的試驗直立性低血壓頭暈無力暈眩視物模糊暈厥收縮壓下降20m

m

H

g

或舒張壓下降10mmHg·

腎上腺功能減退·

血容量受損(失血、急性貧血、脫水)·

妊娠/產(chǎn)后出血·CVD(心律失常、心衰、心肌炎、心包炎、心臟瓣膜病)·

飲酒·藥物作用：抗腎上腺素能藥物、抗心絞痛藥物、抗心律失常藥物、抗膽

堿能藥物、利尿劑(ACEI/ARB,麻醉劑，神經(jīng)松弛劑，鎮(zhèn)靜劑)2017ADA

立場聲明——CAN的鑒別診斷參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)a)CAN

的診斷依據(jù)臨床癥狀和(或)

體格檢查，常見癥狀包括心悸、頭

暈、虛弱無力、視力障礙、暈厥等。b)異常體征包括靜息性心動過速、直

立性低血壓及HRV下降?？赡芑蛟缙贑AN一項HRV

結(jié)果異常。確診CAN至少兩項HRV結(jié)果異常。嚴重或晚期CAN除還存在直立性低血

壓。中國糖尿病神經(jīng)病變診治專家共識(2021年版)也給出CAN

的診斷標準010203參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)臥立位

HRV、患者從臥位開始起身時即進行心電圖記錄，站立后第20次心跳和第40次心跳之間的最長R-R間隔除以站立后第5次心跳和第25

次心跳之間的最短

R-R

間隔(30:15比值)作為評估臥立位HRV的指標。正常人在深呼吸或體位改變時，心率會加快，HRV

增高，而在CAN患者，其心率可能無變化，HRV下降。Valsalva動作HRV囑患者行Valsalva吸氣屏息動作，同時記錄心電圖，Valsalva比值=最大RR間期/最小RR間期。需要注意的是，Valsalva動作會

增加胸腔內(nèi)壓、眼內(nèi)壓和顱內(nèi)壓，可能與眼內(nèi)出血或晶狀體脫位有關。在缺乏循證證據(jù)的情況下，至少應當避免增生性視網(wǎng)膜

病變患者行Valsalva動作檢查。深呼吸HRV在深呼吸1~2min

期間進行心電圖記錄，以呼氣期間最長R-R間隔除以吸氣期間最短R-R

間隔(E/

比值)作為評估

HRV

的指標。HRV

的檢測參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)@2糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的危害依帕司他助力糖尿病自主神經(jīng)病變

的管理糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病機制糖尿病心臟自主神經(jīng)病的診斷01針對病因和發(fā)病機制治療糖尿病CAN的管理生活方式干預嚴格控制血糖參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)02033期DR發(fā)生，一級預防3期DR發(fā)生，二級預防微量白蛋白尿大量白蛋白尿神經(jīng)病變3期DR進展，一級預防3期DR進展，二級預防新發(fā)微量白蛋白尿新發(fā)大量白蛋白尿新發(fā)神經(jīng)病變(2007-2008)48%嚴重眼病50%58%20

40

6080風險降低百分比(%)既往的強化治療可使CAN

發(fā)生風險降低31%(OR

0.69,95%C10.51~0.93),使

R-R

間期變異性降低30%(OR

0.70,95%C10.51~0.96)。雖

然DCCT

兩個研究組CAN患病率均有所增加，但強化治療組CAN

發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組，既往強化治療可使CAN

方面的獲益延長至DCCT

結(jié)束后14年

(%)

EDIC研究是對DCCT隊列的前瞻性觀察隨訪研究，評估DCCT研究中止13~14年后既往強化治療組和常規(guī)治療組患者的心臟自主神經(jīng)病變(CAN)

患病率和發(fā)病率。

EDIC研究13~14年時，1226名EDIC受試者再次接受DCCT自主神經(jīng)測試，包括深呼吸時R-R間期變異性、Valsalva

比值、體位性血壓變化和自主神經(jīng)癥狀強化血糖干預可降低神經(jīng)病變發(fā)病率參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)腎小球濾過率下降心血管事件EDIC1994-2011相對危險度DCCT1983-93HbAlcDCCTEDIC0心

