《食品毒理學》全套教學課件

食品毒理學

全套可編輯PPT課件本課程教學目的和任務

食品毒理學是食品質量與安全的專業(yè)基礎課之一。其目的是培養(yǎng)學生在掌握食品毒理學的基本理論和實驗方法的運用方面提供基礎知識和基本技能，為學習本專業(yè)其它相關課程和了解我國有關食品安全性法規(guī)和標準打下必要的基礎。163教學內容

第一章緒論第二章食品中外源化學物的來源、轉運與轉化第三章食品中外源化學物的毒性損傷和影響因素第四章各類食品外源化學物第五章食品毒理學實驗基礎第六章食品中化學物質的基礎毒性評價第七章食品中化學物質的遺傳、生殖和發(fā)育毒理學第八章食品中化學物的化學致癌作用第九章體外實驗與新生物技術在毒理學中的應用第十章食品安全性毒理學評價實驗食品毒理學基礎實驗指定教材：劉寧、沈明浩，食品毒理學，北京，中國輕工業(yè)出版社，2005.08.參考書目：[1]劉毓谷,衛(wèi)生毒理學基礎,北京,人民衛(wèi)生出版社,1994.04.[2]王心如,毒理學基礎,北京,人民衛(wèi)生出版社,2004.07.[3]王心如,毒理學實驗方法與技術,北京,人民衛(wèi)生出版社,2003.08.[4]顧祖維等,現代毒理學概論,北京,化學工業(yè)出版社,2005.06.[5]張深固,食品毒理學,西安,陜西科技出版社,2004.02.第一章緒論重點內容：劑量、毒性、安全限值、效應和反應。難點內容：劑量效應關系和劑量反應關系。

整體要求：掌握食品毒理學基本概念。熟悉劑量效應與劑量反應關系，損害作用與非損害作用；了解毒理學包括的范疇、研究方法以及食品毒理學和食品安全性的關系，了解國外食品安全評價發(fā)展趨勢。第一章主要內容

食品毒理學概述食品毒理學和食品安全性毒理學基本概念食品毒理學概述食品毒理學概述食品應具備的基本條件是：衛(wèi)生安全、無毒無害；含有人體所需要的營養(yǎng)素和有益成分；感官性狀良好、可被人體接受。外源化學物是在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機體接觸并進入機體，在體內呈現一定的生物學作用的一些化學物質，又稱為“外源生物活性物質”。內源化學物是指機體內原已存在的和代謝過程中所形成的產物或中間產物。食品毒理學概述某種物質通過物理損傷以外的機制引起細胞或組織損傷時稱為有毒

