1-趙水平-動(dòng)脈粥樣硬化的治療與展望(臺(tái)灣5-22)

動(dòng)脈粥樣硬化治療

的探索與展望

趙水平中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的學(xué)說1.炎癥學(xué)說

Virchow1856年

發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在斑塊中的存在，提出了“動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈內(nèi)膜炎”這一“炎癥假說”。2.脂質(zhì)浸潤學(xué)說

Virchow1863年

AS病變主要是因?yàn)檠獫{脂質(zhì)水平升高所引起。3.氧化學(xué)說

Steinberg1973年

是脂質(zhì)浸潤學(xué)說的完善，認(rèn)為ox-LDL是AS病變發(fā)生的中心環(huán)節(jié)4.損傷應(yīng)答學(xué)說

Ross1976年

各種危險(xiǎn)因素造成的動(dòng)脈內(nèi)膜損傷是AS病變發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)。時(shí)間人物事件1904FelixMarchand第一次提出“動(dòng)脈粥樣硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂飲食和實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系1910AdolfWindaus提出動(dòng)脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出膽固醇能獨(dú)立導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期動(dòng)脈粥樣硬化認(rèn)識(shí)大事記TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423歷經(jīng)100年證實(shí)：

膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)LDL-C沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜下

──動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的始動(dòng)環(huán)節(jié)AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature2008）動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化啟始、進(jìn)展、

并發(fā)癥等階段均起重要作用進(jìn)展持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心LDL進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低起始階段內(nèi)膜增厚動(dòng)脈粥樣化的形成正常動(dòng)脈內(nèi)皮功能不全動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展與消退同在影響AS病變?nèi)兀?血液中LDL2內(nèi)皮通透性3血管壁LDL滯留因子AS斑塊消退檢測方法定量冠脈造影試驗(yàn)頸動(dòng)脈斑塊和內(nèi)中膜厚度(IMT)檢測冠脈內(nèi)超聲檢查采用冠脈造影完成的臨床試驗(yàn)(MonotherapyStudies)NHLBIII D+R

31 — 33STARS D+R

36

7.7 (<0.01) 89Heidelberg D+E

8

4.0 (0.05) -27*CCAIT D+L

29

1.2(0.039) —MARS D+L

38

0.6 —BECAIT D+F

3

2.55 77LCAS D+Fl

24

2.0(0.043) 33Post-CABG D+L

14

5.4(0.001) —*A-27%reductionmeansa27%increase(NS).D=diet;R=resin;E=exerciseprogram;F=fibrate-type

drug;Fl=fluvastatin;L=lovastatin.LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.

BrownBG,FusterV.InFusterVetal,eds.Atherosclerosisand

CoronaryArteryDisease.Philadelphia,Lippincott-Raven,p.194.JukemaJWetal.Circulation.1995;91:2528-2540.Post-CABGInvestigators.NEnglJMed.1997;336:153-162.

Treatmentgroup D%Stenosis%EventStudy Regimen LDL-C (P

) reduction

采用冠脈造影完成的臨床試驗(yàn) CombinationTherapyStudiesCLASI D+R+N

43 — 25POSCH(5y) D+PIB±R

42 — 35(62)Lifestyle V+M+E

37

2.2 (0.001) —FATS(N+C) D+R+N

32

0.9 (0.005) 80FATS(L+C) D+R+L

46

0.7 (0.02) 70CLASII D+R+N

40 — 43USCF-SCOR D+R+N±L

39

1.5 (0.04) —SCRIP D+(R+N+L+F)+E,BP

21 — 50HARP D+P+N+C+F

41

2.1 33Post-CABG D+L+C

37-40

0.054 29

Treatmentgroup D%Stenosis %EventStudy Regimen LDL (P

) reduction降脂臨床益處顯著而管腔改善不明顯?治療時(shí)間偏短(2年左右),AS消退需要時(shí)間降脂產(chǎn)生益處的機(jī)制是穩(wěn)定了AS斑塊降脂藥(特別是他汀)非降脂作用所產(chǎn)生的益處冠脈造影的局限性正常血管進(jìn)展(Progression)目前對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識(shí)：Glagov’s模型Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.失代償：管腔狹窄重度CAD輕度CAD血管代償性擴(kuò)張，維持血管管腔的直徑中度CAD逆轉(zhuǎn)？（REVERSAL)LumenLumenLumenLumenLumenLumen動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展動(dòng)脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)血管造影可能低估藥物對(duì)斑塊的作用

