中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）解讀

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀>藥物性肝損傷(DILI)

是指由化學(xué)藥品、生物制品、中成藥等藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳

食補充劑等產(chǎn)品，或其代謝產(chǎn)物乃至其輔料、污染物、

雜質(zhì)等所導(dǎo)致的肝損傷?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)所管理的患者中，普遍存在老年患者較

多、多種疾病并存、多藥聯(lián)合治療的現(xiàn)狀，都可能增加DILI的發(fā)生風(fēng)險。而且，對肝損傷機制、風(fēng)險因素

和臨床表型等認識的局限，以及缺乏特異性診斷生物

標(biāo)志物和有效干預(yù)措施，使DILI的及時識別、建立診

斷、預(yù)后預(yù)測、臨床管理和風(fēng)險防范面臨巨大挑戰(zhàn)。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀推薦意見：處方時可通過LiverTox和Hepatox

網(wǎng)絡(luò)平臺了

解可導(dǎo)致肝損傷的藥物信息。(B)>加強中藥、保健品和膳食補充劑

所致肝損傷的科學(xué)宣教，避免不

合理使用和民眾自行采集、購買

和服用中藥，尤其是非藥食同源

的

中藥。(C)

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀可導(dǎo)致肝損傷的藥物和信息可導(dǎo)致肝損傷的藥物有1000種以上，LiverTox

和Hepatox

網(wǎng)站有詳細記載?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)中廣泛應(yīng)用的一些藥物，如抗感染藥物(含抗結(jié)核藥)、非甾體

類抗炎藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和心血管系統(tǒng)藥物(如降脂藥等),是導(dǎo)致肝損

傷的主要病因；近年廣泛應(yīng)用的靶向和免疫治療等新型抗腫瘤藥也可導(dǎo)致肝損

傷。因此，基層醫(yī)務(wù)人員在面對使用上述藥物的患者時，應(yīng)提醒患者注意監(jiān)測

其肝損傷情況。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀可導(dǎo)致肝損傷的藥物有哪些?中藥、保健品和膳食補充劑會引起肝損傷嗎?中藥、保健品和膳食補充劑可導(dǎo)致肝損傷，其導(dǎo)致肝毒性的原因復(fù)雜。目前報道引起肝損傷的常見中

藥有何首烏、雷公藤、淫羊藿、補骨脂、千里光、黃藥子、菊三七等及其湯藥或成藥，見附錄2。需要特別注意的是，一些特定的中藥可以導(dǎo)致特殊表型的急性DILI,如土三七可導(dǎo)致肝臟血管損傷引起

肝竇阻塞綜合征；另外，有含綠茶提取物、藤黃果等成分或酵素成分的保健品和膳食補充劑造成肝損

傷的報道。基層醫(yī)務(wù)人員應(yīng)避免不合理用藥，并加強科學(xué)宣教，避免民眾自行采集、購買、服用中草

藥。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀中藥學(xué)功效中草藥中藥學(xué)功效中草藥發(fā)散風(fēng)寒麻黃、蒼耳子、細辛、紫菀收斂止血白

及清熱瀉火天花粉溫經(jīng)止血艾葉清熱燥濕黃芩、白鮮皮、苦參活血調(diào)經(jīng)番紅花、益母草、澤蘭清熱解毒千里光、青黛、金果欖、山豆根、土茯苓、貫眾、鴉膽子、板藍根、

白花蛇舌草、穿心蓮、相思子、大白頂草、望江南子活血療傷馬錢子、及己清熱涼血牡丹皮、紫草破血消癥莪術(shù)、水蛭、斑蝥、喜樹祛風(fēng)寒濕川烏、昆明山海棠、丁公藤、草烏理氣川楝子、香附、烏藥祛風(fēng)濕熱雷公藤、防己、黑骨藤開竅石菖蒲補血何首烏平抑肝陽刺蒺藜活血止痛延胡索、乳香、沒藥息風(fēng)止痙全蝎、蜈蚣、牛黃清熱化痰黃藥子重鎮(zhèn)安神朱砂化濕蒼術(shù)、佩蘭養(yǎng)心安神纈草、合歡皮補陽補骨脂、淫羊藿斂肺澀腸五味子、五倍子、罌粟殼、石榴皮止咳平喘白屈菜、款冬花驅(qū)蟲苦楝皮溫化寒痰八角蓮、半夏涌吐常山、石蒜溫里吳茱萸攻毒殺蟲止癢雄黃、蟾酥、木鱉子、土荊皮、大風(fēng)子峻下逐水京大戟、芫花、商陸拔毒化腐生肌黃丹、鉤吻利尿通淋木通其他土三七涼血止血羊蹄、地榆中藥、保健品和膳食補充劑會引起肝損傷嗎?附錄2

可能導(dǎo)致肝損傷的中草藥可能導(dǎo)致肝損傷的中草藥中國約物性肝損傷基層診療與官埋指南(2024年)解讀風(fēng)險因素患者個體相關(guān)風(fēng)險因素中藥和膳食補充劑相關(guān)·植物成分混淆·外源性污染·故意摻假·給藥途徑、劑量、持續(xù)時間、適應(yīng)證改變已知的風(fēng)險因素可歸納為藥物和患者個體相關(guān)兩大類，見圖1。目前尚無充分的證據(jù)表明