(toxic)。傳統上把攝入較小劑量即能損害身體健康的物質稱為有毒物質或毒物

(toxicants)；有毒物質在一定條件下產生的臨床狀態(tài)稱為中毒。食品毒理學概述食品毒理學(foodtoxicology)研究食品中外源化學物的性質，來源與形成，它們的不良作用與可能的有益作用及其機制，并確定這些物質的安全限量和評定食品的安全性的科學。食品毒理學的作用就是從毒理學的角度，研究食品中可能含有的外源化學物質對食用者的毒作用機理，檢驗和評價食品(包括食品添加劑)的安全性或安全范圍，從而達到確保人類的健康目的。食品毒理學概述毒理學衛(wèi)生毒理學環(huán)境毒理學工業(yè)毒理學食品毒理學農藥毒理學放射毒理學食品毒理學概述食品毒理學分析化學現代生物學生物化學病理學遺傳學免疫學流行病學毒理學研究的最終目的是研究外源化學物對人體的損害作用(毒作用)及其機制，主要是借助于動物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實驗動物的毒性反應，再外推到人。由于動物，特別是哺乳動物和人體在解剖、生理和生化代謝過程方面有很多相似之處，為動物實驗的結果可以外推到人提供了基礎。食品毒理學概述食品毒理學概述方法流行病學研究受控臨床研究毒理學體內試驗毒理學體外試驗優(yōu)點真實的暴露條件，在各化學物之間發(fā)生相互作用，測定在人群的作用，表示全部的人敏感性規(guī)定的限定暴露條件，在人群中測定反應，對某組人群的研究是有力的，能測定效應的強度易于控制暴露條件，能測定多種效應，能評價宿主特征的作用，能評價機制影響因素少，易于控制，可進行某些深入的研究，人力物力花費較少缺點耗資、耗時多，無健康保護，難以確定暴露，有混雜暴露問題，可檢測的危險性增加必需達到2倍以上，測定指標較粗耗資多，較低濃度和較短時間暴露，限于較少量的人群限于暫時、微小、可逆的效應一般不適于研究最敏感的人群動物暴露與人暴露相關的不確定性，受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致，暴露的濃度和時間的模式顯著地不同于人群的暴露不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價和危險性評價的最后依據，難以觀察慢性毒作用表食品毒理學研究方法的比較食品毒理學概述食品毒理學發(fā)展現狀1.食品中除了營養(yǎng)素外還有對人體健康有益的外源化學物。如姜含有的姜黃素在體內有抗誘變抗致癌作用。大蒜素能拮抗某些促癌劑對細胞間隙通訊的抑制和氧自由基的損害。2.食物中有害物質在體內的損害作用還受食物中其他成分影響，最終結果可以是消除／減弱或加強其損害作用。食品毒理學概述食品毒理學發(fā)展現狀3.外源化學物對營養(yǎng)素吸收與代謝有影響，同時身體營養(yǎng)狀態(tài)可以影響外源化學物的毒效應。例如飲濃茶干擾食物中鐵和鈣的吸收；核黃素缺乏的大鼠體內苯并芘與DNA結合增加，補充核黃素時降低。4.一種化合物透過腸粘膜屏障并達到粘膜固有層的細胞間隙內（由此進入血液毛細管或淋巴管內）才算吸收了。食品中營養(yǎng)素和外源化學物在腸道內吸收、代謝、降解還受腸道微生態(tài)影響。食品毒理學概述食品毒理學發(fā)展現狀5．食品在加工烹調過程中可能產生有害外源物，有的毒作用劑量很?。╪g級）。例如西式煎牛排和煎炸魚塊時產生多種致突變、致癌雜環(huán)胺類。韓國西南的酸白菜中的大量硝酸鹽在胃內可被亞硝基化，可能與當地居民原發(fā)性胃癌高發(fā)有關（占癌的1/3~1/4）。由此提出了對傳統食品的危險性評價與管理問題。6．食品含有的成分超過20萬種之多，一杯茶有幾百種成分，還要加上添加劑、污染物、衍生物，我們食入的食品是非常復雜的混合物（還可能有微生物、寄生蟲……）。在這個意義上人類對食品了解得還很不夠。食品毒理學發(fā)展現狀7．對某個特定物質來說，天然存在的與人工合成的毒性是相等的；它們應該有統一的純度標準；化學分析不能區(qū)別某個物質的來源是兩者中的某一個。因此，FAO/WHO明確提出：天然物質也要制定ADI和規(guī)定用量。食品毒理學概述食品毒理學和食品安全性食品毒理學是食品安全性的基礎。食品毒理學的作用就是從毒理學的角度，研究食品中可能含有的外源化學物質對食用者的毒作用機理，檢驗和評價食品（包括食品添加劑）的安全性或安全范圍，從而確保人類的健康?，F代食品毒理學著重于通過化學和生物學領域的知識找尋毒性反應的詳細機理，并研究特定物質產生的特定的化學或生物學反應機制，為食品安全性評估和監(jiān)控提供詳細和確鑿的理論依據。食品毒理學和食品安全性食品毒理學和食品安全性毒性(toxicity)：一種化學物質對機體健康引起有害作用的能力。毒性的大小也是相對的，毒性較高的物質，只要相對較小的劑量，即可對機體造成一定的損害；而毒性較低的物質，需要較大的劑量，才呈現毒性。在一定意義上，只要到達一定的劑量，任何物質對機體都具有毒性。食品毒理學和食品安全性危險度的定義是，在特定的接觸條件下終生接觸某環(huán)境因素引起個體或群體產生有害效應(損傷、疾病或死亡)的預期頻率。歸因危險度是指人群接觸某因素而發(fā)生有害效應的可能頻率。相對危險度是指接觸組與對照組的危險度的比值。危險度相對危險度歸因危險度食品毒理學和食品安全性危害性定性表示外源化學物對人群健康引起的有害作用。安全性是指無危險或危險度可為社會接受(即危險度可忽略)，即籠統地指在通常條件下接觸化學物對人體和人群不會引起對健康有害作用。食品毒理學和食品安全性食品安全性的現代問題人類社會的發(fā)展和科學技術的進步，正在使人類的食物生產與消費活動經歷巨大的變化。與人類歷史上任何時期相比，一方面是現代飲食水平與健康水平普遍提高，反映了食品的安全性狀況有較大的甚至是質的改善，另一方面則是人類食物鏈環(huán)節(jié)增多和食物結構復雜化，這又增添了新的飲食風險和不確定因素。社會的發(fā)展提出了在達到溫飽以后如何解決吃得好、吃得安全的要求。食品毒理學和食品安全性食品安全性的現代問題英國C.E.Fisher(1993)對當代發(fā)達和較發(fā)達社會或國家提出的一張飲食風險清單：（1）營養(yǎng)過剩或營養(yǎng)失衡；（2）酗酒；（3）微生物污染；（4）自然產生的食品毒素；（5）環(huán)境污染物（包括核污染）；（6）農藥及其他用化學品殘留物；（7）獸用藥物殘留；食品毒理學和食品安全性食品安全性的現代問題飲食風險清單（8）包裝材料污染；（9）食品添加劑和飼料添加劑；（10）新開發(fā)食品及新工藝產品（如生物技術食品、輻照處理食品等）；（11）其他化學物質引起的飲食風險（如工業(yè)事故污染食品）；（12）假冒偽劣食品（劣質、摻雜毒物異物等）。食品毒理學和食品安全性食品安全性的現代問題飲食風險清單現代食品安全微生物致病營養(yǎng)失控自然毒素環(huán)境污染物人為加入食物鏈的有害化學物質其他不確定的飲食風險食品毒理學和食品安全性食品安全性的現代問題食品安全性控制與人類食物鏈自然鏈自然鏈人工鏈食品安全性的控制生態(tài)環(huán)境整個生產、流通和消費過程毒理學基本概念毒理學基本概念定義和術語毒物、毒性和毒作用毒物:在一定條件下，較小劑量就能夠對生物體產生損害作用或使生物體出現異常反應的外源化學物稱為毒物毒性（toxicity）：又稱生物有害性，一般是指外源化學物質與生命機體接觸或進入生物活體體內后，能引起直接或間接損害作用的相對能力毒性作用及分類毒性作用：外源化合物對生物體的損害作用。分類：（1）速發(fā)或遲發(fā)性作用（2）局部或全身作用（3）可逆或不可逆作用（4）對形態(tài)或功能的影響（5）過敏性反應（變態(tài)反應）（6）特異體質反應定義和術語損害作用與非損害作用非損害作用：不引起機體機能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機體某種功能容量的降低；不引起機體對額外應急狀態(tài)代償能力的損傷。損害作用：與非損害作用相反。毒理學基本概念毒理學基本概念定義和術語毒效應譜靶器官生物學標志生物學標志：外源化學物通過生物學屏障并進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標，可以分為接觸性生物學標志，效應生物學標志和易感性生物學標志。靶器官:化學物質被吸收后可隨血流分布到全身各個組織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個或幾個組織器官。毒效應譜：指機體接觸外源化學物后，取決于外源化學物的性質和劑量，可引起多種變化。毒理學基本概念劑量－效應關系和劑量－反應關系劑量：給予機體或與機體接觸的毒物的數量，它是決定外源化學物對機體造成損害作用的最主要因素。劑量的單位通常是以單位體重接觸的外源化學物數量(mg/kg體重)或或環(huán)境中的濃度(mg/m3空氣；mg/L水)來表示。反應：外源化學物與機體接觸后引起的生物學改變。分為量反應和質反應。量反應：屬于計量資料，可以某種測量數值表示。質反應：計數資料，以陰性或陽性、有或無表示。毒理學基本概念劑量－反應關系劑量－量反應關系：表示外源化學物的劑量與個體中發(fā)生的量反應強度之間的關系。劑量－質反應關系：表示外源化學物的劑量與某一群體中質反應發(fā)生率之間的關系。劑量－反應曲線（1）直線型（2）拋物線型（3）S形曲線（4）“全或無”反應毒理學基本概念表示毒性的常用指標致死劑量：外源化學物能引起機體死亡的劑量。絕對致死量：能引起一群機體全部死亡的最低劑量。半數致死量：能引起一群個體50%死亡所需要的劑量，也稱致死中量。半數致死量－LD50；半數致死濃度－LC50最小致死量：指在一群機體中僅引起個別發(fā)生死亡的最低劑量，低于此劑量即不能使機體出現死亡。最大耐受量：指在一群個體中不引起死亡的最高劑量。接觸此劑量的個體可以出現嚴重的毒性作用，但不發(fā)生死亡。毒理學基本概念表示毒性的常用指標閾劑量：也稱最小作用劑量，在一定時間內，一種外源化學物按一定方式或途徑與機體接觸，并使某項靈敏的觀察指標開始出現異常變化或使機體開始出現損害作用所需的最低劑量。包括急性閾劑量和慢性閾劑量。最大無作用劑量：又稱未觀察到損害作用劑量，某種外源化學物在一定時間內按一定方式或途徑與機體接觸后，根據現有的認識水平，用最為靈敏的試驗方法和觀察指標，未能觀察到對機體造成任何損害作用或使機體出現異常反應的最高劑量。毒理學基本概念表示毒性的常用指標毒作用帶（toxiceffectzone）：指閾劑量作用下限與致死毒作用上線之間的距離，包括急性毒作用帶(acuto-toxiceffectzone,Zac)和慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone,Zch)。急性毒作用帶＝半數致死量/急性毒性最小有作用劑量慢性毒作用帶＝急性毒性最小有作用劑量/慢性毒性最小有作用劑量毒理學基本概念表示毒性的常用指標安全限值：對各種環(huán)境介質（空氣、土壤、水、食品等）中的化學、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。每日允許攝入量（acceptabledailyintake,ADI）：允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內的特定外源化學物的總量。在此劑量下，終生每日攝入該外源化學物不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。閾限值（thresholdlimitvalue,TLV）：生產車間空氣中有害物質的職業(yè)接觸限值。思考題概念：食品毒理學、毒物、毒性、毒作用、每日允許攝入量、毒作用帶、致死劑量、半數致死量、毒效應譜、生物學標志、安全限值、閾限值、閾劑量。致死劑量包括哪些？什么是靶器官？食品毒理學在食品安全中的意義？食品毒理學第二章 食品中外源化學物的來源、轉運與轉化重點內容：食品中外源化合物生物轉運機理和影響生物轉化的因素。難點內容：外源化學物在體內的動態(tài)變化過程。

