HER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療策略

主要內(nèi)容HER-2陽性MBC的概述HER2陽性MBC的一線治療HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療新藥臨床研究進展MBC不可治愈疾病,OS2-3年治療策略內(nèi)分泌治療化療靶向治療HER2

17-30%過表達促進細胞的增殖和存活增加PD風(fēng)險,減少PFS,OS不良的預(yù)后因子HER-2的擴增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)Slamon

DJ.etal.Science1987,235:177–182.時間（月）總生存概率無疾病生存概率HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2擴增（>5個拷貝）HER-2擴增（>5個拷貝）HER-2擴增（>2個拷貝）HER-2擴增（>2個拷貝）曲妥珠單抗改善了HER2陽性MBC總生存

Dawoodetal201010080604020001224364860Timefromdiagnosis(months)HER2陽性,曲妥珠單抗(n=191)HER2陰性(n=1782)HER2陽性,不含曲妥珠單抗(n=118)Probabilityofsurvival(%)HER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2如今HER2陽性MBC和HER2-陰性MBC有相當(dāng)?shù)纳娼Y(jié)果曲妥珠單抗單藥治療MBC的療效周方案3周方案II期1核心研究

2II期3II期4患者數(shù)46222111105接受過的轉(zhuǎn)移性化療(中位數(shù))是

(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位療效持續(xù)時間(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NABaselga

J,et

al.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83.Baselga

J,et

al.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24.VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42.Baselga

J,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71.曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中的研究HERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006輔助一線H0648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEA二線NOAHaMDACCaGeparQuattro大量PhaseII研究新輔助H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量PhaseII研究EBCMBC手術(shù)復(fù)發(fā)進展主要內(nèi)容HER-2陽性MBC的概述HER2陽性MBC的一線治療HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療新藥臨床研究進展Issues

1.一線方案的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)？2.是否可以用三聯(lián)方案？3.是否可以和內(nèi)分泌聯(lián)合治療HR,HER-2同時陽性的患者？

H0648g目的：曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療Her-2+MBC的療效和安全性首要終點：TTP次要終點：ORR、DR、TTF,OS中位隨訪時間：30個月Slamonetal.NEnglJMed344:783-792,2001RHER2+(IHC2+/3+)MBC#既往未接受過蒽環(huán)類抗生素治療；

&既往接受過蒽環(huán)類抗生素治療?；?曲妥珠單抗#化療+曲妥珠單抗（N=143）

&紫杉醇+曲妥珠單抗（N=92）僅化療#化療（N=138）

&紫杉醇單藥（N=96）11H0648g:曲妥珠單抗聯(lián)合化療相對于單純化療

有著顯著的生存獲益Slamonetal.NEnglJMed344:783-792,2001事件

聯(lián)合組(N=235)單純化療組(N=234)（亞組）化療+曲妥珠單抗

(N=143)(亞組）化療(N=138)（亞組）紫杉醇+曲妥珠單抗(N=92)（亞組）單藥紫杉醇(N=96)TTP7.44.67.86.16.93.0P值<0.001<0.001<0.00195%CI0.51(0.41–0.63)0.62(0.47–0.81)0.38(0.27–0.53)ORR(%,[95%CI])118(50[44-57])74(32[26-38])80(56[48-64])58(42[34-50])38(41[31-51])16(17[9-24])

P值<0.0010.02<0.001DR9.16.19.16.710.54.5P值<0.0010.005<0.01OS25.120.326.821.422.118.4P值0.0460.160.17(95%CI)0.80(0.64-1.00)0.82(0.61-1.09)0.80(0.56-1.11)12H0648g:曲妥珠單抗+紫杉醇—OS延長最多

(紫杉醇亞組、HER23+)1.00.80.60.40.20 051015202530354045501825時間(月)+40%紫杉醇亞組分析

曲妥珠單抗

+紫杉醇紫杉醇總生存概率7個月13SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92M77001目的：曲妥珠單抗+多西他賽一線治療HER2+MBC的療效和安全性主要終點