已報道的風(fēng)險因素可增加所有藥物導(dǎo)致肝損

傷的風(fēng)險。然而，一些風(fēng)險因素可能會增加

某些特定藥物的肝損傷風(fēng)險，遺傳易感性可

能是重要的決定因素?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)中，老

年和多病共存患者較多，多藥聯(lián)合治療的現(xiàn)

象普遍，應(yīng)特別注意藥物相互作用、多風(fēng)險

因素疊加導(dǎo)致的肝損傷風(fēng)險。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀注

：HLA

人類白細胞抗原；DNA

脫氧核糖核酸圖

1

藥物性肝損傷的風(fēng)險因素DILI

的風(fēng)險因素有哪些?藥物相關(guān)·藥物劑量·親脂性·活性代謝產(chǎn)物

·藥物相互作用

·肝膽轉(zhuǎn)運抑制非遺傳因素·年齡·性別·酒精·妊娠·吸煙

·合并癥·代謝酶·HLA基因多態(tài)性·藥物轉(zhuǎn)運體變異

·線粒體DNA突變藥物相關(guān)風(fēng)險因素遺傳因素推薦意見：臨床醫(yī)生應(yīng)計算R

值明確疑似急性DILI患者的臨床分型。以疑似DILI事件的首次異常肝臟生

物化學(xué)檢查結(jié)果計算，R值=[丙氨

酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)

實測值/ALT

的正

常值上限(ULN)]/

[堿性磷酸

酶

(ALP)

實測值/ALP的ULN]。(C)

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI

的臨床分型和臨床表型實踐中常用的急性DILI分型是基于肝臟生物化學(xué)異常模式，通過計算R值，急性DILI

可分為：(1)肝細胞損傷型：R≥5;(2)膽汁淤積型：R≤2;(3)混合型：2<R<5。R值通常以急性DILI事件首次可獲得的異常肝臟生物化學(xué)檢查結(jié)果計算。R

值

=

[ALT

實測值/ALT的ULN]/[ALP實測值/ALP的ULN]。對于疑似急性DILI患者，臨床醫(yī)生可通過計算R值快速判斷患者的急性DILI是

以ALT

或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)

顯著升高為主要表現(xiàn)的肝細胞損傷型，還是

以ALP顯著升高為主要表現(xiàn)的膽汁淤積型，抑或是ALT或AST和ALP均顯著升

高的混合型。這對臨床醫(yī)生在建立DILI診斷時更有效地做出鑒別診斷，盡快排

除可表現(xiàn)為相同表型的其他病因，具有框架性的指導(dǎo)意義。3種類型急性DILI的比較見表2。

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如何進行分型?項

目

肝細胞損傷型膽汁淤積型混合型R值

R≥5

R≤22<R<5受損的靶細胞

以肝細胞受損為主

以肝內(nèi)膽管細胞受損為主，或既有肝細胞受損，又有膽管損傷肝外膽管

細胞受損肝臟生物化學(xué)異常以ALT和/或AST顯著升高為主要表現(xiàn)，可伴或不伴以ALP和/或GGT顯著升高為ALT和/或AST、ALP和/或GGTALP、GGT輕度升高，嚴重者可伴總膽紅素和直接主要表現(xiàn)，可伴或不伴ALT、均顯著升高，嚴重者可伴總膽紅素升高AST輕度升高，嚴重者可伴膽紅素和直接膽紅素升高總膽紅素和直接膽紅素升高臨床表現(xiàn)輕者可無癥狀，重者可出現(xiàn)黃疸，如全身皮膚和或輕者可無癥狀，重者可出現(xiàn)黃輕者可無癥狀，重者可出現(xiàn)鞏膜黃染、尿色加深等表現(xiàn)，伴或不伴不同程度疸、大便顏色變淺和瘙癢肝細胞損傷型和或膽汁淤的乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等

積型的臨床表現(xiàn)非特異性消化道癥狀常見典型表型列舉

類似“急性肝炎”

急性或慢性膽汁淤積

可出現(xiàn)肝細胞損傷和膽汁淤積的表型慢性化或延遲恢復(fù)風(fēng)險低

高

中常見藥物例舉異煙肼、阿莫西林克拉維酸、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑

阿莫西林克拉維酸、甲氧芐

氟喹諾酮類藥物、苯妥英鈉、氟喹諾酮類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類、呋喃妥因、米諾環(huán)啶/磺胺甲噁唑、氟喹諾酮類卡馬西平、別嘌呤醇、胺碘素、苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、非

藥物、大環(huán)內(nèi)酯類、苯妥英酮、柳氮磺吡啶甾體類抗炎藥、雙氯芬酸、α-干擾素、β-干擾素、鈉、卡馬西平、硫唑嘌呤、胺抗TNF藥物、硫唑嘌呤、別嘌呤醇、胺碘酮、吸入碘酮、含雄激素類固醇、柳氮麻醉劑、柳氮磺吡啶、質(zhì)子泵抑制劑(少見)