整體要求：掌握食品中外源化合物的來源、生物轉運機理以及影響生物轉化因素。熟悉生物膜的結構與外來化合物的吸收、分布和排泄等。了解食品中外源化學物生物轉化的模式，了解重要代謝酶的特征。第二章主要內容

食品中外源化學物的來源生物轉運與生物轉化食品中外源化學物的來源食品中外源化學物的來源①天然物②衍生物③污染物④添加劑生物轉運與生物轉化外源化學物的體內動態(tài)過程生物轉運與生物轉化生物轉運與生物轉化外源化學物的體內動態(tài)過程毒物動力學(毒動學，toxicokinetics)，主要發(fā)生變化的參數有質、量兩方面。生物轉運(biotransportation)：毒物動力學中外源化學物的吸收、分布和排泄的過程，為外源化學物在體內量改變過程。生物轉化(biotransformation)：外源化學物經酶催化后化學結構發(fā)生改變的代謝過程，為外源化學物在體內質改變的過程。生物轉運與生物轉化生物膜和生物轉運生物膜(biomembrane)：包圍著每個細胞的細胞膜(也稱質膜)和細胞器膜的總稱。生物轉運與生物轉化生物膜和生物轉運生物膜的基本結構是連續(xù)的脂質雙分子層排列，主要有三個功能：一是隔離功能，包繞和分隔內環(huán)境；二是進行很多重要生化反應和生命現象的場所；三是內外環(huán)境物質交換的屏障。生物轉運與生物轉化生物膜和生物轉運化學物通過生物膜的轉運方式(1)被動轉運(2)主動轉運(3)膜動轉運１被動擴散２穿細胞間３載體轉運４胞吞５外排系統生物轉運與生物轉化吸收吸收：外源化學物從接觸部位通過生物膜屏障進入血液循環(huán)的過程。吸收部位：消化道、呼吸道、皮膚等。吸收途徑毒理學意義：不同的吸收途徑會影響化學物進入血中的速度和濃度以及毒效應。生物轉運與生物轉化分布分布：外源化學物吸收進入血液或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。（1）血流量和速度（2）毛細血管的構造和血-器官屏障（3）血漿蛋白結合生物轉運與生物轉化貯存貯存：進入機體內的外源化學物在特定器官蓄積的現象。貯存庫：（1）脂肪組織（2）骨（3）肝臟和腎臟（4）其他，如大腦生物轉運與生物轉化外源化學物的生物轉化主要擔負生物轉化的器官是肝臟。代謝解毒：化學物(毒性)→中間產物(低毒性或無毒性)→產物(無毒性)代謝活化：化學物(無毒性)→活性中間產物(毒性)→產物(無毒性)生物轉運與生物轉化外源化學物的生物轉化外源化學物生物轉化的模式按反應的先后順序分為I相反應和Ⅱ相反應。Ⅰ相反應：指經過氧化還原和水解等反應使外源化學物暴露或產生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應的底物。Ⅱ相反應：指具有一定極性的外源化學物與內源性輔因子(結合基團)進行化學結合的反應(conjugation)。生物轉運與生物轉化表生物轉化I相反應簡表表生物轉化I相反應簡表（續(xù)）表生物轉化I相反應簡表（續(xù)）生物轉運與生物轉化表結合作用的主要類型及結臺酶定位結合酶底物功能基團結合基團的來源酶定位UDP-葡糖醛酸基轉移酶OH，COOH，NH2，SH，C-C尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)微粒體磺基轉移酶NH2，OH3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS)胞液乙酰基轉移酶NH2，SO2NH2，OH乙酰輔酶A(乙酰CoA)線粒體、胞液甲基轉移酶OH，NH2，SHS—腺苷蛋氨酸胞液酰基轉移酶COOH甘氨酸線粒體、微粒體谷胱甘肽-S-轉移酶環(huán)氧化物、有機鹵化物、有機硝基化學物、不飽和化合物谷胱甘肽胞液、微粒體生物轉運與生物轉化終毒物和代謝活化終毒物(ultimatetoxicant)：外源化學物可直接與內源性靶分子反應并造成機體損害時的化學形態(tài)。終毒物是外源化學物引起毒作用的關鍵。（1）外源化學物本身就是終毒物；（2）外源化學物本身相對無毒性，經體內的代謝活化后，毒性增強，轉為終毒物；（3）外源化學物經某種代謝過程激發(fā)了內源性毒物的產生。終毒物和代謝活化外源化學物經代謝活化后，生成終毒物，有以下幾種類型：①親電子劑②自由基③親核劑（少見）④氧化還原反應物（特殊機制）生物轉運與生物轉化終毒物和代謝活化

①親電子劑生物轉運與生物轉化圖苯并(a)芘(BaP)的代謝活化和解毒終毒物和代謝活化②自由基生物轉運與生物轉化圖甲萘醌二電子還原成氫醌和一電子還原成半醌時生成活性氧自由基終毒物和代謝活化②自由基生物轉運與生物轉化圖超氧陰離子自由基(O2-)和羥基自由基(HO-)的生成，氧自由基經抗氧化酶催化解毒生物轉運與生物轉化代謝解毒解毒：消除終毒物或預防其生成的生物轉化過程。無功能基團毒物的解毒親電子劑的解毒自由基的解毒親核劑的解毒蛋白毒素的解毒生物轉運與生物轉化外源化學物的代謝活化和代謝解毒過程要點：外源化學物的代謝可能涉及連續(xù)的步驟。很多外源化學物可有多種可能的代謝途徑，產生多種生物學活性不同的代謝產物。外源化學物的代謝可能是解毒，也可能是活化。某些外來化學物的代謝過程中自身并不轉變成活性代謝產物，但伴有氧化應激，生成具有細胞毒性的超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等。機體對外來化學物的代謝能力是有限度的，并且其代謝反應的速率也可以改變。生物轉運與生物轉化重要代謝酶的特征舉例P-450是細胞色素P-450的簡稱(簡稱CYP)，是位于微粒體膜(滑面內質網)上的一組酶。P-450是一個蛋白質超家族，其每一種對底物專一性都有特征性譜，其中某些是P-450結構型的，其它的是誘導型的。P-450是分子量在5000左右，含鐵卟啉環(huán)的血紅素蛋白。P-450和其他血紅素蛋白結構之間的差別是在第5個配位上為酶氨基酸鏈上的半胱氨酸的硫基(S-)。生物轉運與生物轉化表人肝主要P-450底物、抑制劑和誘導劑舉例P-450底物抑制劑誘導劑CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因a荼黃酮焦牛肉，吸煙CYP2A6香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥(PB)CYP2B6環(huán)磷酰胺鄰甲基苯海拉明未知CYP2C8酰胺咪嗪槲皮素未知CYP2C9雙氯高滅酸，苯妥英苯磺唑酮利福平CYP2Cl9安定，環(huán)已烯巴比妥反苯環(huán)丙胺利福平CYP2D6異喹呱氟西汀，洛貝林，奎尼丁未知CYP2E1乙醇，亞硝胺氨基三唑，二甲亞砜乙醇，異煙肼CYP3A4尼非地平，二氫吡啶乙炔雌二醇地塞米松，PB，利福平