：ORR次要終點

：緩解時間,TTP,TTF,OSMichelMartyetalJClin

Oncol，Vol23,2005RHER2+(IHC3+/FISH+)MBC聯(lián)合組

（N=92）多西他賽100mg/m2IV,q3W,6個周期+曲妥珠單抗

4mg/kg→2mg/kg,qw，至PD單藥組

（N=94）多西他賽

100mg/m2IV,q3W,6個周期14M77001:曲妥珠單抗+多西他賽較多西他賽單藥顯示出療效的優(yōu)勢

終點

曲妥珠單抗＋多西他賽(n＝92)多西他賽

(n＝94)PORR，％61340.0002CR，％72PR，％5432SD，％2744DR(m)11.75.70.009TTP(m)11.76.10.0001OS

(m)31.222.70.0325MichelMartyetalJClin

Oncol，Vol23,200515M77001:OS1.036P=0.03258.5月22.7月31.2月曲妥珠單抗+多西他賽多西他賽0.80.60.40.20.033302724211815129630時間(月)MichelMartyetalJClin

Oncol，Vol23,2005SO16M77001:OSMichelMartyetalJClin

Oncol，Vol23,20051.0OS0.80.60.40.20.03633302724211815129630曲妥珠單抗

+多西他賽

(n=92)多西他賽交叉至曲妥珠單抗

(n=53)多西他賽

(n=41)16.6月30.3月31.2月月17H0648gSlamonetal.,2001（n=469）M77001Martyetal.,2005,2006（n=186）曲妥珠單抗+紫杉醇

or僅化療紫杉醇or化療曲妥珠單抗+多西他賽多西他賽ORR

(%)50326134p<0.001p=0.0002DR

(m)9.16.111.75.7p<0.001p=0.009TTP

(m)4.74.611.76.1p<0.001p=0.0001OS

(m)25.120.331.222.7p=0.046p=0.0325a兩項關(guān)鍵性研究的結(jié)論Slamon2001；Martyetal2005181.哪種藥物聯(lián)合曲妥珠單抗有最佳的循證證據(jù)---紫杉類!曲妥珠單抗+長春瑞濱:ORR作者Jahanzebetal.2002*Bernardoetal.2002*Bursteinetal.2003*Bursteinetal.2001Untchetal.2004*Bayoetal.2004長春瑞濱劑量30mg/m225mg/m225mg/m225mg/m230mg/m225mg/m2285例數(shù)403555406946ORR(%)78846875596659~8419HERNATA專題

JCO2010研究設(shè)計患者特征有效性耐受性結(jié)論NorthEuropeJCO,2011,264-271曲妥珠單抗+長春瑞濱/

曲妥珠單抗+多西他賽HERNATA長春瑞濱 30-35*mg/m2D1,D8+曲妥珠單抗8mg/kgD1

6 mg/kgq3w多西他賽 100 mg/m2D1+曲妥珠單抗 8mg/kgD1

6 mg/kgq3wn(ITT)MedianagePS0-1HR+Sites

31415793.6%60.3%44.7%1435692.3%53.1%53.8%MediancyclesRelativedoseintensity10.593%886%TTP(主要目標(biāo))OS1-YSTTFOR15.3m38.8m88%7.7m59.3%12.4m35.7m88%5.6m59.3%p=0.67P=0.98Andersson,JCO2010*2/3的患者接受30mg/m2D1,D8q3w，1/3接受35mg/m2D1,D8q3w研究未能顯示哪個方案更有效，但長春瑞濱聯(lián)合方案的不良反應(yīng)明顯少p<0.0001p=1.00曲妥珠單抗+長春瑞濱/多西他賽HERNATA3-4度毒性(%患者數(shù))長春瑞濱 30-35*mg/m2D1,D8+曲妥珠單抗8mg/kgD1

6 mg/kgq3w多西他賽 100 mg/m2D1+曲妥珠單抗 8mg/kgD1

6 mg/kgq3w白細胞減少中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少21%42%10.8%40.3%43.9%37.4%惡心感染

腹瀉

神經(jīng)病變水腫指甲病變乏力發(fā)熱

2.2%13%3.6%3.6%00.7%7.9%03.6%23.7%8.6%30.9%5.8%7.9%12.9%4.3%由于毒性反應(yīng)而治療中斷:多西他賽20.1

vs

長春瑞濱

6.5%(p<0.001)p<0.001p=0.81p<0.001p=0.006p=0.003p<0.0001p=0.72p=0.03p=0.3p=0.0053p=0.11Andersson,JCO2010亞組分析更多試驗:曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療—生存獲益O’Shaughnessyetal.ClinBreastCancer.2002;3(suppl1):17-20