磺吡啶注：ALT丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP堿性磷酸酶；GGT

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；TNF腫瘤壞死因子

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如何進行分型?表2

3種類型急性藥物性肝損傷的比較3DILI的臨床表型復(fù)雜，包括急性、亞急性、慢性肝損傷類型，還包括一些特

殊的臨床表型。見表3。DILI最常見表型，多數(shù)患者為此表型，DILI事件急

性發(fā)作。其中，以ALT/AST短時間內(nèi)顯著升高的肝細胞損傷型最常見，以ALP/GGT顯著升高的膽汁淤積型次之，臨床類似于“急性肝炎”或

急性膽汁淤積等發(fā)作。少數(shù)患者可進展為急性

或亞急性肝衰竭，尤其是伴有黃疸的符合海氏

法則的患者部分患者可表現(xiàn)為此表型。其原因包括：1.急性DILI后的慢性化演變。急性DILI事件后的

6個月或1年，肝酶仍未恢復(fù)至正?；蚧€水平，提示急性的肝損傷可能轉(zhuǎn)化為慢性或肝損

傷延遲恢復(fù)；2.藥物長期治療后出現(xiàn)的長期、反復(fù)肝酶輕度升高，無

急性DILI發(fā)作，臨床類似于慢性肝炎或慢性肝病；3.抗腫瘤藥導(dǎo)致的一些特殊臨床表型，如藥物相

關(guān)脂肪性肝病、藥物導(dǎo)致的肝纖維化/肝硬化、結(jié)節(jié)性再生性增生等特殊表型DILI特殊表型復(fù)雜，涵蓋了常見或相對少見的肝損傷類型，包括：免疫介導(dǎo)的肝損傷(伴嗜酸粒細胞

增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)、藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎、免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝毒性)、

肝細胞脂肪變(急性脂肪肝、藥物相關(guān)脂肪性肝

病)、膽管損傷(繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽管減少

或消失綜合征)、肝臟血管損傷(肝竇阻塞綜合征、結(jié)節(jié)性再生性增生)和其他(肉芽腫性肝炎、

肝纖維化/肝硬化、肝臟腫瘤)等。注：ALT丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP堿性磷酸酶

：GGT

y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

2024年)解讀DILI

的臨床表型包括哪些?急性DILI慢性DILI表3

藥物性肝損傷(DILI)的臨床表型臨床表型臨床特征DILI

有特異性的臨床表現(xiàn)嗎? DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，與其他各種急、慢性肝病類似。部分

患者可伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及

上腹不適等非特異性消化道癥狀。

急性起病的肝細胞損傷型患者，輕者可無任何癥狀；重者則可出

現(xiàn)黃疸，如全身皮膚和鞏膜黃染、尿色加深等表現(xiàn)。膽汁淤積明

顯者可出現(xiàn)黃疸、大便顏色變淺和瘙癢等表現(xiàn)。

進展為急性或亞急性肝衰竭者則可出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙、腹水、肝性

腦病等相關(guān)癥狀。特殊表型患者，可呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，如伴嗜酸粒細

胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等肝外癥狀。

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的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI

的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查推薦意見：

·用藥前和服藥期間的常規(guī)監(jiān)測中，至少應(yīng)檢查ALT

、AST

、ALP

、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)

、

總膽紅素(TBil)

、

直接膽紅素

(DBil)

、

白蛋白，必要時應(yīng)加測凝血酶原時間或國際標(biāo)準化比值(INR)

。(B)7.DILI監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用實驗室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查有哪些?完整的肝臟生物化學(xué)檢查是治療前評估和定期監(jiān)測的重要措施，常用的肝臟生物化學(xué)檢查指標(biāo)及可能的臨

床意義見附錄3。用于DILI診斷的常用實驗室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查見表4。超聲、X

線、計算機斷層攝影術(shù)(CT)或磁共振成像(MRI)是包括DILI在內(nèi)各種肝臟疾病診斷或鑒別診斷的常用影像學(xué)檢查手段，所有疑似DILI患者應(yīng)行腹部超聲常規(guī)檢查進行初步排查，其他影像學(xué)檢查應(yīng)視患者的具體情況而定。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶肝細胞損傷>3×ULN具有一定肝臟特異性，肝外組織受損常為低水平升高，如骨骼肌天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶肝細胞損傷非肝臟特異性(骨骼肌、心臟、胰腺、血液)總膽紅素

膽汁淤積，攝取受損，結(jié)合或排泄受損，膽道梗阻，溶血非肝臟特異性堿性磷酸酶膽汁淤積，浸潤性疾病，膽道梗阻γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶膽汁淤積，膽道梗阻谷氨酸脫氫酶肝細胞(線粒體)損傷白蛋白

肝細胞功能受損國際標(biāo)準化比值肝細胞功能受損肌酸激酶肌肉損傷注：ULN正常值上限非特異性(骨骼、唾液腺、腸、膽)非特異性(腎、肝、胰腺、胃腸道、肺)肝臟特異性，有助于區(qū)分肌肉損傷和肝損傷

營養(yǎng)不良、腎病綜合征、肝硬化(任何原因)維生素K缺乏癥；抗凝劑對區(qū)分肌肉損傷和肝損傷至關(guān)重要附錄3

常用肝臟生物化學(xué)檢查指標(biāo)及可能的臨床意義常用肝臟生物化學(xué)檢查指標(biāo)及可能的臨床意義

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DIL

I的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查指標(biāo)異常可能的臨床意義對肝臟疾病的特異性甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎抗-HAV(IgM);HBsAg,抗-HBc,HBV