注：人肝不表達CYPlAl生物轉運與生物轉化重要代謝酶的特征－－P450代謝循環(huán)示意圖①靜止P-450中的鐵為3價，和底物結合后極易還原；②第一個電子加入，使鐵變?yōu)?價；③加入分子氧形成氧化型的三重絡合物，氧被還原；④第二個電子由細胞色素b5供給；⑤伴隨質子的導入，生成一分子水，O-O鍵的解離產生了極強的活性氧；⑥底物和活性氧結合生成羥化產物R-OH，P-450返回靜止狀態(tài)。生物轉運與生物轉化影響生物轉化的因素遺傳生理因素和環(huán)境因素－－代謝酶（1）代謝酶多態(tài)性（2）外源化學物代謝酶的誘導（3）外源化學物代謝酶的抑制生物轉運與生物轉化影響生物轉化的因素遺傳生理因素和環(huán)境因素－－代謝酶（1）代謝酶多態(tài)性外源化學物代謝酶的遺傳差異是不同個體間和種族間對外源化學物的毒性和腫瘤易感性差異的原因之一。表腫瘤的遺傳易感性研究結果生物轉運與生物轉化影響生物轉化的因素－－代謝酶生物轉運與生物轉化影響生物轉化的因素遺傳生理因素和環(huán)境因素－－代謝酶（2）外源化學物代謝酶的誘導

誘導(induction)指有些外源化學物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強。能引起酶誘導的物質稱為誘導劑(inducer)。影響生物轉化的因素－－代謝酶生物轉運與生物轉化表P-450系以外的其他生物轉化酶的誘導劑生物轉化酶誘導劑葡糖醛酸基轉移酶PB，3MC，TCDD，PCBNADPH-P-450還原酶PB，PCB，異黃樟素環(huán)氧化物水化酶PB，3MC，PCB，異黃樟素谷胱甘肽轉移酶PB，3MC，TCDD細胞色素b52—乙酰氨基芴，二丁基羥基甲苯(BHT)肉堿乙酰轉移酶氯貝特過氧化氫酶氯貝特，鄰苯二甲酸鹽影響生物轉化的因素遺傳生理因素和環(huán)境因素－－代謝酶（3）外源化學物代謝酶的抑制類型①抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結合；②兩種不同的化學物在同一個酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制；③減少酶的合成；④破壞酶；⑤缺乏輔因子。生物轉運與生物轉化生物轉運與生物轉化排泄排泄：外源化學物被排出機體外的過程。外源化學物的排泄途徑主要有從腎臟排到尿和肝臟經膽汁排到糞便中的途徑，其他還有肺臟（呼氣）、皮膚（汗、皮脂）、乳汁、唾液和淚液等。外源化學物在體內的量減少到二分之一時所需的時間稱為生物半衰期（biologicalhalftime,tl/2），多用于表示化學物血濃度的半衰期，是衡量外源化學物在體內消除速度的尺度。生物轉運與生物轉化排泄腎臟排泄：機制主要有三種，即腎小球過濾、腎小管分泌和腎小管再吸收。尿排泄：腎小球過濾+腎小管分泌－腎小管再吸收影響外源化學物的腎臟排泄因素除了外源化學物及代謝產物的脂溶性、解離常數外，還包括腎臟的血流量、血漿蛋白結合程度、尿量和尿的pH值等。生物轉運與生物轉化排泄肝膽排泄肝膽排泄是具有一定分子量、水溶性強和一定程度的脂溶性外源化學物的主要途徑。一般葡萄糖醛酸、谷胱甘肽和甘氨酸結合的分子量較大的外源化學物容易經肝膽排泄。而分子量較小的外源化學物主要由腎臟排泄，中等分子量的物質在兩種器官都有排泄。經肝膽排泄到腸腔內的葡萄糖醛酸等結合物由于水溶性高，不易被腸道重吸收，會從糞中最終排出。排泄－－肝膽排泄生物轉運與生物轉化排泄肺排泄：經呼吸道吸入的，在體內不能被代謝的氣態(tài)外源化學物和經其他途徑吸收的揮發(fā)性外源化學物(如四氯化碳)都會經肺排到肺泡腔內隨呼氣排泄。肺排泄的機制主要是單純擴散方式，肺排泄的速度取決于肺泡壁兩側的氣體分壓差的大小，生物轉運與生物轉化排泄乳汁排泄：外源化學物主要以單純擴散的方式“排泄”到乳汁中。由于乳汁富含脂肪并通常偏酸性(pH6.5～7.0)，所以脂溶性物質及弱堿性化學物容易在乳汁中濃集。通過哺乳可能使乳兒接觸外源化學物及其代謝產物。思考題簡述食品中外源化學物的來源。概念：生物轉運、生物轉化、終毒物、解毒、誘導、排泄。什么是生物膜？生物膜主要有哪幾個功能？什么是分布？毒物是如何在體內貯存的？毒物是怎樣被排泄出體外的？代謝反應過程分為哪幾相？其定義是什么？生物轉化的I相反應主要包括哪幾個反應？舉例說明。食品毒理學第三章食品中外源化學物的毒性損傷和影響因素整體要求：掌握外源化學物在機體內引起的損害作用、損傷機制和影響因素。熟悉表示毒性損傷的指標。了解外源化學物對機體的毒性作用的分類。重點內容：影響外源化合物毒性作用的因素。難點內容：毒性損傷（細胞損害）的機制。食品中外源化學物的毒性損傷和影響因素食品中外源化學物的毒性損傷和影響因素主要內容：1. 食品中外源化學物引起的毒性損傷2. 表示毒性損傷的指標3. 毒性損傷（細胞損害）的機制4. 影響外源化合物毒效應的因素食品中外源化學物引起的毒性損傷食品中外源化學物引起的毒性損傷1. 損害作用與非損害作用2. 毒效應譜3. 毒性作用分類4. 靶器官5. 生物學標志表示毒性損傷的指標表示毒性損傷的指標劑量－反應關系毒性參數和安全限值－－不確定系數和安全系數絕對致死量或濃度(LDl00或LCl00)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數致死劑量或濃度(LD50或LC50)指引起一組受試實驗動物半數死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。觀察到的有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質引起機體(人或實驗動物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最低劑量或濃度。未觀察到的有害作用劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質不引起機體(人或實驗動物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。未觀察到的作用劑量(noobservedeffect1evel，NOEL)在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與同一物種、品系的正常(對照)機體比較，一種物質不引起機體(人或實驗動物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的改變的最高劑量或濃度。閾值為一種物質使機體(人或實驗動物)剛開始發(fā)生效應的劑量或濃度，即稍低于閾值時效應不發(fā)生，而達到或稍高于閾值時效應將發(fā)生。表示毒性損傷的指標毒性參數和安全限值－－不確定系數和安全系數安全系數(safetyfactor，SF)：根據所得的最大無有害作用劑量(NOAEL)提出安全限值時，為解決由動物實驗資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設置的轉換系數。安全系數一般采用100。表示毒性損傷的指標毒性參數和安全限值－－不確定系數和安全系數表示毒性損傷的指標毒性參數和安全限值－－不確定系數和安全系數不確定系數：為求得可耐受攝入量說明關鍵研究的適宜性(可信性)，物種間外推，在人個體間變異，全部資料的適宜性(充分性)和毒性的性質的各個因子的乘積。

