器官移植受者真菌感染的治療

器官移植受者真菌感染的治療實體器官移植IFI流行病學實體器官移植IFI的治療抗真菌藥物與免疫抑制劑相互作用大綱肝移植受者真菌感染發(fā)生率4-32%，肺移植受者真菌感染發(fā)生率為15-35%。對2004.3-2007.9美國17個移植中心429名實體器官移植患者前瞻性觀察。真菌病診斷包括確診和臨床診斷。觀察真菌感染病原體分佈、時間和生存率。

NeofytosD.et.al.SchoolofMedicine,TheJohnsHopkinsUniversity.

霍普金斯大學醫(yī)學院

實體器官移植患者真菌感染流行病學TransplInfectDis.2010Jun;12(3):220-9.實體器官移植患者真菌感染流行病學念珠病是各種器官移植最常見的真菌病感染部位：53%發(fā)生念珠菌血癥，36.8%發(fā)生在腹腔，10.2%發(fā)生在肺，4.1%發(fā)生在皮膚TransplInfectDis.2010Jun;12(3):220-9.念珠菌病通常發(fā)生在移植後6個月內(nèi)，腎移植出現(xiàn)最晚實體器官移植後念珠菌感染的時間特點

移植後月份數(shù)TransplInfectDis.2010Jun;12(3):220-9.實體器官移植真菌感染生存率TransplInfectDis.2010Jun;12(3):220-9.總體IFI生存率念珠病生存率麯黴病生存率心臟移植預後較差，死亡多發(fā)生在診斷後4周內(nèi)。肝移植IFI死亡率最高，半數(shù)念珠菌或麯黴感染發(fā)生在移植後100天內(nèi)，建議此時預防治療。器官移植念珠菌感染高危因素移植類型高危因素肝移植延長的或反復手術(shù)、再移植、念珠菌定植、膽總管部分切除術(shù)需大量輸液肺移植廣譜抗生素以及使用療程、中央靜脈插管、腎替代療法心臟移植廣譜抗生素以及使用療程中央靜脈插管腎替代療法胰腺移植腸道引流、血栓形成、灌注後胰腺炎小腸移植宿主排斥、吻合破裂、腹部再手術(shù)、多器官移植TransplInfectDis.2010Jun;12(3):220-9.器官移植麯黴菌感染高危因素移植類型高危因素肝移植再移植、腎衰和腎替代療法、移植前急性腎衰、再手術(shù)、使用廣譜抗生素肺移植移植前或移植後麯黴菌定植，早期氣道出血、吻合口裂開、單肺移植、CMV感染、排斥反應或免疫抑制、獲得性低丙蛋白血癥(IgG<400mg/dL)心臟移植氣道分離物中分離到麯黴、在手術(shù)、CMV感染、移植後血液透析胰腺移植N/A小腸移植N/ATransplInfectDis.2010Jun;12(3):220-9.實體器官移植IFI流行病學實體器官移植IFI的治療抗真菌藥物與免疫抑制劑相互作用大綱侵襲性真菌感染的治療策略治療診斷0363738394041Temperature培養(yǎng)+組織活檢+-7071421283542495663-140.1110Daysofneutropenia------->Granulocytes經(jīng)驗可疑預防危險因素目標確診搶先臨床診斷GM念珠菌病預防治療受爭議。最近發(fā)表的薈萃分析顯示對肝移植受者預防性抗真菌治療可以顯著降低淺表真菌感染和侵襲性酵母菌感染發(fā)生率和真菌歸因死亡率，但是不能降低總死亡率。預防治療增加非白念的發(fā)生。由於缺乏可靠的生物標記物檢測方法和臨床研究支持，搶先僅作CIII級推薦。早期經(jīng)驗性抗真菌治療可以降低實體器官移植受者真菌感染發(fā)生率、死亡率和縮短住院時間。