DNA;抗HCV、HCVRNA;抗HEV(IgM和IgG)CMV、HSV、EBV感染抗-CMV(IgM和IgG);抗-HSV(IgM和IgG);抗EBV(IgM和IgG)自身免疫性肝炎抗核抗體和抗平滑肌抗體等，1gG,IgM,IgA原發(fā)性膽汁性膽管炎抗線粒體抗體和抗線粒體M2抗體，IgG,IgM,IgA酒精性肝病飲酒史、AST與ALT的比值、GGT、MCV非酒精性脂肪性肝病超聲缺氧/缺血性肝病可通過病史了解是否有急性或慢性充血性心力衰竭、低血壓、缺氧和肝靜脈阻塞等，超聲或MRI膽道疾病超聲或MRI、ERCP(視情況而定)威爾遜病銅藍蛋白血色素沉著癥鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度至少包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、白蛋白凝血酶原時間或國際標(biāo)準化比值(INR),損傷嚴重者尤應(yīng)檢查，有助于肝臟功能受損情況的評估所有疑似DILI患者的常規(guī)檢查視情況而定視情況而定，如需排除膽總管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎和胰膽管惡性腫瘤等符合肝活組織檢查指征者，有助于鑒別診斷并評估組織學(xué)損傷的范圍和嚴重程度等素；CT計算機斷層掃描；MRI核磁共振成像；MRCP磁共振胰膽管造影；ERCP

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)；HAV

甲型肝炎病毒；IgM

免疫球蛋白

M;HBsAg

乙型肝炎表面抗原；抗-HBc

乙型肝炎核心抗體；HBV乙型肝炎病毒；DNA脫氧核糖核酸；HCV丙型肝炎病毒；RNA核糖核酸；HEV戊型肝炎病毒；IgG免疫球蛋白G;CMV

巨細胞病毒；HSV:單純皰疹病毒；EBVEB

病毒；IgA免疫球蛋白A;MCV平均紅細胞容積中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI

的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查表

4

用于DILI

診斷的常用實驗室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查用于評估和監(jiān)測肝損傷的實驗室檢查

肝臟生物化學(xué)檢查凝血功能影像學(xué)檢查B超CT/MRI或超聲內(nèi)鏡MRCP/ERCP組織學(xué)檢查肝活組織檢查注：DILI藥物性肝損傷；ALT丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP堿性磷酸酶；GGT

y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；TBil總膽紅素；DBil直接膽紅項目

內(nèi)容用于排除其他常見病因的評估和實驗室檢查DILI缺乏特征性組織學(xué)改變，通常情況下，無法僅依靠組織病理學(xué)獨立做出診斷，病理學(xué)提示的損傷類型和嚴重程度需緊密結(jié)合臨床表現(xiàn)、用藥史和實驗室

檢查等作出診斷。肝活組織檢查可提供肝損傷組織學(xué)類型、范圍及嚴重程度等

信息，在鑒別診斷時具有重要價值。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI

的監(jiān)測、診斷和鑒別診斷的常用檢查

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DIL

I

的篩查和疑似患者發(fā)現(xiàn)DILI的篩查和疑似患者發(fā)現(xiàn)推薦意見：·應(yīng)主動篩查和監(jiān)測下列患者(B):1.應(yīng)用已知具有肝毒性風(fēng)險藥物的患者；2.存在已知風(fēng)險因素而又需使用特定藥物者；3.多藥聯(lián)合或合并治療患者；4.老年患者；5.曾發(fā)生過免疫介導(dǎo)的DILI患者；6.伴有基礎(chǔ)肝病的患者。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI的篩查和疑似患者發(fā)現(xiàn)·下述情況應(yīng)懷疑DILI的可能(B):1.用藥后出現(xiàn)肝酶顯著升高或出現(xiàn)非特異性肝病相關(guān)癥狀者；2.基線肝酶異常者，用藥后出現(xiàn)肝酶較可獲得的基線平均水平升高超過1倍；3.不明原因肝損傷或肝病。藥物應(yīng)用史不明確者應(yīng)詳細追問是否存在可疑藥物、保

健品、膳食補充劑或化學(xué)毒物暴露史。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI

的篩查和疑似患者發(fā)現(xiàn)8.需要對哪些患者加強監(jiān)測和篩查，以及早發(fā)現(xiàn)疑似DILI患者?應(yīng)對下列患者加強監(jiān)測和篩查：(1)應(yīng)用已知具有潛在肝毒性風(fēng)險藥物的患者，如抗腫瘤、抗結(jié)核、抗感染、他汀類藥物等；

(2)存在已知風(fēng)險因素而又需使用特定藥物者；

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀(3)可能存在藥物相互作用的多藥聯(lián)合或合并治

療患者；(6)伴有基礎(chǔ)肝病(如乙型

病毒性肝炎、脂肪性肝病、酒

精性肝病、肝硬化等)的患者。(5)曾發(fā)生過免疫介導(dǎo)

的DILI

患

者

；(

4

)