表示毒性損傷的指標毒性參數和安全限值－－安全限值安全限值是指為保護人群健康，對生活和生產環(huán)境和各種介質(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關的各種因素(物理、化學和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時間內，根據現有的知識，不會觀察到任何直接和/或間接的有害作用。安全限值可以是每日容許攝入量(ADI)、可耐受攝入量(TI)、參考劑量(RfD)、參考濃度(RfC)和最高容許濃度(MAC)等。每日容許攝入量ADI:正常成人每日隨同食物、飲水和空氣攝入的某一外源化學物不致引起任何損害作用的劑量?？赡褪軘z入量TI:指某一生理階段和性別人群，幾乎對所有個體健康都無任何副作用和危險的平均每日營養(yǎng)素最高攝入量。參考劑量RfD:人群（包括敏感亞群）在終生接觸該劑量水平化學物質的條件下，預期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應的危險度可低至不能檢出的程度。最高容許濃度MAC:指某一外源化學物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。表示毒性損傷的指標毒性參數和安全限值－－不確定系數和安全系數圖致癌試驗的劑量-反應關系

表示毒性損傷的指標毒性參數和安全限值－－不確定系數和安全系數圖2-乙酰氨基芴（2-AAF）“百萬小鼠”試驗結果表示毒性損傷的指標毒性參數和安全限值－－不確定系數和安全系數圖各種毒性參數和安全限值的劑量軸毒性損傷（細胞損害）的機制毒性損傷（細胞損害）的機制外源化學物進入機體后，在靶部位與關鍵性的生物大分子作用，引起各種結構和功能異常，當超過機體的解毒功能、修復功能和適應能力時，就出現毒作用。毒性損傷（細胞損害）的機制毒作用機制是復雜的，主要涉及：干擾正常受體-配體的相互作用；干擾生物膜功能；干擾細胞能量生成；與生物大分子共價結合；氧自由基過量生成；細胞內鈣穩(wěn)態(tài)失調；細胞因子和細胞信號轉導途徑紊亂；選擇性細胞致死毒性；細胞程序性死亡(凋亡)；癌基因等腫瘤相關基因突變等。毒性損傷（細胞損害）的機制－－細胞運作對物質的需求與限制細胞的運作是由多種特異的酶介導的，它們呈區(qū)域化分布，主宰著細胞活動的協調和控制。物質的進出靠膜上通路。膜系統控制著細胞或它的細胞器中物質的進與出，由此調節(jié)細胞的內外環(huán)境。毒性損傷（細胞損害）的機制－－細胞運作對物質的需求與限制細胞的運作是定性，定量和定時的。亦即需要特定類型的化合物，以特定的量在特定的時間到位。在一定限度內任何偏差都會產生細胞運作的失調。毒性損傷（細胞損害）的機制－－細胞運作對物質的需求與限制（一）細胞運作對物質性質的需求（二）細胞運作對物質數量的需求（三）細胞運作的時間限度（四）細胞活動與組織活動的協調毒性損傷（細胞損害）的機制－－細胞運作對物質的需求與限制細胞運作的時間限度按細胞接觸毒物后的時間順序分為三個階段：1.初級作用(primaryevents)2.次級作用(secondaryevents)3.三級作用(tertiaryevents)毒性損傷（細胞損害）的機制－－外源化學物對細胞功能的干擾

因為細胞的組成是反應性化學物，顯然許多外源化學物能夠與之反應并可能干擾它的功能。這些能干擾細胞活動的外源物稱為“內在毒物”。那些細胞本身含有或常常出現而在過量時有毒的化合物稱為“相對毒物”。毒性損傷（細胞損害）的機制－－外源化學物對細胞功能的干擾外源化學物對細胞功能毒性基礎：（1）缺乏必需的營養(yǎng)物質（2）代謝酶受抑制（3）干擾神經傳導（4）干擾DNA和RNA的合成與功能（5）細胞膜損傷和細胞內Ca2＋穩(wěn)態(tài)失調（6）細胞膜脂質過氧化（7）與大分子共價結合（8）光毒反應影響外源化合物毒效應的因素影響外源化合物毒效應的因素化學物對機體的毒效應受多種因素影響，這些因素可分為外來因素和內在因素。外來因素如化學物結構、劑量、接觸的頻數、接觸途徑、其他化合物的存在以及各種環(huán)境因素。內在因素如胃腸道狀態(tài)、腸道微生物群、肝的代謝能力以及潛伏期。影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素（一）劑量包括以下幾種：

接觸劑量：又稱外劑量，是指外源化學物與機體(如人、指示生物、生態(tài)系統)的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續(xù)接觸。

吸收劑量：又稱內劑量，指外源化學物穿過一種或多種生物屏障，吸收進入體內的劑量。

到達劑量：又稱靶劑量或生物有效劑量，指吸收后到達靶器官(如組織、細胞)的外源化學物和/或其代謝產物的劑量。影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素根據效應的轉化可把化學物分為兩類型：Ⅰ型：無效應（無害）→毒效應→致死效應劑量增加

Ⅱ型：無效應→有益效應→毒效應→致死效應（營養(yǎng)、保健、治療）劑量增加影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素（二）化學物性質呈現毒性的前提是外源化學物被吸收；不能吸收的物質不等于沒有毒性；決定一個化學物毒性的最重要性質是它的化學反應性；此外，凡是在化學結構上與重要代謝物或營養(yǎng)素相似的物質幾乎都有毒性。影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素（三）化合物化學結構與毒性任何化合物的化學結構決定它的化學反應性、生物學活性、胃腸吸收率、進入組織與細胞、生物學轉化以及排泄，化學結構還影響它對腸道細菌的代謝。影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素（四）接觸頻數毒理學一般將動物實驗按染毒期限分成四個范疇：急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗。急性毒性試驗定義為24小時內一次或多次染毒，亞急性毒性試驗是指在1個月或短于1個月的重復染毒，亞慢性毒性試驗是指在1個月至3個月的重復染毒，慢性毒性試驗是指在3個月以上的重復染毒。亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗可統稱為重復染毒試驗。影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素（五）接觸途徑毒物動物指標p.o.s.c.i.v.KCN大鼠MLD10～15172.5咖啡因大鼠LD50233±14－104.8±1.87亞硝酸鈉狗MLD33050～－乙醇小鼠LD5094881973表接觸途徑與化學物急性毒性關系影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素（六）膳食因素（七）其他外來因素影響外源化合物毒效應的因素－－內在因素（一）腸道吸收與屏障腸道有三個功能：即吸收營養(yǎng)物質，屏障有害物質以及代謝營養(yǎng)物質和外源化學物。對經口進入的外源化學物，胃腸道是對毒性損傷的第一防線。影響外源化合物毒效應的因素－－內在因素（二）毒物與血漿蛋白和組織結合血漿蛋白和某些組織能有效地與毒物結合。這種結合會改變有效劑量而影響宿主的毒性效應。脂肪組織、骨、腎以及肝都是毒物結合的特殊組織。影響外源化合物毒效應的因素－－內在因素（三）排除過程被吸收的有毒化合物主要排出途徑是經尿和膽汁；已吸收化合物的經尿排出機制是被動腎小球濾過、小管濾過以及主動小管運輸；血中許多有毒化合物是由肝經膽汁排除；其他可經呼出氣、汗液、唾液以及乳汁參與排泄有害化學物質。影響外源化合物毒效應的因素－－內在因素（四）腸道微生態(tài)微生物種類每克濕樣品的活菌數胃十二指腸-空腸回腸結腸直腸-糞便鏈球菌0～1050～105103～104－102～106乳酸桿菌0～1440～102103～106104～109102～109類桿菌0～1440～105105～107106～1070109～1011雙歧菌0～1330～144105～107104～108109～1011腸球菌00103～104106～108104～108梭狀芽胞桿菌000－0～105韋水氏球菌000～1030～1040～106葡萄球菌000－－酵母菌000－0～104影響外源化合物毒效應的因素－－內在因素（五）年齡與代謝能力一般說來，新生兒和幼兒對許多有毒化學物和致癌物較敏感。（六）性別有些化合物男性較敏感，有些則女性較敏感。思考題解釋什么是接觸劑量、吸收劑量和到達劑量？從外來因素和內在因素闡述影響外源化合物毒效應的因素？信號轉導凋亡誘導因素受體cAMPCa2+神經酰胺（第二信使）胞內信號轉導途徑激活凋亡程序死亡信號啟動預定程序凋亡相關基因激活酶合成核酸內切酶激活Caspases激活DNA切割細胞解體凋亡基因激活執(zhí)行凋亡清除食品毒理學第四章各類食品外源化學物整體要求：掌握典型食品中毒素和外源污染物。熟悉動植物毒素的分類、衍生毒物的危害、食物中的殘留以及部分食品添加劑的毒性。了解典型食品中毒素和外源污染物的毒理機制。重點內容：典型食品中的毒素和外源污染物。難點內容：典型食品中毒素和外源污染物的毒理機制。各類食品外源化學物食品中外源化學物的毒性損傷和影響因素主要內容：1. 植物類食品中的天然毒素和生理活性成分2. 動物類食品中的天然毒素3. 衍生物4. 污染物天然有毒物質的中毒條件遺傳原因過敏反應食用量過大食物成分不正常植物類食品中的天然毒素和生理活性成分植物類食品中的天然毒素和生理活性成分植物性毒素是指植物體本身產生的對食用者有毒害作用的成分，不包括那些污染的和吸收入植物體內的外源化合物，如農藥殘留和重金屬污染物等。根據引起中毒情況不同，一般可分成以下幾類：（一）非食用部位有毒（二）在某個特定的發(fā)育期有毒（三）其有毒成分經加工可去除（四）含有微量有毒成分，食用量過大時引起中毒

