冠心病藥物治療進(jìn)展肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝葵鈉、比

冠心病藥物治療進(jìn)展

——肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝葵鈉、比伐盧定河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院李擁軍抗凝藥與心血管疾病多種抗血小板和抗凝藥物的聯(lián)合使用大大降低了ACS患者血栓事件的發(fā)生率。但臨床中各種出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加，嚴(yán)重出血同樣威脅生命。臨床中迫切需要兼顧療效和平安性的新型抗凝藥物，針對特定凝血因子為靶標(biāo)的新型抗凝藥物不斷涌現(xiàn)FibrinPlateletsRBCs血栓包含紅細(xì)胞、血小板、纖維蛋白原

凝血因子一組參與凝血過程的血漿因子，多為蛋白質(zhì)。人有13種，用羅馬數(shù)字Ⅰ～ⅩⅢ編號。這些因子形成酶促級聯(lián)反響，即前一個(gè)因子激活下一個(gè)因子，以此類推，最終導(dǎo)致凝血。凝血因子名稱XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸血栓途徑〔內(nèi)源性凝血系統(tǒng)〕自身血栓途徑〔外源性凝血系統(tǒng)〕凝血酶促連鎖反響XIIa血小板激活凝血酶原激活物形成（Xa等）凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白因子Xa是凝血“啟動(dòng)途徑〞和凝血“放大途徑〞共同通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，使凝血酶原轉(zhuǎn)換為凝血酶并最終導(dǎo)致血栓，也是抗凝藥物的主要靶點(diǎn)。

XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性血栓途徑自身血栓途徑肝素通過AT發(fā)揮抗凝作用肝素只有局部肝素分子能與AT結(jié)合

(30-50%)切碎普通肝素

UFHLMWH高親和力結(jié)構(gòu)物理：過濾化學(xué)：解聚酶學(xué)：肝素酶普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)

六糖五糖八糖人工改建的戊糖序列--磺達(dá)肝癸鈉1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究肝素、磺達(dá)肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強(qiáng)弱無血小板4因子中和強(qiáng)弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥〔HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無去除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期〔SC)2h3-5h17h根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以局部不可以肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理免疫球蛋白G抗體(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisand

Thrombosis;2006(1-2);50-7免疫復(fù)合物與血小板Fc受體結(jié)合

血小板減少癥

血栓免疫復(fù)合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活Lormeau&Herault.ThrombHaemost1995;74:1474–7在治療劑量，磺達(dá)肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關(guān)；在更高濃度時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用呈“飽和效應(yīng)〞，這可能和體內(nèi)ATIII得到充分利用有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉濃度

(μg/mL)抑制凝血酶產(chǎn)生率(%)10203040506070001.534.567.5治療劑量范圍磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝癸鈉OASIS5研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI方案隨機(jī)分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次主要終點(diǎn)：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)平安性：第9天嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血次要終點(diǎn)：在30天和6個(gè)月分別觀察上面每一組分假設(shè)：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性結(jié)果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同時(shí)用IIb/IIIa抑制劑65U/kg不用IIb/IIIa抑制劑100U/kgPCI<6h：IV磺達(dá)肝癸鈉2.5mg

不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑PCI>6h：IV磺達(dá)肝癸鈉2.5mg同時(shí)用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0782.5mgsc每日1次-死亡/心梗/頑固性缺血：第9天天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉風(fēng)險(xiǎn)比1.01嚴(yán)重出血：第9天天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險(xiǎn)比0.5395%CI0.45-0.62