老

年

患

者

；用藥后的監(jiān)測中如出現(xiàn)ALT、AST、ALP、GGT、TBil

等肝酶1項或多項指標(biāo)水平顯著升高，或出現(xiàn)非特異性肝病相關(guān)癥狀者，排除肝損傷的其他常見病因后，

應(yīng)懷疑DILI

的可能性。疑似DILI

患者的及時發(fā)現(xiàn)流程見圖2。需注意的是，臨床上的部分DILI患者可能并無非特異性肝病相關(guān)癥狀，只是在

常規(guī)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)肝酶水平升高，因此，基層醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)僅根據(jù)患者是否出現(xiàn)

相應(yīng)癥狀來識別疑似的DILI

患者，應(yīng)同時結(jié)合監(jiān)測中的肝酶水平是否顯著升高

來早期識別疑似患者。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀什么情況應(yīng)懷疑DILI

的可能性?疑似DILI

患者的病史采集推薦意見：·疑似DILI患者，需采集的病史信息應(yīng)至少足以評估1.可疑藥物的使用是否和疑似DILI事件存在明確、合理的時效關(guān)系；2.可疑藥物和/或同類藥物

的既往應(yīng)用史及反應(yīng)；3.是否存在和疑似DILI事件有明確、合理時效關(guān)系的其他合并用藥；4.是否能排除肝損傷其他病因；5.停用可疑藥物后的反應(yīng)等。(B)10.為建立正確的診斷，疑似DILI患者至少需采集哪些病史信息?DILI事件通常發(fā)生于使用了某一特定可疑藥物的6個月內(nèi)，但也有例外。明確可疑藥物的使用

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀與肝損傷事件存在明確、合理的時效關(guān)系，僅是建立DILI診斷的第一步，尚需綜合其他信息才能明確肝損傷的真正病因，如需評估或排除合并肝膽系疾病(急性病毒性肝炎、伴隨的基礎(chǔ)肝病、膽道疾病等)和其他全身性疾病造成肝

損傷，以及其他合并用藥造成肝損傷等的可能性；需了解可疑藥物和/或同類

藥物的既往應(yīng)用史及反應(yīng)；需了解停用可疑藥物后的反應(yīng)等。鑒于患者通常不

會主動告知，臨床醫(yī)生應(yīng)對疑似DILI患者仔細了解、詢問與DILI事件可能存在

時效關(guān)系的其他各種化學(xué)藥品、生物制劑、中草藥和保健品等應(yīng)用史，以及可

能的化學(xué)毒物接觸或暴露史，臨床上的少數(shù)病例可能通過吸入、外用等途徑導(dǎo)

致肝損傷。上述信息只有通過詳細的病史采集(包括可疑藥物應(yīng)用史)才能獲

得。詳細的病史采集對評估因果關(guān)系、最終建立DILI診斷至關(guān)重要。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀疑似DILI

患者的病史采集對所有疑似DILI患者，至少需采集的病史信息包括：人口學(xué)資料、飲酒史、過敏史、可疑藥物信息、合并用藥、疑似DILI事件的相關(guān)病史、伴隨疾病、既往

肝損傷史，見表5。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀疑似DILI

患者的病史采集

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI的診斷和鑒別診斷DILI

的診斷原則是什么?DILI的診斷缺乏特異性生物標(biāo)志物，目前仍是基于詳細的病史采集、臨床癥狀和體征、血清生物化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)和組織學(xué)等排他性策略。根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評價的原則，建立診斷最終很大程度上依賴于

：(1)藥物暴露或停藥與肝臟生物化學(xué)的改變有明確、合理的時效關(guān)系；(2)肝損傷的臨床和/或病理表現(xiàn)與可疑藥物已知的肝毒性一致；損(3)停藥或減少劑量后肝損傷顯著改善或恢復(fù)正常；(4)再次用藥后肝損傷再次出現(xiàn)；(5)排除了肝損傷的其他病因和基礎(chǔ)肝病的活動或復(fù)發(fā)，且無法用其他合并用藥、治療手段和原發(fā)疾病

進展來解釋。DILI

的總體診斷思路見圖3。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀如何進行鑒別診斷?疑似DILI患者排除其他病因的鑒別診斷策略，可根據(jù)肝損傷的臨床類型，優(yōu)先

排查表現(xiàn)為相同肝損傷類型的其他常見肝病。必要時，應(yīng)考慮肝活組織檢查以

獲得利于鑒別診斷的重要信息。DILI

的診斷和鑒別診斷流程見圖4。13.診斷急性DILI時，異常的肝臟生物化學(xué)指標(biāo)需要達到一定的閾值嗎?診斷急性DILI時，肝臟生物化學(xué)閾值需達到下述標(biāo)準之一：(1)ALT≥5×ULN;(2)ALP≥2×ULN

(尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升

高

)

;

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀(3)ALT≥3×ULN同時TBil≥2×ULN。上述肝臟生物化學(xué)閾值標(biāo)準僅適用于急性DILI的診斷，不適用于慢性和特殊表

型DILI的臨床診斷。對于未達上述閾值標(biāo)準而因果關(guān)系評估為藥物引起者，可

界定為藥物引起的肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常，盡管多數(shù)情況下是一種適應(yīng)性反應(yīng)，