Christodoulouetal.ProcAmSocClin

Oncol.2003;22:42.Abstract166.ORR(%)CRPR中位TTP(月)中位OS(月)O’Shaughnessyetal.2004(n=61)Christodoulouetal.2003(n=28)383355.814.7364327.818.724Issues

1.一線方案的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)？2.是否可以用三聯(lián)方案？3.是否可以和內(nèi)分泌聯(lián)合治療HR,HER-2同時陽性的患者？

曲妥珠單抗(qw)

紫杉醇(175mg/m2q3w)曲妥珠單抗(qw)紫杉醇(175mg/m2q3w)卡鉑(AUC6q3w)(a)Robertetal.,SanAntonio2002;(b)Forbesetal,ASCO2006HP194(a)36%TTP曲妥珠單抗(q3w)

多西紫杉醇(100mg/m2q3w)曲妥珠單抗(q3w)多西紫杉醇(75mg/m2q3w)卡鉑(AUC6q3w)HDHDC263(b)73%10.5個月有顯著差異無顯著差異USOncology,BCIRG007HPCRRRR52%6.9個月11.2個月73%10.5個月27CHAT目的：曲妥珠單抗+多西他賽加或不加卡培他濱一線治療HER2+MBC主要終點：ORR次要終點：PFS；TTP；OS；安全性AndrewetalJCO.2008.21.6531HER2+（IHC3+orFISH+）MBC/LABCN=225曲妥珠單抗(H):8mg/kg負荷劑量→6mg/kg,q3w多西他賽(T):75mg/m2,q3w卡培他濱(X):950mg/m2bidDay1-14,q3w至PD曲妥珠單抗(H)

8mg/kg負荷劑量→6mg/kg,q3w多西他賽(T):100mg/m2q3w至PDR28CHAT:HTXvHTHTX

(n=112)HT

(n=110)

p值ORR(%)70.572.70.717CR(%)23.216.4PR(%)47.356.4SD(%)25.016.4PD(%)3.69.1mDR(月)15.913.4NCmPFS(月)17.912.80.045mTTP(月)18.613.60.033

2yOS0.750.66AndrewetalJCO.2008.21.65312912.817.9月1.00.80.60.40.200

5

10

15 20

25

30 35

40

45

50

PFSCHAT:HTX延長PFSHTXHT7685Events0.725HR0.53~0.9995%CI.0449P

valueAndrewetalJCO.2008.21.65313013.618.6月TTPHTXHT7182Events0.704HR0.51~0.9795%CI.0328PvalueCHAT:HTX延長

TTPAndrewetalJCO.2008.21.65311.00.80.60.40.200

5

10

15 20

25

30 35

40

45

50

31亞組分析HTXvHTCRPFSER+20.0%v5.1%19.7mv12.8mER-25.0%v24.2%15.2mv14.6m2.曲妥珠單抗能否與雙藥化療聯(lián)合應(yīng)用?

---可以!

但是,還取決于…Issues

1.一線方案的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)？2.是否可以用三聯(lián)方案？3.是否可以和內(nèi)分泌聯(lián)合治療HR,HER-2同時陽性的患者？

TAnDEM患者人群絕經(jīng)后IV期HER2+,ER+and/orPgR+既往未針對MBC進行過化療允許既往對MBC進行過內(nèi)分泌治療隨機化曲妥珠單抗(H)4mg/kg負荷劑量

2mg/kgqw

+阿那曲唑(A)

1mg/day

直到疾病進展(n=103)阿那曲唑(A)1mg/day

直到疾病進展(n=104)Kaufmanetal.JClin

Oncol2009;27:5529-5537.目的

：阿那曲唑加或不加曲妥珠單抗一線治療HR,HER-2同時陽性的MBC主要終點：PFS次要終點：CBR,ORR,TTP,DR,OS、2y年生存率、安全性

（包括心臟功能）351.00.80.60.40.2051015202530354045505560months0.0103483117141311941100A+H10436229542100000ANo.atrisk95%CI3.7,7.02.0,4.6p值0.0016中位PFS4.8月2.4月Events8799A+HAKaufmanetal.JClin

Oncol2009;27:5529-5537.PFSTAnDEM:PFS

翻倍

36*阿那曲唑（A）單藥組中，70%（73/104）的患者后來也接受了曲妥珠單抗的治療。0.8051015202530354045505560月95%CI22.8,42.418.2,37.4P值0.325中位OS28.5月23.9月Events58641.00.60.40.20.010391837663493624124300A+H1049687735842342252110ANo.atriskA+HATAnDEM:OSOSKaufmanetal.JClin