率

變

異

性

低(

m

s

z

)低血糖指數(shù)心

率

變

異

性

低(

m

s

z

)r=-0.43

P=0.0052302000

40006000

8000

1000012000低血糖曲線下面積mg/(dl

·min)HbA1c%CVMAGEMODD02優(yōu)勢比低血糖相關的血糖波動與心率變異度降低相關，血糖波動

可能引起T1DM心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)[2]血糖指數(shù)作為心臟自主神經(jīng)病變獨立影響因素的多因素分析研究納入90例新診斷的T2DM

患者和37例正常人，根據(jù)Ewing

實驗，將糖尿

病患者分為CAN

組和無CAN

組。所有人群進行48-72小時CGM

監(jiān)測，測定

血糖變異系數(shù)(CV)、平均血糖波動幅度(MAGE)、平均日間血糖波動

(MODD)CAN組MAGE明顯高于無CAN組

，MAGE

可以作為早期識別CAN的重要指標[1]血糖波動指標與心率變異性的關系44名不合并心血管疾病、血脂異常、高血壓的T1DM

患者，接受5天CGM

監(jiān)測，測定低血糖相關血糖波動指標(低血糖指數(shù)、低血糖曲線下面積)與糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的關系血糖波動與心臟自主神經(jīng)病變發(fā)生相關1.08(0.85,1.37)P=0.5441.06(0.97,1.15)P=0.1831.63(1.16,2.30)P=0.0051.42(0.82,2.48)P=0.213參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)-133山梨醇山梨醇蓄積滲透壓升高組織和細胞損傷糖尿病慢性并發(fā)癥果糖肌醇丟失多磷酸肌醇↓Na?-K-ATP

酶血糖升高激活葡萄糖醛糖還原酶消

耗NADPH谷胱甘肽1NO1抗氧化應激!氧化應激1*NADPH:還原型輔酶Ⅱ依帕司他作用機制：通過抑制高血糖狀態(tài)下激活的多元醇通路而阻斷神經(jīng)損害參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)山梨醇脫氫酶依帕司他可恢復自主神經(jīng)周期節(jié)律·在健康志愿者中，高頻HF值作為副交感神經(jīng)功能的一個指標，晚上高于白天。此外，低頻LF值的變化幾乎

是HF值的鏡像模式(圖A)?！ぬ悄虿』颊叩腍F和LF值降低(圖B),

并且沒有正常志愿者的正常自主神經(jīng)晝夜節(jié)律。·糖尿病患者服用依帕司他后，正常自主神經(jīng)環(huán)晝夜律出現(xiàn)；HF

和LF值(圖C)

也相應增加。研究設計：一項對照研究，共納入15例健康志愿者(N

組)和15例糖尿病患者(DM

組),觀察給予依帕司他前后的心臟自主神經(jīng)活

力的狀況。自主神經(jīng)活力評價：心率變異性的頻譜分析。參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)100

00

AM

4

812

PM

1620CC:DM

組患者使用依帕司他后自主神經(jīng)活力周期節(jié)律。BB:DM

組患者使用依帕司他前自主神經(jīng)活力周期節(jié)律；AA:

健康志愿者自主神經(jīng)活力周期節(jié)律；msee500400-A

3000LF

power●HF

powerPSD研究設計：一項對照研究，共納入15個健康志愿者(N

組)和15個糖尿病患者(DM

組),觀察給予依帕司他前后的心臟自主神經(jīng)活

力的狀況。自主神經(jīng)活力評價：心率變異性的頻譜分析。參考文獻及講解在下方備注欄內(nèi)·DM

組服用依帕司他前，自主神經(jīng)活力參數(shù)(LF功

率

，HF功率，和LF/HF的比值)顯著低于N組

；·在服用依帕司他后，這些參數(shù)有明顯的改善HF

powerp<0.052001000N

DM-E

DMLF

powerPSDmsec2p<0.052001000LN

DM-E

DM依