義大利實體器官移植受者真菌病診斷預防治療指南侵襲性真菌感染的治療策略TransplantProc.2011Jul-Aug;43(6):2463-71.光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌高裏念珠菌葡萄牙念珠菌黃麴黴菌煙麯黴菌土麯黴菌黑麯黴菌構(gòu)巢麯黴菌假熱帶念珠菌白色念珠菌屬非白色念珠菌屬麯黴屬BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332WingardJR,LeatherHL.Oncology2001;15(3):351-364白色念珠菌廣譜體外抗真菌活性，覆蓋念珠菌和麯黴菌科賽斯（卡泊芬淨）抗菌譜科賽斯（卡泊芬淨）與唑類無交叉耐藥Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–326菌屬菌株數(shù)根據(jù)MIC（μg/ml）的累積敏感率%0.120.250.512白念4195989898100光滑11096100克柔1468297100所有菌株31587979799100對315株氟康唑耐藥念珠菌的活性科賽斯（卡泊芬淨）對念珠菌是殺菌劑抗真菌藥物抗真菌效果念珠菌AmB殺菌劑氟康唑抑菌劑伏立康唑抑菌劑棘白菌素殺菌劑1.ExpertOpin.Pharmacother.(2008)9(6):927-935.2.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004;23:805–812.Cornelyetal.ClinMicrobInfect2012;DOI:10.1111/1469-0691.12039CID2011:52（15February）e56-e93權(quán)威指南科賽斯（卡泊芬淨）念珠菌A1推薦ESCMIDvsIDSAguidelineESCMID2012IDSA2009氟康唑CIAI伏立康唑BIAILip-AMBBIAIConventionalAMBBDIAI棘白菌素AIAI(中重癥患者，近期唑類暴露）16CAPSOTstudy：多中心，回顧觀察性研究評估卡泊芬靜治療SOT患者IFD的療效和安全性主要是肝移植（60%）和心臟移植（20%）的患者IFD:InvasiveFungalDisease不同病人群的有效應答率

—卡泊芬淨治療結(jié)束時的總有效應答率為87%1.inmodifiedall-patients-treatmentpopulation(n=67):received≥5dosesofcaspofunginWinklerM,TransplInfectDis2010:12:230-23787%(39/45)93%(14/15)100%(5/5)50%(2/4)87%(58/67)卡泊芬淨安全性好N=81藥物相關(guān)的不良事件2*(2%)藥物相關(guān)的嚴重不良事件0(0%)由於藥物不良事件導致停藥0(0%)*:onepatientwithpyrexiaandhyperbilirubinemia,onepatientwithnauseaWinklerM,TransplInfectDis2010:12:230-237實體器官移植IFI流行病學實體器官移植IFI的治療抗真菌藥物與免疫抑制劑相互作用大綱細胞色素P450同工酶的抑制劑或誘導劑

---三唑類之間存在很大差異

DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39三唑類藥物是細胞色素P450同工酶的抑制劑，能使CYP3A4的作用底物如環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司等免疫抑制劑血藥濃度升高，導致藥物副作用發(fā)生過度的免疫抑制腎毒性神經(jīng)毒性抗真菌藥物與免疫抑制劑間相互作用DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation氟康唑伊曲康唑伏立康唑環(huán)孢素↑環(huán)孢素AUC(92%)Cmax(60%)Cmin(157%)↑環(huán)孢素血藥濃度↑環(huán)孢素AUC(1.7fold)他克莫司↑他克莫司血藥濃度(5fold)↑他克莫司血藥濃度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)西羅莫司↑西羅莫司血藥濃度↑西羅莫司血藥濃度↑西羅莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)三唑類抗真菌藥物

---對免疫抑制劑的血藥濃度影響大藥物卡泊芬淨1環(huán)孢黴素↑卡泊芬淨AUC(35%)他克莫司↓他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);他克莫司藥物濃度監(jiān)測西羅莫司Nodata硝苯地平Nodata利福平↓卡泊芬淨穩(wěn)態(tài)血藥濃度1建議與利福平合用時將卡泊芬淨調(diào)整至70mg/d。2與麻醉劑合用需謹慎。AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation;AnidulafunginUSPrescribingInformation.