Oncol2009;27:5529-5537.37ClemensM,etal.Posterpresentedat

ASCOBCSymposium2007(Abstract231)*Wilcoxontestgivesmoreweighttoearlytimepointsthanthelog-ranktestusedinthepre-plannedanalysesTAnDEM：OS月排除了從阿那曲唑組轉(zhuǎn)到赫賽汀組治療組的患者11.395%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxon

pvalue*0.048mOS(m)28.517.2Events5820A+H(n=103)A(n=31)

0

5 101520

25

3035

40 4550

55601.00.80.60.40.20概率384.芳香化酶抑制劑是否可以聯(lián)合

曲妥珠單抗?

---可以,

但是…帕妥珠單抗HER2曲妥珠單抗細胞核PPPPPP帕妥珠單抗CLEOPATRACLEOPATRA:

PFS主要內(nèi)容HER-2陽性MBC的概述HER2陽性MBC的一線治療HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療新藥臨床研究進展曲妥珠單抗進展后再治療：

Hermine研究HER2+MBC患者入組（n=623)H一線治療（n=221)H二線治療（n=138)H三線治療（n=243)未知既往治療（n=21)第1次進展后繼續(xù)H治療>30天（n=107)進展或疾病進展30天以內(nèi)停止H治療（n=70)未知進展日期（n=8)研究期間無進展（n=36)H：赫賽汀ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-809主要目的：描述和更新HER2陽性MBC患者的OS7年后開始H一線治療2年一線患者的

總生存率估計：58%年P(guān)<0.0001220例患者H一線治療的7年總生存率估計是17％，中位OS為2.5年

Hermine研究：曲妥珠單抗治療進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的獲益—7年隨訪E.Charles-Antoine:2011ASCO,Abstract617HER2陽性MBC既往一線曲妥珠單抗+紫杉類或曲妥珠單抗單藥或非紫杉類(n=156)GBG-26研究vonMinckwitzetal2008HER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2;

MBC,metastaticbreastcancer;R,randomisation;

bid,twiceaday;q21d,every21days;q3w,every3weeks卡培他濱1250mg/m2bidd1-14q21d+繼續(xù)曲妥珠單抗

6mg/kgq3w

(n=78)卡培他濱1250mg/m2bid

d1-14q21d(n=78)RTrialconductedby:GBG,AGO,CEGOG,BOOG,Slovenia,DBG,CR-UK,BIG既往使用蒽環(huán)類、紫杉烷類和曲妥珠單抗治療以前未用過卡培他濱可測量病灶LVEF正常拉帕替尼1250mg/dpoqd

+

卡培他濱2000mg/m2/d

po1-14q3wk卡培他濱

2500mg/m2/d

po

第1-14天q3wk分層病灶部位病變分期*轉(zhuǎn)移性病變必須用曲妥珠單抗治療n=528隨機分組EGF100151:曲妥珠單抗治療進展后卡培他濱±拉帕替尼治療HER2陽性MBC的隨機研究EMEAlapatinib

SmPC;USlapatinibPI2007;Ryanetal2008A中位TTP(月)

患者既往都接受過紫杉類，蒽環(huán)類和曲妥珠單抗EGF100151:曲妥珠單抗治療進展后拉帕替尼+卡培他濱顯著延長了HER2陽性MBC的TTP1.3月時間(周)1002040506070801003018.3

(4.2)a23.9

(5.5)a拉帕替尼+卡培他濱卡培他濱Hazardratio=0.72

p=0.00890020406080100進展概率(%)GBG-26研究—曲妥珠單抗一線治療進展，換用卡培他濱繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗延長TTPvonMinckwitzetal2007曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱TTP概率24.3

(5.6)a36.9

(8.5)a1201002040506070801003090110時間(周)a中位隨訪時間:11.8月1.00.80.60.40.20聯(lián)合赫賽汀

治療，無進展生存時間更具優(yōu)勢HR0.69P=0.03GBG-26：聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存74

77666850593347212710

15863

12

120.4aHR=0.76(雙側(cè)檢驗p=0.26;

單側(cè)檢驗p=0.13)25.5aa中位生存月vonMinckwitzGetal.JClin

Oncol(2008;26:abs1025.曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱01.00.80.60.40.2010203040自第一次進展起時間(月)OS概率研究結(jié)果顯示，患者一線都使用赫賽汀