植物類食品中的天然毒素和生理活性成分植物性毒素根據化學成分不同，可分為以下幾類：（一）有毒酚類與醇類

（二）膽堿酯酶抑制劑

（三）蠶豆嘧啶葡糖苷與蠶豆中毒

（四）致癌物

（五）抗營養(yǎng)物

植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－－致甲狀腺腫物（一）致甲狀腺腫物質的分布

甘藍植物含有一些致甲狀腺腫的物質，這些物質的前體是黑芥子硫苷，有100多種，主要分布在甘藍植物的種子中，含量約為2～5mg/g。該物質對昆蟲、動物和人均具有某種毒性，是這類植物阻止動物啃食的防御性物質。

植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－－致甲狀腺腫物表甘藍屬蔬菜可食部分（莖葉）的芥子硫苷衍生物含量植物硫苷種類含量包心菜中國甘藍花椰菜球莖甘藍油菜3-甲亞磺酰丙基硫苷，3-吲哚甲基硫苷，2-烯丙基硫苷3-氮吲哚甲基硫苷，2-苯乙基硫苷，3-西烯基硫苷3-甲亞磺酰丙基硫苷，3-吲哚甲基硫苷3-丁烯基硫苷，2-羥基-3-丁烯基硫苷，3-氮吲哚甲基硫苷2-羥基-3-丁烯基硫苷，3-氮吲哚甲基硫苷0.42～1.560.13～1.510.61～1.160.6～3.90.13～0.76植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－－致甲狀腺腫物（二）致甲狀腺腫物質的毒性和其他藥理性質甘藍屬食品中抑制甲狀腺功能的物質可分為兩類－致甲狀腺腫大素和硫氰酸酯。致甲狀腺腫大素主要抑制甲狀腺素的合成，硫氰酸酯和腈類化合物卻抑制甲狀腺對碘的吸收。

植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷表含有生氰糖苷的食物及其中HCN的含量

植物HCN含量/mg·(100g)-1糖苷苦杏仁木薯塊根高梁植株利馬豆2505325010～312苦杏仁苷亞麻仁苷牛角花苷亞麻苦苷植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷（一）生氰糖苷的代謝

圖生氰糖苷產生氰氫酸的過程

植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷（一）生氰糖苷的代謝

圖氰離子在人體中的正常代謝植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷（二）氰化物的毒性

生氰糖苷的毒性甚強，對人的致死量為18mg/kg體重。生氰糖苷的毒性主要是氰氫酸和醛類化合物的毒性。氰氫酸的最小致死口服劑量為0.5～3.5mg/kg體重。植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－－生氰糖苷（三）處理和預防

生氰糖苷有較好的水溶性，水浸可去除產氰食物的大部分毒性；加熱可滅活糖苷酶，使之不能將生氰糖苷轉化為有毒的氰氫酸；改變飲食中的某些成分可避免慢性氰化物中毒。植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－過敏原表食品中的過敏原

食品過敏原食品過敏原牛奶雞蛋小麥水稻蕎麥β-乳球蛋白，α-乳清蛋白卵粘蛋白，卵清蛋白清蛋白，球蛋白谷蛋白組分，清蛋白(15000)胰蛋白酶抑制劑花生大豆菜豆馬鈴薯伴花生球蛋白β-伴大豆球蛋白清蛋白（18000）蛋白（16000～30000）植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－香辛料中的生理活性成分（一）大蒜素

大蒜主要的生理活性物質是大蒜素及其降解產物（有機硫化合物）。大蒜含有一種特殊的氨基酸－蒜氨酸。當大蒜破損時，蒜氨酸在蒜酶的作用下產生大蒜素。大蒜素是大蒜的抗生素，具有極強的殺菌能力，其殺菌力約為青霉素的15倍。

植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－香辛料中的生理活性成分（二）姜醇和姜黃素生姜含揮發(fā)油0.25%-3.0%，其中包括姜醇、姜烯酚、姜油酮、姜辣素、姜甾醇和姜黃酮等成分，具有升體溫、興奮中樞神經的作用。姜黃主要成分為姜黃素，約占姜黃塊莖的0.3%-4.8%。姜黃素是全世界最重要的食用黃色色素之一。

植物類食品中的天然毒素和生理活性成分－－香辛料中的生理活性成分（三）甘草酸和甘草次酸

圖甘草酸和甘草次酸結構動物類食品中的天然毒素動物類食品中的天然毒素－－含有毒物質的動物組織（一）內分泌腺

1．甲狀腺2．腎上腺3．病變淋巴腺（二）動物肝臟中的毒素膽酸維生素A

動物類食品中的天然毒素－－含有毒物質的動物組織動物肝臟中的毒素--維生素A

動物含量/IU·（100g鮮重）-1北極熊海豹羊和牛黃鼬180000013000004000～450002400～4000表動物肝中的維生素A含量動物類食品中的天然毒素－－海洋魚類的毒素表海洋動物的毒物類型

