糖尿病藥物治療課件

2型糖尿病的藥物治療內(nèi)分泌科文重遠(yuǎn)1精選課件PPT

◆人類(lèi)對(duì)疾病治療的認(rèn)識(shí)總是在對(duì)疾病本身不斷深入了解的基礎(chǔ)上逐漸提高的

◆當(dāng)一種藥物的治療在療效上不滿(mǎn)意、副作用或使用不方便時(shí)，新的藥物就會(huì)應(yīng)運(yùn)而生

◆現(xiàn)代醫(yī)學(xué)融入了數(shù)學(xué)的模式以及尋證的態(tài)度以獲得最佳的治療方法

◆這種追尋在一定程度上推動(dòng)了醫(yī)學(xué)的發(fā)展

2精選課件PPTGeneraltherapeuticaimsinthe

treatmentofdiabetesmellitusPreventsymptomsofuncontrolleddiabetesMaintaingrowthanddevelopmentPreventacutecomplications(DKA,hypoglycemia,etc.)Preventlong-termcomplicationsMaintainqualityoflifeOptimizemetaboliccontrol3精選課件PPT糖尿病治療史上的里程碑糖尿病控制與并發(fā)癥研究

DCCT(1993)

英國(guó)糖尿病前瞻性研究

UKPDS(1998)4精選課件PPTDCCT:Studydesign1441T1DMPrimaryPreventionSecondaryInterventionAge13-39

Noretinopathy

Nomicroalbuminuria

Duration1-5yAge13-39

Mildretinopathy

Albuminuria<200mg/d

Duration1-15yRandomizationRandomizationIntensive

TherapyIntensive

TherapyConventional

TherapyConventional

Therapy7267155精選課件PPTDCCT:TargetTarget：FBS<6.7mmol/LPBS<10mmol/LHbA1c<6.1%

Method：InsulinInjection3-4/d

orinsulinpump

Glucoseself-monitor4-5/d

NosymptomsInsulininjection1-2/d

Glucoseself-monitor1-2/dConventionalIntensive6精選課件PPTDCCT:Summary

?Retinopathy27-76%

?Nephropathy34-57%

?Neuropathy60%TenyearslaterIntensivetherapyreduced7精選課件PPTUKPDS:Studydesign新診斷2型糖尿病年齡25－65歲(n＝5102)在初始飲食治療后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209)隨機(jī)入組常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組單獨(dú)飲食

(n=1138)無(wú)癥狀

FBS<15mmol/L磺脲類(lèi)

(n=1573)胰島素

(n=1156)二甲雙胍

(n=342)FBS<6.0mmol/L8精選課件PPTUKPDS:Results25%12%10%6%16%33%微血管

并發(fā)癥任何糖尿病

相關(guān)終點(diǎn)糖尿病

相關(guān)死亡全因死亡心梗白蛋白尿0.00990.0290.340.0520.0520.00054對(duì)于2型糖尿病患者，所有強(qiáng)化治療HbA1c凈下降0.9%，可顯著降低糖尿病微血管并發(fā)癥9精選課件PPT血糖控制的結(jié)論●良好的代謝控制是減少或延緩糖尿

病并發(fā)癥的有力保證

●

HbA1c降得越低獲得的益處越大

10精選課件PPT血糖良好控制的遠(yuǎn)期作用2000年原常規(guī)組原強(qiáng)化組HbA1c8.1%8.2%IMT10%↑7.6%↑DCCT研究6年后：11精選課件PPT糖尿病治療方法飲食治療血糖監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)治療糖尿病教育藥物治療12精選課件PPTImportantmilestonesinthemanagementofT2DM1988DescriptionofSyndromeX

(TheMetabolicSyndrome)19801978195519291997a-glucosidaseinhibitors,e.g.AcarboseIntroductionofself-monitoring

ofbloodglucoseSulphonylureasBiguanidesPrandialglucoseregulators,-glinidesThiazolidinediones,e.g.Rosiglitazone199813精選課件PPTT2DM口服降糖藥物治療磺脲類(lèi)降糖藥(sulfonylureas,SU)

格列奈類(lèi)降糖藥

(-glinides)

雙胍類(lèi)降糖藥

(biguanides)

a-葡萄糖苷酶抑制劑

(acarbose)

噻唑烷二酮(thiazolidinedion,TZD)14精選課件PPTSUs的作用機(jī)理15精選課件PPTSUs的適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng)