強(qiáng)化降低LDL-C可以使冠脈管腔擴(kuò)大在ASTEROID試驗(yàn)，40mg瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄的作用（通過QCA法）是預(yù)先設(shè)定的次級(jí)終點(diǎn)。應(yīng)用盲法分析QCA，在基線時(shí)對(duì)10個(gè)節(jié)段冠狀動(dòng)脈和基線時(shí)管腔直徑狹窄>25%的主要分支血管行管腔狹窄直徑百分比(%DS)和最小管腔直徑(MLD)分析。379例患者有基線和隨訪冠狀動(dòng)脈造影其中，292例患者在基線時(shí)具有一個(gè)或多個(gè)節(jié)段>25%的狹窄，并被納入分析。在此292例患者中，613個(gè)冠狀動(dòng)脈節(jié)段在基線時(shí)符合>25%狹窄的入選標(biāo)準(zhǔn)，并在基線和試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)測量狹窄程度。Ref:BallantyneCetal.Circulation2008DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747ASTEROID–QCA分析最小管腔直徑(n=281)均數(shù)

(SD)

中位數(shù)

(范圍)均數(shù)

從基線開始的變化(SD)從基線開始的變化中位數(shù)

(Q1toQ3)基線1.65mm

(0.36)1.62mm

(0.56-2.65)試驗(yàn)結(jié)束1.68mm

(0.38)1.67mm

(0.76-2.77)

+0.03mm(0.20)

+0.02mm

(-0.04,0.11)

p<0.001*

*Wilcoxon

秩和檢驗(yàn)

Q1=25th

分位;Q3=75th

分位QCA結(jié)果

基線和治療期間最小管腔直徑(MLD)變化Ref:BallantyneCetal.Circulation2008DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747冠脈管腔的變化與LDL-C濃度相關(guān)IMT檢測IMT：動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度測量方法：超聲常用測定部位：頸動(dòng)脈ARBITER6—HALTS“HALTS”：HDLAndLDLTreatmentStrategies（HDL和LDL治療策略）目的

-比較長期他汀類治療加上14個(gè)月的煙酸緩釋片或依折麥布聯(lián)合降脂治療對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度終點(diǎn)的影響。PROBE的設(shè)計(jì)

-前瞻性、隨機(jī)、平行組、開放性研究，終點(diǎn)為盲法評(píng)估

-華盛頓哥倫比亞特區(qū)沃爾特里德陸軍醫(yī)療中心

-馬里蘭州塔科馬帕克華盛頓港安醫(yī)院合格標(biāo)準(zhǔn)合格的患者

-30歲及以上

-已知心血管疾?。╪=279）

-CHD風(fēng)險(xiǎn)等危因素

-糖尿?。╪=38）

-FRS≥20%（n=26）

-冠狀動(dòng)脈鈣化值：女性>200；男性>400（n=20）治療/脂質(zhì)

-當(dāng)前采用固定劑量的他汀類單藥治療

-3個(gè)月內(nèi)的脂質(zhì)情況

-LDL-C＜100mg/dl-HDL-C＜50mg/dl（男性)

＜55mg/dl（女性）

所選擇的HDL-C臨界值代表著美國人群的中位值——非傳統(tǒng)的”低HDL-C”人群血脂變化煙酸：HDL-C升高18.4%，達(dá)50mg/dlLDL-C和TG↓依折麥布：LDL-C降低19.2%，66mg/dl主要終點(diǎn)

頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度的組間改變頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度的組間差異的主要終點(diǎn)，煙酸優(yōu)于依折麥布P=0.003GLM可供重復(fù)檢測研究提前終止可能夸大了煙酸的潛在益處，且40%者在14個(gè)月時(shí)未測定cIMT厚度；采用頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度作為冠心病替代指標(biāo)存在爭議；時(shí)間(年)頸動(dòng)脈12個(gè)位置IMT的變化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03進(jìn)展消退P=NS(瑞舒伐他汀與零斜率相比)安慰劑+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001

(瑞舒伐他汀與安慰劑相比)安慰劑;CIMT的變化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的變化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊(cè)CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治療

顯著延緩頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度的增厚2007年11月8日

由于METEOR研究的結(jié)論，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞舒伐他汀新的適應(yīng)證：延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展IVUS:冠狀動(dòng)脈中的動(dòng)脈粥樣硬化3.1mm3.1mmIVUS測量總斑塊體積確定粥樣硬化負(fù)荷EEMAreaLumen

Area(EEMarea—LumenArea)*

斑塊＋中膜體積＝外彈力膜體積(EEM)－管腔體積(Lumen)檢測方法－灰階IVUS測定斑塊體積Nasuetal.JAmColl

CardiolIntv2009;2:689-96系列IVUS與冠脈左主干進(jìn)展或消退60例冠心病追蹤18個(gè)月LDL-C與斑塊進(jìn)展正相關(guān)HDL-C與斑塊進(jìn)展負(fù)相關(guān)LDL-C<75mg/dL,無斑塊進(jìn)展VonBirgelenC,etal.Circulation2003;108:2757-2762辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化-

IVUS研究開放,非安慰劑控制的系列觀察40例男性患者,有高脂血癥,缺血性心臟病,以及沒有冠狀動(dòng)脈再通史的非顯著性冠狀動(dòng)脈損傷.用IVUS觀察基線,3個(gè)月低脂飲食后,辛伐他汀40mg進(jìn)行再12個(gè)月治療后.處方:辛伐他汀40mg;增加到80mg(如果1或3個(gè)月的40mg治療不能使TC<5.0mmol/dl,LDL-C<3.0mmol/dl)斑塊+中膜體積顯著下降6.3%RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatin,ASerialIntravascularUltrasoundStudy.LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270REVERSAL:強(qiáng)化降脂阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展

阿托伐他汀80mg組-0.4%，與基線相比無顯著差異，顯示阿托伐他汀可阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展普伐他汀40mg組與基線相比有顯著進(jìn)展（P=0.001)

阿托伐他汀組與普伐他汀組相比有顯著差異（P=0.024)進(jìn)展逆轉(zhuǎn)與基線相比無變化（P=.98）與基線相比在進(jìn)展（P=.001）ASTEROID研究AStudyToEvaluatetheeffectofRosuvastatin

OnIntravascularultrasound-Derivedcoronaryatheromaburden血管內(nèi)超聲評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響研究Reference:NissenSetal.Effectofveryhigh-intensitystatintherapyonregressionofcoronaryatherosclerosis.TheASTEROIDtrial.JAMA2006;295(13):1556-1565.

注：瑞舒伐他汀40mg未在中國申請(qǐng)注冊(cè)ASTEROID–

研究設(shè)計(jì)瑞舒伐他汀40mg(具有可評(píng)價(jià)的一系列IVUS檢查結(jié)果患者，n=349)入選患者血管造影確診CAD的患者目標(biāo)冠狀動(dòng)脈：

-管腔直徑減少≤50％

-病變節(jié)段≥40mm對(duì)膽固醇水平無特殊要求≥18歲隨訪:周次:血脂檢測

血脂檢測耐受性IVUS

血脂檢測

耐受性血脂

耐受性耐受性耐受性耐受性1–62031342653965276587899110104入選條件評(píng)價(jià)CAD=冠狀動(dòng)脈疾??；PCI=

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入;IVUS=

血管內(nèi)超聲IVUS

血脂檢測注：瑞舒伐他汀40mg未在中國申請(qǐng)注冊(cè)病變最嚴(yán)重的10mm節(jié)段中粥樣硬化斑塊總體積減少9.1%（P<0.001）整段目標(biāo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊體積百分比減少0.79%（P<0.001）整段目標(biāo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊總體積減少6.8%（P<0.001）NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.ASTEROID研究-IVUS：