海洋動物毒物類型?？?、海蜇、章魚鮑魚貝類、蟹類河豚、加州蠑螈梭魚、黑鱸、真鯛、鰻魚、鸚嘴魚青花魚、金槍魚、藍魚蛋白質Pyropheophorbidea巖蛤毒素河豚毒素雪卡毒素組胺動物類食品中的天然毒素－－海洋魚類的毒素河豚毒素－－河豚毒素的分布圖雌河豚卵巢和魚卵中毒素的季節(jié)變化動物類食品中的天然毒素－－海洋魚類的毒素河豚毒素－－河豚毒素的毒性①唇、舌和手指有輕微麻痹和刺感，這是中度中毒的明顯征兆。②唇、舌及手指逐漸變得麻痹，隨即發(fā)生惡心、嘔吐等癥狀，口唇麻痹進一步加劇，但存在知覺。③麻痹出現說話困難現象，運動失調更為嚴重，并肢端肌肉癱瘓。④知覺喪失，呼吸麻痹而導致死亡。動物類食品中的天然毒素－－海洋魚類的毒素河豚毒素－－河豚毒素化學圖河豚毒素的結構動物類食品中的天然毒素－－海洋魚類的毒素河豚毒素－－河豚毒素化學表河豚毒素衍生物的相對毒性

化合物Ca4相對毒性河豚素無水河豚素氨基河豚素甲氧基河豚素乙氧基河豚素脫氧河豚素河豚酸－OH－O－－NH2－OCH3－OC2H5－H2－－1.0000.0010.0100.0240.0120.0790.000衍生物衍生物衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調）或貯放過程中化學反應或酶反應形成的或潛在有毒物質。

衍生物－－苯并[α]芘

熏制食品(熏魚、熏香腸、臘肉、火腿等)、烘烤食品(餅干、面包等)和煎炸食品（罐裝魚、方便面等）中主要的毒素和致癌物是多環(huán)芳烴(PAHs)，具體來講主要是3，4－苯并[α]芘。苯并[α]芘是已發(fā)現的200多種多環(huán)芳烴中最主要的環(huán)境和食品污染物。

衍生物－－美拉德反應產物圖美拉德反應過程

衍生物－－硝酸鹽和亞硝酸鹽（一）硝酸鹽和亞硝酸鹽的分布和轉化硝酸鹽和亞硝酸鹽是腌制食品如臘腸、肉腸、灌腸、火腿和午餐肉中的防腐劑，用于肉類保藏。此外，亞硝酸鹽同時還是一種發(fā)色劑。衍生物－－硝酸鹽和亞硝酸鹽（一）硝酸鹽和亞硝酸鹽的分布和轉化圖亞硝基化合物之間的轉化衍生物－－硝酸鹽和亞硝酸鹽（二）硝酸鹽和亞硝酸鹽的毒性污染物污染物（一）食物中的真菌毒素（二）食品中的工業(yè)污染毒素（三）食物中的農藥殘毒（四）獸藥殘留和添加劑污染物－－食物中的真菌毒素真菌在新陳代謝過程中可產生大量化學結構各異的生物活性物質，許多這類物質對人和動物具有毒性，被稱為真菌毒素。真菌毒素一般分為霉菌毒素和蘑菇毒素兩類。污染物－－食物中的真菌毒素黃曲霉毒素圖黃曲霉素的化學結構污染物－－食物中的真菌毒素黃曲霉菌的分布黃曲霉菌在有氧、溫度高（30～33℃）和濕潤（89%～90%）的條件下容易生長，并可淘汰其拮抗菌種如青霉菌（Penicillium）和鐮刀霉菌（Fusarium）的生長，從而造成貯存的花生、玉米、大米、小麥、大麥、棉籽和大豆等多種谷物的污染變質。

污染物－－食物中的真菌毒素黃曲霉毒素的轉化圖黃曲霉毒素B1(AFB1)在生物體內的代謝和轉化過程污染物－－食物中的真菌毒素黃曲霉毒素的毒性－－急性毒性表黃曲霉毒素單劑量的LD50

單位：mg/kg體重物種年齡LD50物種年齡LD50雛鴨小鼠小鼠地鼠1d1d21d21d0.24~0.31.05.510.2貓狗恒河猴人———成年0.550.622.210.0污染物－－食物中的真菌毒素黃曲霉毒素的毒性－－致突變性、致癌和致畸性黃曲霉毒素是目前所知致癌性最強的化學物質，各國都對食物中黃曲霉毒素含量作出了嚴格規(guī)定。FAO/WHO規(guī)定，玉米和花生制品的黃曲霉毒素（以AFB1表示）最大允許含量為15μg/kg；美國FDA規(guī)定牛奶中黃曲霉毒素的最高限量為0.5μg/kg，其他大多數食物為20μg/kg，動物性原料中的黃曲霉毒素最大允許含量為100μg/kg，超標的污染食物和原料產品將被沒收和銷毀。污染物－－食物中的真菌毒素黃曲霉毒素的脫毒方法：（1）控制倉儲糧食的含水量；（2）紫外線照射；（3）熱處理；（4）有機溶劑萃取；（5）化學處理（氨水）。污染物－－食品中的工業(yè)污染物Dioxin：因其毒性極高，世界衛(wèi)生組織規(guī)定人體暫定每日允許攝入量為1～4pg/kgBW。化學特性：(1)熱穩(wěn)定性；(2)低揮發(fā)性；(3)脂溶性；(4)環(huán)境中穩(wěn)定性高。污染物－－食品中的工業(yè)污染物Dioxin：體內動態(tài)：(1)吸收－主要吸收途徑有消化道、皮膚和肺。(2)分布－試驗動物經口投與時，主要分布于血液、肝臟、肌肉、皮膚、脂肪，特別是在肝臟和脂肪組織等脂質豐富的器官。(3)代謝與排泄

(4)母子間的移行污染物－－食品中的工業(yè)污染物Dioxin的毒性：一般毒性遺傳毒性致癌性生殖毒性免疫毒性污染物－－食品中的農藥殘毒農藥（Pesticides）是指那些對有害生物具有殺滅、抑制和驅除作用的人工合成或天然的物質，農藥分為殺昆蟲劑、殺菌劑、除草劑、殺螨劑、殺螺劑和滅鼠劑等。污染物－－食品中的農藥殘毒表我國1994年頒布的農藥殘留標準單位：mg/kg食品DDTBHC甲胺磷馬拉硫磷對硫磷敵敵畏成品糧食0.20.30.13.00.10.1蔬菜水果0.10.2NDNDND0.2肉類0.20.4一一一一蛋1.01.0一一一一魚類1.02.0一一一一植物油一一一ND0.1ND注：ND為不得檢出，一為標準未制定污染物－－獸藥殘留獸藥殘留污染的主要原因：（1）不遵守休藥期規(guī)定；（2）未正確使用獸藥和濫用獸藥；（3）使用未經批準的藥物；（4）飼料在加工、生產過程中受到污染；（5）屠宰前使用獸藥、廄舍糞池中所含獸藥；（6）環(huán)境內分泌干擾物質進入食物鏈。污染物－－獸藥殘留獸藥殘留污染食品的分布：（1）抗生素類藥物殘留；（2）磺胺類藥物的殘留；（3）呋喃類藥物的殘留；（4）重組牛生長激素；（5）鹽酸克倫特羅；（6）激素類藥物殘留。污染物－－獸藥殘留獸藥殘留污染的健康危害：（1）一般毒性作用；（2）過敏反應和變態(tài)反應；（3）細菌耐藥性；（4）菌群失調；（5）致畸、致癌、致突變作用；（6）內分泌及其它影響。污染物－－獸藥殘留控制動物性食品中獸藥殘留措施：（1）加強藥物的合理使用規(guī)范；（2）嚴格規(guī)定休藥期和制定動物性食品藥物的最大殘留限量；（3）加強監(jiān)督檢測工作；（4）合適的食品食用方式。污染物－－添加劑食品添加劑的毒性：（1）急性和慢性中毒；（2）引起變態(tài)反應；（3）體內蓄積；（4）食品添加劑轉化產物問題；（5）禁止使用的食品添加劑。污染物－－添加劑食品添加劑－－防腐劑（一）苯甲酸及鈉鹽苯甲酸鈉（Sodiumbenzoate）有較好的水溶性，在酸性條件（pH2.5-4）下能轉化為苯甲酸，對多種細菌、霉菌和酵母有抑制作用，長期以來一直用其作果槳、碳酸飲料和泡菜等酸性食品的防腐劑。苯甲酸鈉的急性毒性較弱，苯甲酸沒有慢性毒性。