?新診非肥胖T2DM

?肥胖T2DM不能耐受雙胍類(lèi)藥物或效果

不理想者聯(lián)合應(yīng)用

?胰島素每日用量>30U，聯(lián)合應(yīng)用?1型糖尿病

?酮癥或酮癥酸中毒

?合并感染、手術(shù)和應(yīng)激情況

?糖尿病妊娠或妊娠糖尿病

?嚴(yán)重肝腎功能不全?低血糖16精選課件PPT臨床常用磺脲類(lèi)藥物化學(xué)名商品名英文起效min高峰h持續(xù)h劑量/片mg排泄途徑格列本脲優(yōu)降糖Glibenclamide152-816-242.5腎格列齊特達(dá)美康Gliclazide302-610-1680腎格列吡嗪美吡達(dá)Glipizide301.5-34-65腎格列喹酮糖適平Gliguidon301.5-34-63095%膽格列美脲亞莫利Glimepiride152-10241膽、腎瑞格列奈諾和龍Repaglinide150.5-23-40.590%膽甲苯磺丁脲D-860Tolbutamide304-68-12500腎17精選課件PPTKATP通道組成：由SUR及KIR緊密結(jié)合，形成完整的復(fù)合體，4對(duì)1:1復(fù)合體組成KATP通道SUR（磺脲類(lèi)受體）：可以調(diào)節(jié)通道的活性，分SUR1、SUR2（A、B）SUR1與SUR2有70％的同源性（424氨基酸殘基中390個(gè)相同）KIR（K內(nèi)向調(diào)節(jié)子）：K＋流向通道，有6類(lèi)18精選課件PPTKATP通道亞單位(Kir及SUR)的組織分布差異SURKir胰島β-細(xì)胞SUR1Kir6.2心肌細(xì)胞SUR2AKir6.2骨骼肌細(xì)胞SUR2AKir6.2平滑肌細(xì)胞（血管）SUR2BKir6.1平滑肌細(xì)胞（非血管）SUR2BKir6.2神經(jīng)元SUR2BKir6.2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞SUR1Kir6.119精選課件PPT缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象(IP)冠狀動(dòng)脈的長(zhǎng)時(shí)間堵塞造成心肌較大面積的梗塞灶反復(fù)短暫的血管堵塞使得心肌在隨后的長(zhǎng)時(shí)間堵塞中形成較小的梗塞灶

20精選課件PPTIP機(jī)制－心肌KATP

通道的作用?正常心肌細(xì)胞K+關(guān)閉

缺血心肌細(xì)胞K+ATP水平下降↑心肌缺血保護(hù)性的超極化作用21精選課件PPTSUs與缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象(IP)●IP是一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，使心臟免于致死性缺血

●輕度缺血時(shí)，心臟KATP通道自動(dòng)開(kāi)放，出現(xiàn)IP

●抑制KATP開(kāi)放的藥物對(duì)缺血的心肌可能有害

●糖尿病心肌常處于缺血狀態(tài)22精選課件PPT磺脲類(lèi)藥物與心臟存在部位KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)刺激條件作用胰島細(xì)胞開(kāi)放血糖增加時(shí)關(guān)閉胰島素分泌心肌細(xì)胞關(guān)閉缺血缺氧時(shí)開(kāi)放減少心肌耗能

缺血預(yù)適應(yīng)

潛在心律失常血管平滑肌細(xì)胞關(guān)閉缺血缺氧時(shí)開(kāi)放血管擴(kuò)張KATP通道的生理功能23精選課件PPT●糖尿病心肌常處于缺血狀態(tài)，KATP通道處于開(kāi)放狀態(tài)－保護(hù)作用●一些磺脲類(lèi)降糖藥不為心臟或胰腺KATP通道選擇，在刺激胰腺I(mǎi)NS釋放的同時(shí)影響心臟的IP24精選課件PPTSUs失效原發(fā)性失效：嚴(yán)格飲食控制，SU用量達(dá)最大劑量（優(yōu)降糖10mg/d）并持續(xù)2周，血糖未良好控制或血糖降低<30%

繼發(fā)性失效:在最初成功控制血糖后藥物失去療效

25精選課件PPT磺脲類(lèi)降糖藥繼發(fā)失效的患者特點(diǎn)發(fā)病時(shí)血糖較高，尤以空腹血糖>11mmol/L發(fā)病年齡輕體型正?；蚱莅Y狀比較明顯或有酮癥-C功能低下