p<<0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉出血發(fā)生率：第9天結(jié)果依諾肝素(%)磺達(dá)肝癸鈉(%)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值隨機(jī)分組例數(shù)1002110057總出血發(fā)生率7.03.20.44(0.39-0.51)<<0.0001嚴(yán)重出血發(fā)生率4.02.10.53(0.45-0.62)<<0.0001TIMI嚴(yán)重出血發(fā)生率1.30.70.54(0.41-0.73)<<0.0001輕微出血發(fā)生率3.11.10.35(0.28-0.43)<<0.0001嚴(yán)重出血：第30天天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比0.6395%CI0.55-0.73p<0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉死亡：第30天天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022依諾肝素磺達(dá)肝素6個(gè)月時(shí)的死亡天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.020.040.06020406080100120140160180風(fēng)險(xiǎn)比0.8995%CI0.79-0.99p=0.037依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉死亡或心梗：6個(gè)月天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180風(fēng)險(xiǎn)比0.9195%CI0.84-0.99p=0.036依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS5研究顯示

9天時(shí)出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長期死亡率下降患者并發(fā)出血情況依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉差異無出血526523-3非嚴(yán)重出血3313-20嚴(yán)重出血7938-41共計(jì)638574-64180天時(shí)死亡例數(shù)OASIS5Investigators.NEnglJMed200630天事件依諾肝素(%)磺達(dá)肝癸鈉(%)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)Pvalue隨機(jī)分組例數(shù)30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠狀動(dòng)脈-各種并發(fā)癥8.69.61.11(0.95-1.30)0.18急性閉塞1.11.51.33(0.86-2.06)0.20血管穿刺處8.13.30.40(0.32-0.50)<<0.0001假性動(dòng)脈瘤1.61.00.63(0.40-0.98)0.039大的血腫4.41.60.35(0.26-0.49)<<0.0001導(dǎo)管血栓*0.51.3*2.76(1.50-5.07)0.001**對于PCI前常規(guī)給予普通肝素的患者來說，330例使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中僅有1例出現(xiàn)導(dǎo)管血栓OASIS-5結(jié)論與依諾肝素相比，第9天時(shí)磺達(dá)肝素不劣于依諾肝素，而且，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率明顯降低。磺達(dá)肝癸鈉的獲益-危險(xiǎn)凈效益優(yōu)于依諾肝素

出血事件增加可顯著增加死亡的危險(xiǎn)性，出血事件降低與死亡率相關(guān)。在第1月和第6月時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉組的死亡率顯著降低磺達(dá)肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達(dá)肝癸鈉治療時(shí)，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果一致12,000STEMI患者<病癥出現(xiàn)12h以內(nèi)入選:ST2mm胸前導(dǎo)聯(lián)或1mm肢體導(dǎo)聯(lián)排除:抗凝禁忌,INR>1.8,妊娠,ICH<12mo.無普通肝素適應(yīng)癥OASIS-6試驗(yàn)設(shè)計(jì):隨機(jī),雙盲,雙模擬溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或無再灌注治療(如來診時(shí)間晚)分層有普通肝素適應(yīng)癥隨機(jī)隨機(jī)磺達(dá)肝癸鈉2.5mg撫慰劑磺達(dá)肝癸鈉2.5mgUFH主要療效終點(diǎn)：30天死亡/MI天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/撫慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR0.8695%CI0.77-0.96P=0.008試驗(yàn)結(jié)束時(shí)死亡/再梗

(3-6個(gè)月)天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR0.8895%CI0.79-0.99P=0.02930天嚴(yán)重出血事件預(yù)設(shè)的亞組分析：30天死亡和再梗InteractionPvalue0.50.70.81.01.21.41.62.0UFH/Placbetter

HazardRatio全部無溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.2%15.113.6

4.9

4.318.0

9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治療GRACE危險(xiǎn)評分NUFH/PlaceboFondaFondabetter

OASIS6結(jié)論:與撫慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低STEMI患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。嚴(yán)重出血有減少的趨勢。療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。3. 直接PCI時(shí)應(yīng)該使用普通肝素，防止導(dǎo)管內(nèi)血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯(30天21%RRR)。5. 死亡率明顯降低。治療建議禁忌癥1)