通常不會導(dǎo)致嚴重的肝損傷，異常的指標(biāo)甚至可自行恢復(fù)正常，但對這些患者應(yīng)加強監(jiān)測和隨訪，以了解其演變和預(yù)后。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀如何進行鑒別診斷?藥物導(dǎo)致的慢性肝臟炎癥、肝纖維化、肝硬化或門靜脈高壓等的實驗室、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)，是慢性DILI的診斷依據(jù)。長期、反復(fù)肝酶水平輕度升高的患

者，在排除其他病因后，應(yīng)警惕藥物導(dǎo)致慢性DILI的可能性，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)詳細

詢問藥物或化學(xué)毒物暴露史。慢性DILI

的部分患者，即使已停用了可疑藥物或脫離了化學(xué)毒物的暴露環(huán)境，

仍可能進展為不同程度的肝纖維化甚至肝硬化，成為隱源性肝硬化的重要病因。

臨床上的部分病例可能以不明原因慢性肝損傷/慢性肝炎甚至肝硬化首診。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀慢性DILI

的診斷依據(jù)是什么?下述情況時建議進行肝活組織檢查：(1)其他競爭性病因無法完全排除，尤其是自身免疫性肝炎仍無法排除而且考慮采用免疫抑

制治療。(2)停用可疑藥物后，如果肝臟生化指標(biāo)持續(xù)升高或有肝功能惡化的征象；停用可疑藥物后，

肝細胞損傷型患者的ALT

峰值水平在30~60d

未下降>50%,或膽汁淤積型患者的ALP

峰值水

平在180d

內(nèi)未下降>50%。(3)如果肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常持續(xù)超過180d,

臨床懷疑存在慢性肝病和慢性DILI者。(4)疑似慢性肝病基礎(chǔ)上的DILI,病因無法甄別者。(5)肝移植、骨髓移植等器官移植后出現(xiàn)的肝損傷。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀何時應(yīng)考慮肝活組織檢查?在排除了肝損傷的其他常見病因后，應(yīng)對疑似DILI患者進行因果關(guān)系評估。因果關(guān)系評估是界定肝損傷是否由藥物引起，建立DILI診斷的關(guān)鍵和必要步驟。RUCAM

因果關(guān)系評估量表(附錄4)可對疑似患者提供系統(tǒng)性、框架性評估

指導(dǎo)意見，可作為臨床實踐中的主要方法。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀需要用什么方法進行因果關(guān)系評估?什么情況下應(yīng)結(jié)合專家意見進行因果關(guān)系評估?在中藥、保健品、膳食補充劑、多種可疑藥物和伴隨基礎(chǔ)肝病的DILI等臨床場景中，RousselUclaf

因果關(guān)系評估法(RUCAM)

量表的可靠性可能降低，機械應(yīng)用可能會造成誤診或漏診，應(yīng)結(jié)合其他工具如專家意見進行綜合評估。專家意見通常是由專業(yè)的、對肝損傷診治經(jīng)驗豐富的消化科、肝病科專家承擔(dān)，基層醫(yī)療機構(gòu)可通過轉(zhuǎn)診或會診對疑難病例進行協(xié)助評估、診斷。專家意見因果關(guān)系評估標(biāo)準可參照下述標(biāo)準：明確：可能性>95%;極可能：可能性75%～95%;很可能：可能性50%～74%;可能：可能性25%～49%;不太可能：可能性<25%。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀避免再次應(yīng)用可疑藥物中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀避免再次應(yīng)用可疑藥物推薦意見：嚴格避免通過再激發(fā)驗證DILI的診斷，并強烈建議臨床醫(yī)生提醒患者避

免再次應(yīng)用致肝損傷的可疑藥物，尤其初次應(yīng)用后導(dǎo)致了較為嚴重的肝損傷。

(A)18.肝損傷恢復(fù)后，是否能再次使用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物以驗證診斷的準確性?當(dāng)患者在使用某一特定藥物后出現(xiàn)了肝損傷，再次使用后再次引起肝損傷，且再次

肝損傷時的ALT>3×ULN,

稱之為再激發(fā)陽性。再激發(fā)陽性幾乎可以明確DILI的診斷，但是，其具有潛在的嚴重后果，可能會導(dǎo)致

快速、更嚴重的再次肝損傷甚至急性肝衰竭，尤其是對于首次的藥物暴露已導(dǎo)致嚴

重肝損傷，如符合海氏法則的患者，或者由免疫反應(yīng)或免疫介導(dǎo)為基礎(chǔ)的肝損傷患

者。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴格避免通過再激發(fā)來驗證DILI

的診斷。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI

的嚴重程度應(yīng)如何評估?可按以下國際DILI專家工作組標(biāo)準，對肝損傷的嚴重程度進行評估：1

級(

輕

度

):ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil<2×ULN;2

級(

中

度

):ALT≥5×ULN

或ALP≥2×ULN

且TBil≥2×ULN,

或有癥狀性肝炎；3

級(

重

度

):ALT≥5×ULN

或ALP≥2×ULN

且TBil≥2×ULN,

或有癥狀性肝炎并達到下述任何1項：(1)INR≥1.5;(2)腹水和/或肝性腦病，病程<26周，且無肝硬化；(3)DILI導(dǎo)致的其他器官功能衰竭；4級(致命):因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI

的標(biāo)準診斷格式包括哪些要素?完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷名稱、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果或?qū)＜乙庖娫u估結(jié)果、嚴重程度分級。診斷舉例：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9