DiabetesMedicine15(4):291-3031998AprUKPDS26精選課件PPT口服降糖藥繼發(fā)失效的治療●保留原有口服降糖藥●聯(lián)合胰島素治療●胰島素日劑量接近生理劑量時(shí)改成胰島素替代治療27精選課件PPT雙胍類(lèi)降糖藥28精選課件PPTUKPDS：二甲雙胍對(duì)超重患者并發(fā)癥的影響二甲雙胍強(qiáng)化治療磺脲類(lèi)或胰島素強(qiáng)化治療危險(xiǎn)性變化＊P值危險(xiǎn)性變化＊P值糖尿病相關(guān)終點(diǎn)↓32％0.0023↓7％NS糖尿病相關(guān)死亡↓42％0.017↓20％NS所以原因死亡↓36％0.011↓8％NS心肌梗死↓39％0.01↓21％NS微血管病變↓29％NS↓16％NS＊與常規(guī)治療組比較UKPDSGroup,

Lancet1998;35229精選課件PPT肥胖:體重超過(guò)正常水平的20%體重增加減少了組織中胰島素受體的相對(duì)數(shù)量,降低其對(duì)胰島素的敏感性,造成胰島素抵抗磺脲類(lèi)和胰島素治療對(duì)體重的影響肥胖食欲胰島素下丘腦抑食信號(hào)(饑餓)受體的數(shù)量和敏感性脂肪合成肥胖與胰島素抵抗30精選課件PPT肥胖與胰島素抵抗肥胖伴有FFA增加

FFA,抑制了糖攝取,氧化和糖原合成和競(jìng)爭(zhēng)胰島素底物,降低其對(duì)胰島素的敏感性,加重胰島素抵抗

依賴(lài)于胰島素受體磷酸化反應(yīng)的細(xì)胞因子/脂肪細(xì)胞因子反應(yīng),

食欲調(diào)節(jié)肥胖食欲胰島素下丘腦抑食信號(hào)(饑餓)脂肪合成血漿FFA

FFA氧化

糖攝取,氧化糖原合成胰島素底物

胰島素敏感性

31精選課件PPT肥胖病人的急性冠脈事件危險(xiǎn)性1.02.692.732.91(1.36-5.31)(1.39-5.35)(1.49-5.67)P=0.004P=0.003P=0.002腰-髖比相對(duì)危險(xiǎn)性95%CI急性冠脈事件發(fā)生率(%)EurHeartJ(2002)23,70632精選課件PPT中國(guó)人群中心血管危險(xiǎn)性

與BMI的關(guān)系

28空腹血糖

總膽固醇

血壓

HDL-C

2RF<20

20

2122

23

24

25

2627010203040506070BMI發(fā)生率(%)男空腹血糖

總膽固醇

血壓

HDL-C

2RF0102030405060<20

20

2122

23

24

25

2627

28BMI女Obesityreviews2002;3,147RF=危險(xiǎn)因子(RiskFactor)33精選課件PPT二甲雙胍治療:身體指標(biāo)的改變Diabetes.1999;48:A315數(shù)據(jù)均為均數(shù),治療時(shí)間:6個(gè)月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)肌肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒(méi)有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS34精選課件PPTUKPDS34,Lancet1998;352:854-8650246810體重二甲雙胍常規(guī)治療(僅控制飲食)格列苯脲胰島素氯磺丙脲-5-2.502.557.510隨機(jī)化后時(shí)間(年)平均改變(kg)UKPDS:體重結(jié)果35精選課件PPT-細(xì)胞高血糖胰島素分泌缺陷增加肝糖產(chǎn)生DeFronzo.Diabetes1988;37:667-687+格華止抑制肝糖產(chǎn)生減少糖攝取格華止延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收

全面的降糖機(jī)制－徹底改善糖尿病基本生理、病理紊亂格華止分解游離脂肪酸格華止增加葡萄糖利用36精選課件PPT雙胍類(lèi)的適應(yīng)癥與優(yōu)點(diǎn)適應(yīng)癥：肥胖T2DM

與其他降糖藥聯(lián)合使用

（尤其是SUs、INS聯(lián)合應(yīng)用）

優(yōu)點(diǎn)：?jiǎn)为?dú)使用不發(fā)生低血糖

不增加體重/減輕體重37精選課件PPT臨床常用雙胍類(lèi)藥物鹽酸二甲雙胍0.25g/cap

格華止0.85g/cap38精選課件PPT雙胍類(lèi)的非適應(yīng)癥與不良反應(yīng)非適應(yīng)癥：急性糖尿病合并癥及應(yīng)激狀態(tài)

肝、腎功能損害

妊娠

不良反應(yīng)：消化道癥狀

維生素B12和葉酸缺乏

乳酸性酸中毒39精選課件PPT格華止?