對磺達(dá)肝癸鈉過敏的患者

2)

明顯臨床活動(dòng)性出血患者

3)

急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎患者

4)

嚴(yán)重腎功能衰竭患者〔肌酐去除率<20ml/min磺達(dá)肝癸鈉以1：1的比例與抗凝血酶〔AT〕上的戊糖結(jié)構(gòu)結(jié)合而抑制因子Xa，但這種結(jié)合是可逆的，磺達(dá)肝癸鈉與血小板沒有相互作用，也不影響出血時(shí)間?；沁_(dá)肝癸鈉不與血小板結(jié)合，不能抑制血小板的聚集，也不與血小板因子4相互作用，臨床罕有HIT發(fā)生?；沁_(dá)肝癸鈉血漿半衰期大約17小時(shí)，老年人延長到21小時(shí)。3-4天后到達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度?；沁_(dá)肝癸鈉不通過肝臟的P450酶代謝，因此較少存在藥物的相互作用。研究說明，與華法林、阿司匹林、地高辛和吡羅昔康無藥物間相互作用比伐盧定比伐盧定為含20個(gè)氨基酸的多肽與游離型或結(jié)合型凝血酶的催化位點(diǎn)和底物識別位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合,直接抑制凝血酶活性,發(fā)揮抗凝治療作用比伐盧定間接凝血酶抑制劑以普通肝素為代表,通過催化抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)或肝素輔因子Ⅱ發(fā)揮作用。而直接凝血酶抑制劑那么直接與凝血酶結(jié)合,阻斷凝血酶與底物的結(jié)合發(fā)揮作用。直接凝血酶抑制劑不與血漿蛋白結(jié)合,抗凝效果個(gè)體之間差異較小直接凝血酶抑制劑不與PF4結(jié)合,其抗凝活性不受血小板所釋放的PF4的影響,不引起抗體介導(dǎo)的血小板減少癥比伐盧定與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)不發(fā)生相互作用,亦不與血漿蛋白和血紅細(xì)胞結(jié)合,但與肝素、華法林或溶栓藥物合用,可增加出血的可能性主要經(jīng)蛋白酶水解,由腎臟排出,腎功能正常個(gè)體半衰期為25min。輕度腎功能不全個(gè)體(腎小球?yàn)V過率為60～89ml/min)不影響比伐盧定消除,但中、重度腎功能不全個(gè)體消除率那么下降約20%,腎臟透析患者那么可下降80%。因此腎功能不全患者比伐盧定由于比伐盧定多肽順序中Arg3和Pro4間的肽鍵可被凝血酶水解而失活,因此對凝血酶的抑制作用可逆而短暫不穩(wěn)定性心絞痛患者,比伐盧定抗缺血并發(fā)癥效果與肝素相同,但出血危險(xiǎn)更小REPLACE-26010例行擇期或急診PCI患者主要復(fù)合終點(diǎn)為30d死亡率、心肌梗死、急診血管再通和在院大出血，在比伐盧定組和肝素組無顯著差異,但出血風(fēng)險(xiǎn)比伐盧定組顯著減少GreggW.StoneMDfortheACUITYInvestigators前瞻隨機(jī)對照試驗(yàn)比較ACS患者

肝素加用IIb/IIIa抑制劑Vs比伐盧定單用或加用IIb/IIIa抑制劑的療效ACUITYModerate-highriskACS試驗(yàn)設(shè)計(jì)Angiographywithin72hUFHorEnoxaparin+GPIIb/IIIaBivalirudin+GPIIb/IIIaBivalirudinAloneR**Stratifiedbypre-angiographythienopyridineuseoradministration13800例具有中高危險(xiǎn)度行介入治療的不穩(wěn)定心絞痛和NSTEMI患者ACUITYDesign.StoneGWetal.AHJ2004;148:764–75MedicalmanagementPCICABGAspirininallClopidogreldosingandtimingperlocalpractice