瑞舒伐他汀40mg治療后，

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的典型改變注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊(cè)瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥ASTEROID研究-QCA分析：

最小管腔直徑(MLD)變化Q1=25th

分位;Q3=75th

分位*WilcoxonSignedRanktest

BallantyneCM,etal.Circulation.2008;117(19):2458-66.最小管腔直徑

(n=281)均數(shù)(SD)中位數(shù)(范圍)均數(shù)自基線的變化(SD)中位數(shù)自基線的變化(Q1-Q3)基線1.65mm

(0.36)1.62mm

(0.56~2.65)研究結(jié)束1.68mm

(0.38)1.67mm

(0.76~2.77)+0.03mm(0.20)+0.02mm

(-0.04,0.11)P<0.001*

注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊(cè)瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對(duì)照組，包括既往應(yīng)用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。動(dòng)脈粥樣病變體積百分比＊的變化（％）1NEnglJMed2006;354:1253-1263.;

2Circulation2004;110:3372-3377;3JAMA

2006;295(13):1556-1565;4JAMA2004;292:2217-2225;5JAMA2004;291:1071-1080病變進(jìn)展-1.0-0.500.51.01.52.05060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病變消退積極降低LDL-C可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊(cè)瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥Percentagechange#inLDL-C,HDL-C,TC&LDL-C/HDL-CRatioLDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;HDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;TC=totalcholesterol#fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapy;*p<0.001-53%+14.7%-34%***-59%*ASTEROIDNissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.

Percentagechange#inotherlipidandlipoproteinlevelsMeanchange(%)frombaselinePvaluenonHDL-C-47<0.001TG-15<0.001ApoB-42<0.001ApoA1+9<0.001ApoB/ApoA1-46<0.001nonHDL-C=non-high-densitylipoproteincholesterol;TG=triglycerides;Apo=apolipoprotein;#

fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapyASTEROIDNissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.

COSMOS研究

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究采用血管內(nèi)超聲

測定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用

COronary

atheroscerosis

Study

Measuring

effects

Of

rosuvastatin評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀2.5-20mg治療76周對(duì)CHD和高膽固醇血癥的日本患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響采用血管內(nèi)超聲(IVUS)測定斑塊體積的進(jìn)展CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥COSMOS：研究設(shè)計(jì)患者(n~200)20–75歲CHD,等待行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治療:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L訪視:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂質(zhì)/hsCRPIVUS/CAG脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)CHD=冠心病;CAG=冠狀血管造影;PCI=經(jīng)皮冠狀介入治療;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;TC=總膽固醇;IVUS=血管內(nèi)超聲;hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白所有訪視均評(píng)價(jià)耐受性CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥COSMOS研究：亞洲人群中

瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg顯著逆轉(zhuǎn)斑塊自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

CircJ2009;73:2110-

7瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥COSMOS研究：斑塊逆轉(zhuǎn)的實(shí)例女性，53歲IVUS的變化基線76周CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥COSMOS研究：臨床啟示首個(gè)驗(yàn)證他汀類藥物常規(guī)劑量在亞洲人群中真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究在亞洲人群中，瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg即可顯著逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，平均斑塊體積減少5.1%(P＜0.001)整個(gè)研究期間，瑞舒伐他汀2.5-20mg耐受性良好CircJ2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥發(fā)表在Circulation上的一篇

他汀研究薈萃分析表明當(dāng)他汀類藥物顯著降低LDL-C且同時(shí)升高HDL-C達(dá)7.5%時(shí)，才能真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊此研究薈萃覆蓋2,528例患者BallantyneCM,etal.Circulation.2008;117(19):2458-66;2強(qiáng)效降LDL-C，適度升高HDL-C

方可真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基線變化的百分比(%)-53%15%-46.3

2.9%瑞舒伐他汀阿托伐他汀只有在強(qiáng)效降低LDL-C