是雙胍類(lèi)降糖藥的首選——鹽酸二甲雙胍普通片的吸收明顯優(yōu)于腸溶片何林等.華西藥學(xué)雜志;2004,19(3):179-181(μg/ml)上圖為服用兩制劑后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血藥濃度血藥濃度40精選課件PPT格華止改善代謝綜合癥患者

相關(guān)指標(biāo)-12-10-8-6-4-20DBP(mmHg)P=0.26BIGPRO1.2trialDiabetesMetabResRev2000;16:2P=0.18SBP(mmHg)甘油三脂(10Xmmol/L)P=0.51空腹胰島素(pmol/L)P=0.04總膽固醇素(10Xmmol/L)P=0.05ApoB(mg/dL)P=0.008格華止850mg,BID安慰劑41精選課件PPT二甲雙胍與急性冠脈綜合癥●雙胍類(lèi)藥物增加糖的無(wú)氧酵解、乳酸增多

●急性冠脈事件時(shí)組織缺氧，同時(shí)有潛在的

腎功能衰竭傾向

●應(yīng)激狀態(tài)時(shí)胰島素缺乏更為突出，易導(dǎo)致

乳酸酸中毒

－避免使用雙胍類(lèi)藥物42精選課件PPT格華止使用注意事項(xiàng)禁忌癥

-腎功能不全:血清肌酐水平高于15mg/L(男)或14mg/L(女)-急、慢性代謝性酸中毒(包括酮癥酸中毒)-慢性心功能不全

-對(duì)鹽酸二甲雙胍過(guò)敏

-行腸外碘化造影劑的放射學(xué)檢查

注意

-肝功能不全者慎用

-避免飲酒

-監(jiān)測(cè)腎功能(肌酐清除率)-不推薦在孕婦使用43精選課件PPTα–糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制碳水化合物（淀粉、多糖、雙糖）α–糖苷酶小腸上段單糖血液α–糖苷酶抑制劑

（拜糖平、倍欣）小腸下段

結(jié)腸競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)400倍α–糖苷酶44精選課件PPTα–糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)

●與α–糖苷酶結(jié)合時(shí)間為4小時(shí)

●

95％在腸道排泄

●控制餐后血糖效果好

●單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖

●

可聯(lián)合應(yīng)用于T1DM及T2DM

●

18歲以下及孕婦禁用45精選課件PPT

●

腹脹、腹痛、排氣多為常見(jiàn)副作用

●作用與胃腸道副反應(yīng)呈劑量依賴(lài)性●連續(xù)服用副作用進(jìn)一步減小

●不增加體重46精選課件PPTT2DM的自然病程FBSIRinsulinPBSGlucoselevelDuration(yrs)Insulinlevel7.0mmol/L47精選課件PPT胰島素抵抗—

是多種代謝和心血管疾病的主要病因48精選課件PPTBanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一單位體表面積的皮下組織脂肪體積

area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceraladiposetissuevolume

perunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)

WomenMen內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關(guān)P<0.000149精選課件PPT

NCEP-ATPIII確定代謝綜合征的指標(biāo)具備下列3個(gè)或更多指標(biāo)

空腹血糖≥110mg/dl

血壓≥130/85mmHg

甘油三酯≥150mg/dl

HDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl腹型肥胖腰圍男性>102cm，女性>88cm50精選課件PPT胰島素抵抗常常是T2DM的核心51精選課件PPT進(jìn)展為2型糖尿病患者的代謝狀況兩者均異常(54%)胰島素抵抗;胰島素分泌正常(28.7%)兩者均增長(zhǎng)(1.5%)胰島素分泌下降;胰島素敏感(15.9%)(n=195)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.隨訪(fǎng):7年52精選課件PPTModifiedformO'RahillyBMJ1997;314:955Type2diabetes----Theinteractionbetweendeclining-cellfunctionandincreasinginsulinresistance

0255075100-cellfunctionInsulinresistanceLateonset

LateonsetMODYAgeEarlyonsetaging53精選課件PPT噻唑烷二酮的作用機(jī)制羅格列酮(文迪雅，4mg/片)噻唑烷二酮胰島素敏感組織