分(極可能),嚴重程度3級。

藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7

分(很可能),嚴重程度2級。藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM4

分(可能),專家意見：極可能，嚴重程度3級。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀急性DILI

的預(yù)后?急性DILI事件的預(yù)后和自然史可呈現(xiàn)不同的臨床結(jié)局，包括：(1)肝損傷完全恢復(fù)：及時停用可疑藥物后，在6個月內(nèi)或更長時間的隨訪中，急性DILI

事件導(dǎo)致的肝損

傷完全恢復(fù)，肝酶恢復(fù)正?；蚧€水平，預(yù)后良好，這是多數(shù)急性DILI患者的臨床結(jié)局。(2)發(fā)生急性肝衰竭或致死性事件：少數(shù)患者病程中可出現(xiàn)重癥化或病情惡化，進展為急性肝衰竭需接

受肝移植治療，甚至導(dǎo)致死亡等致死性不良臨床結(jié)局。約10%符合海氏法則的急性DILI患者具有進展為急

性肝衰竭的風(fēng)險。(3)演變?yōu)槁訢ILI

或延遲恢復(fù)：部分患者在急性DILI

事件發(fā)生后，可呈現(xiàn)慢性化表現(xiàn)，最終演變?yōu)槁訢ILI,

作為其臨床結(jié)局。急性DILI

事件后的6個月或1年，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)仍未恢復(fù)至正?；蚧€水平，

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀提示急性肝損傷可能轉(zhuǎn)化為慢性或肝損傷延遲恢復(fù)。高齡、血脂異常和急性發(fā)作時的嚴重程度，可能是肝損傷慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險因素。膽汁淤積

型DILI患者肝損傷慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險更高，可能需要更長的時間恢復(fù)。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀急性DILI

的預(yù)后?急性DILI

患者，應(yīng)如何隨訪?對所有急性DILI

患者，應(yīng)堅持隨訪到肝損傷恢復(fù)或達到相應(yīng)的臨床結(jié)局事件(如慢性化、急性肝衰竭、接

受肝移植和死亡等)。完整的肝臟生化檢查是隨訪的主要手段，病情顯著改善、穩(wěn)定的患者，可1~2個月

監(jiān)測1次。隨訪中，即使肝酶已恢復(fù)正?；蚧€水平，也至少應(yīng)隨訪到急性DILI事件后的半年或1年，以確

認其轉(zhuǎn)歸。如在半年或1年的隨訪后，患者的肝酶仍未恢復(fù)正?；蚧€水平，臨床上考慮已轉(zhuǎn)化成慢性DILI,在

后

續(xù)

的隨訪中，除了定期完整的肝臟生化檢查，還應(yīng)定期進行影像學(xué)檢查，如每3~6個月行腹部B超檢查，有

條件的醫(yī)療機構(gòu)可每年進行肝臟瞬時彈性成像等檢查，以評估肝纖維化的進展情況并及時發(fā)現(xiàn)肝硬化可能。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI的治療推薦意見：一旦發(fā)生DILI,應(yīng)及時停用可疑藥物。停藥標(biāo)準可參考美國食品藥品監(jiān)

督管理局發(fā)布的藥物臨床試驗中的細則。(A)

藥物性肝衰竭患者建議轉(zhuǎn)診，應(yīng)考

慮肝移植治療(B);有條件的機構(gòu)，人工肝可作為一種選擇(C);成人患者，建

議盡早給予靜脈注射N乙酰半胱氨酸(NAC)治

療(B);

門冬氨酸鳥氨酸可能有助

于降低重癥或肝衰竭患者的血氨水平(C)。

糖皮質(zhì)激素可用于由免疫介導(dǎo)的伴有

超敏和自身免疫特征的DILI,

以及免疫檢查點抑制劑肝毒性的治療(B)。不建議將

其作為DILI的常規(guī)治療手段。

(C)

異甘草酸鎂和雙環(huán)醇可用于治療ALT

明顯升高的

急性肝細胞損傷型或混合型DILI患者。

(A)ALT/AST

升高的輕、中度肝細胞損傷

型DILI患者，合理選擇甘草酸二銨、復(fù)方甘草酸苷等其他甘草酸類、水飛薊素類、多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽、

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀護肝片和五靈膠囊(丸)等藥物治療(C)

。

不推薦2種或以上降低ALT為主的藥物聯(lián)合應(yīng)用(B)

。ALP升高的膽汁淤積型DILI

患者，可選擇熊去氧膽酸或

S-腺苷蛋氨酸治療。(C)

在抗腫瘤藥和抗結(jié)核藥等高風(fēng)險藥物治療中，不建

議常規(guī)對每個患者預(yù)防性使用肝損傷治療藥物(B)。

但對于有藥物和患者個

體高風(fēng)險因素的人群，可考慮預(yù)防性使用(C)。23.DILI

的治療目標(biāo)是什么?DILI的治療目標(biāo)應(yīng)包括：(1)促進肝損傷盡早恢復(fù)；(2)防止肝損傷的重癥化或慢性化，避免急性肝衰竭或慢性DILI甚至肝硬化等終點事件的發(fā)生，最終降低由此導(dǎo)致的全因或肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險；(

3

)