(肝臟、脂肪、肌肉)過(guò)氧化物酶體增殖活化受體

(PPARr)多種蛋白質(zhì)合成GLUT4表達(dá)＋＋葡萄糖利用降低胰島素抵抗54精選課件PPT文迪雅可降低內(nèi)源胰島素的水平JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰島素胰島素原32–33裂解胰島素原*

P<0.0001格列本脲最適劑量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均內(nèi)源胰島素和胰島素原(%由基線(xiàn)改變)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation55精選課件PPT注意事項(xiàng)有活動(dòng)性肝臟疾患的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2.5倍者禁用服用文迪雅前檢測(cè)肝功。最初一年每2個(gè)月檢測(cè)一次肝功，以后定期檢查56精選課件PPT噻唑烷二酮與心臟●水鈉潴留的作用－引起浮腫

●已有或存在潛在心功能不全

的患者慎用57精選課件PPTT2DM診斷時(shí)，B細(xì)胞功能已降至50％58精選課件PPT隨著糖尿病病程的進(jìn)展

多數(shù)DM患者最終都將通過(guò)胰島素

的治療來(lái)達(dá)到良好的血糖控制59精選課件PPTT2DM胰島素治療的適應(yīng)癥●嚴(yán)重慢性并發(fā)癥、肝腎功能?chē)?yán)重受損

●口服降糖藥失效或血糖不能達(dá)標(biāo)

●因口服藥物副作用不能堅(jiān)持者

●消瘦病人不能排除LADA

●應(yīng)激狀態(tài)(急性并發(fā)癥、感染、手術(shù)等)

●初診病人FBS>13.9mmol/L60精選課件PPTINS的治療機(jī)理抑制肝糖產(chǎn)生(HGP)/輸出(HGO)

→阻止肝糖產(chǎn)生和分解促進(jìn)外周肌肉Glut4合成、轉(zhuǎn)位 →G攝取/利用(糖原合成及糖氧化)抑制脂解→↓FFA、LDL－TG

→抗酮體形成

全面糾正DM代謝紊亂61精選課件PPT胰島素的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用

－開(kāi)創(chuàng)了糖尿病治療的新紀(jì)元

◆動(dòng)物胰島素→人胰島素◆提純技術(shù)的成熟

◆注射更加簡(jiǎn)便和準(zhǔn)確62精選課件PPTT2DM胰島素治療的進(jìn)階方案OHA聯(lián)合治療血糖控制無(wú)法達(dá)標(biāo)(FBS<7.0,HbA1c<7%)白天OHA＋睡前INS血糖控制無(wú)法達(dá)標(biāo)停用OHA，每天二次INSCSII或胰島素泵血糖控制無(wú)法達(dá)標(biāo)第一階段第二階段第三階段63精選課件PPTUKPDS：隨時(shí)間的推移，單一

治療的降糖作用逐漸減弱64精選課件PPTT2DM聯(lián)合治療的基礎(chǔ)●單一治療藥物的繼發(fā)性失效率

磺脲類(lèi)藥物每年10％

雙胍類(lèi)藥物每年10％

●胰島功能早期保護(hù)的理念65精選課件PPT66精選課件PPT67精選課件PPT非肥胖2型糖尿病的降糖治療步驟飲食

運(yùn)動(dòng)

體重控制＃失敗加磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、糖苷酶抑制劑或格列奈失敗聯(lián)合磺脲類(lèi)或格列奈與雙胍和/或糖苷酶抑制劑和/或TZD＃＃失敗加胰島素或轉(zhuǎn)為胰島素治療＃＃＃＃：如果控制差盡早口服藥物

＃＃：有代謝綜合癥表現(xiàn)者可盡早使用＃＃＃：持續(xù)高血糖、肝腎功能差、

合并其它疾病、手術(shù)、妊娠盡早使用68精選課件PPT超重或肥胖2型糖尿病的降糖治療步驟飲食

運(yùn)動(dòng)

體重控制＃失敗加雙胍類(lèi)、TZD或糖苷酶抑制劑聯(lián)合以上2－3種或加磺脲類(lèi)或格列奈加胰島素或轉(zhuǎn)為胰島素治療＃＃失敗失?。＃喝绻刂撇畋M早口服藥物

＃＃：持續(xù)高血糖、肝腎功能差、合

并其它疾病、手術(shù)、妊娠盡早使用69精選課件PPTT2DM血糖控制與年齡Therapeuticaims

AccompanyingillnessesNormoglycaemia

preventinglong-termdiabeticcomplications

Controlcardio-vasculardisease