減

少DILI事件對原發(fā)疾病治療的影響。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀

DILI的治療及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物，是針對肝損傷病因的最主要措施，也是DILI的最基本治療原則。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀DILI

的基本治療原則是什么?何時應(yīng)考慮停用可疑藥物?美國食品藥品監(jiān)督管理局制定了藥物臨床試驗中的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用可疑藥物，在臨床實踐中可供參考：(

1

)

血

清ALT或AST>8×ULN;(2)ALT

或AST>5×ULN,持續(xù)2周；(3)ALT

或AST>3×ULN,且TBil>2×ULN

或INR>1.5;(4)ALT

或AST>3×ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹

疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸粒細胞增多(>5%)。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀如患者的肝損傷達到3級(重度)的標(biāo)準，提示可能發(fā)生藥物性急性肝衰竭，急性肝衰竭的患者建議盡快轉(zhuǎn)診。肝移植是目前最有效的治療手段。門冬氨酸

鳥氨酸可能有助于重癥或肝衰竭患者的高血氨治療。人工肝可提高無移植生存

率，在有條件的基層醫(yī)療機構(gòu)可作為一種選擇。NAC

是被美國食品藥品監(jiān)督管

理局批準用來治療對乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。目前，NAC

靜脈注射被普遍接受用于藥物導(dǎo)致急性肝衰竭的成人患者的治療，且應(yīng)盡

早使用，建議推薦用法：50~150mg

kg-d-。兒童患者不推薦NAC

治療。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀藥物性急性肝衰竭如何治療?糖皮質(zhì)激素在DILI治療中的常規(guī)應(yīng)用，尚缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此，糖皮質(zhì)激素不應(yīng)成為DILI的常規(guī)治療方案。確需應(yīng)用時應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡

可能的獲益和風(fēng)險。伴隨超敏或自身免疫征象的免疫介導(dǎo)的DILI是糖皮質(zhì)激素應(yīng)用

的指征，如伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)、藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎、

免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝毒性，但其最佳劑量和療程尚不清楚，需進一步研究。28.急性肝細胞損傷型或混合型DILI患者，治療藥物應(yīng)如何選擇?異甘草酸鎂是目前唯一具有急性DILI

適應(yīng)證的藥物。雙環(huán)醇是首個開展治療急性DILI適應(yīng)證注冊研究的口服藥物。在隨機對照試驗研究中，異甘草酸鎂和雙環(huán)醇被

證明可促進肝損傷恢復(fù)，有效降低急性患者的ALT

和AST

水平，促進ALT

和AST

水

平恢復(fù)正常。因此，對于ALT

顯著升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI患者，推

薦異甘草酸鎂或雙環(huán)醇治療。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀糖皮質(zhì)激素是否能用于DILI

的治療?糖皮質(zhì)激素是否能用于DILI

的治療?29.降低ALT水平的其他肝損傷治療藥物，是否可治療肝細胞損傷型或混合型DILI患者?其他肝損傷治療藥物對DILI的有效性證據(jù)多來自小樣本隨機對照試驗或基于真實世界的回顧性研究，其確切療效有待進一步研究提供的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實。鑒于這些藥物多具有良好的安全性，對于不伴黃疸的輕、中度肝細胞損傷型和混合型DILI患者，可合理使用甘草酸二銨、復(fù)方甘草酸苷等其他甘草酸類、水飛薊素類、谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等口服或靜脈注射藥物，以及國內(nèi)廣泛應(yīng)用的中成藥，如護肝片、五靈膠囊(丸)等，以降低ALT

水平。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀盡管確切療效有待高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實，膽汁淤積型DILI

患者，尤其是嚴重或恢復(fù)緩慢的膽汁淤積型或混合型DILI

患者可使用熊去氧膽酸或S-腺苷蛋氨

酸治療，用以降低ALP

水平。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀膽汁淤積型DILI

患者，應(yīng)選擇哪些藥物治療?膽汁淤積型DILI

患者，應(yīng)選擇哪些藥物治療?2種及以上肝損傷治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，是否療效更好?目前無證據(jù)顯示2種及以上肝損傷治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用有更好療效，因

此，不推薦2種及以上降低ALT為主的肝損傷治療藥物聯(lián)合應(yīng)用。盡管

缺乏證據(jù)，但對于混合型DILI患者，選擇一種以降低ALT

為主的藥物，

同時選擇另一種改善膽汁淤積表現(xiàn)的藥物，是可接受的。

中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南(2024年)解讀在抗腫瘤藥和抗結(jié)核藥等高風(fēng)險藥物治療中，預(yù)防性應(yīng)用肝損傷治療藥物減少DILI發(fā)生的證據(jù)尚不充分，因此，不建議常規(guī)對每例患者預(yù)防性用藥。

但對于有藥物和患者個體高風(fēng)險因素的人群，如首次暴露后曾導(dǎo)致了肝損

傷、伴有基礎(chǔ)肝病或使用有明確證據(jù)會導(dǎo)致DILI

的藥物等，應(yīng)在綜合評估

DILI發(fā)生風(fēng)險的基礎(chǔ)上，有選擇地考慮預(yù)防性用藥，應(yīng)盡可能選擇曾開展

過較大樣本量預(yù)防性研究和具有較好藥物經(jīng)濟學(xué)證據(jù)的藥物。