污染物－－添加劑食品添加劑－－防腐劑（二）山梨酸及鉀鹽山梨酸（已二烯酸）及其鉀鹽(PotassiumSorbate)對各種酵母和霉菌有較強的抑制能力，但對細菌的抑制能力較弱。抗菌機理，一般認為是抑制了微生物的各種巰基酶的活性?；緹o毒。思考題分析因食用苦杏仁而引起食物中毒的原因，并說明如何處理和預防苦杏仁中毒。河豚魚是如何引起人體中毒的？簡述黃曲霉毒素的脫毒方法。獸藥殘留污染的主要原因是什么？論述食品添加劑的毒性。食品毒理學第五章食品毒理學實驗基礎整體要求：掌握實驗動物的選擇和處理、染毒和處置、食品毒理學實驗設計。熟悉食品毒理學實驗原則和基本目的。了解實驗方法和安全毒理學評價展望。重點內容：實驗設計和實驗動物的選擇處理。難點內容：食品毒理學實驗結果的處理和分析。食品毒理學實驗基礎主要內容：1. 食品毒理學實驗的原則和局限性2. 毒理學毒性評價試驗的基本目的3. 實驗動物的選擇和處理4. 食品毒理學試驗設計要點實驗動物的染毒和處置毒理學實驗結果處理和分析食品毒理學試驗方法和安全性毒理學評價展望食品毒理學實驗基礎食品毒理學實驗的原則和局限性食品毒理學實驗的原則和局限性食品毒理學實驗的原則：（1）化學物在實驗動物產生的作用，可以外推于人；（2）實驗動物必須暴露于高劑量；（3）成年的健康（雄性和雌性未孕）實驗動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。食品毒理學實驗的原則和局限性

食品毒理學實驗的局限性：實驗動物的毒理學實驗資料外推到人群接觸的安全性時，會有很大的不確定性。毒理學毒性評價試驗的基本目的毒理學毒性評價試驗的基本目的受試物毒作用的表現和性質；劑量-反應(效應)研究；確定毒作用的靶器官；確定損害的可逆性。實驗動物的選擇和處理實驗動物的選擇和處理實驗動物的選擇：選擇的基本原則是：選擇對受試物在代謝、生物化學和毒理學特征與人最接近的物種；自然壽命不太長的物種；易于飼養(yǎng)和實驗操作的物種；經濟并易于獲得的物種。實驗動物的選擇和處理實驗動物品系的選擇：品系：實驗動物學的專用名詞，指用計劃交配的方法，獲得起源于共同祖先的一群動物。實驗動物按遺傳學控制分類：①近交系②雜交群動物（雜交1代，F1）③封閉群實驗動物的選擇和處理對實驗動物微生物控制的選擇：表實驗動物微生物等級級別要求I級Ⅱ級Ⅲ級IV級普通動物，應沒有傳染給人的疾病清潔動物，除I級標準外，種系清楚，沒有該動物特有的疾病無特定病原體動物，除Ⅱ級標準外，動物為剖腹產或子宮切除產、按純系要求繁殖，在隔離器內或層流室內飼養(yǎng)，可有不致病細菌叢，沒有致病病原體無菌動物，在全封閉無菌條件下飼養(yǎng)的純系動物，動物體外不帶有任何微生物和寄生蟲(包括絕大部分病毒)實驗動物的選擇和處理個體選擇：（1）性別（2）年齡和體重（3）生理狀態(tài)（4）健康狀況食品毒理學試驗設計要點食品毒理學試驗設計要點體內毒理學試驗設計：（1）劑量分組（2）各組動物數（3）試驗期限食品毒理學試驗設計要點體外遺傳毒理學試驗設計：（1）測定受試物溶解性（2）試驗最高劑量的推薦（3）代謝活化（4）陽性對照（5）重復試驗動物的染毒和處置試驗動物的染毒和處置動物實驗前的準備：實驗動物在購進之后，應雌雄分開飼養(yǎng)。一般應進行5～7天的檢疫，在此期間應多次觀察動物，及時剔除不健康的動物。觀察期結束，將實驗動物按實驗設計的要求進行標記和分組。試驗動物的染毒和處置動物實驗前的準備：實驗動物的標記方法對嚙齒動物常用染色法，可用苦味酸(黃色)、品紅(紅色)的酒精飽和溶液在動物被毛上染色。對嚙齒動物還可用剪耳法標記，對狗等大動物一般用掛牌法。試驗動物的染毒和處置動物實驗前的準備：實驗動物分組的原則要求所有的動物分配到各劑量組和對照組的機會均等，避免主觀選擇傾向，減少偏性，以保證結果的準確可靠。正確的分組方法是隨機分組。必要時可將實驗動物適當調組，以使各組實驗動物體重的均值的差別不超過允許范圍。試驗動物的染毒和處置受試物和樣品的準備：所需受試物總量＝(A×B×C×D)×1.2式中：A為每組動物數；B為各處理組的劑量和；C為染毒次數(通常為天)；D為動物的平均體重；1.2為安全因子，防止損耗。試驗動物的染毒和處置受試物和樣品的準備：準備染毒制劑時的要點：①準備制劑時加熱受試物不應接近改變其化學性質或物理性質的溫度。②如受試物為固體且評價其對皮膚的毒性，應保持其形狀和顆粒大小。③多成分受試物應按配方配制，以使染毒制劑準確地反映原混合物。④制劑應保持化學穩(wěn)定性和受試物的一致性。試驗動物的染毒和處置受試物和樣品的準備：準備染毒制劑時的要點：⑤制劑應減少總試驗容積，溶劑或賦形劑的量不應過多。⑥制劑應易于準確染毒。⑦如可能，制劑pH應為5～9。⑧不應用酸或堿使受試物解離。⑨如果應用非胃腸道途徑，終溶液應盡可能接近等滲。試驗動物的染毒和處置染毒途徑：經口(胃腸道)染毒：常用有灌胃、喂飼和吞咽膠囊等方式。經呼吸道染毒：經呼吸道染毒分為吸入染毒和氣管內注入。經皮膚染毒注射染毒試驗動物的染毒和處置實驗動物處死及生物標本采集：實驗動物處死方法：應盡量減少因處死方法不當而影響對病理及其他指標的檢查。大小鼠可用頸椎脫臼法，然后股動脈放血。兔、豚鼠、狗等一般用股動脈放血處死。應盡量采用適當的處死方法，減少實驗動物的痛苦。試驗動物的染毒和處置實驗動物處死及生物標本采集：血液采集：大小鼠如需血量小可用鼠尾采血，如需血量較多可用眼眶靜脈叢采血或處死時股動脈放血采血。狗可用后肢隱靜脈抽血。不影響動物生理功能的最大取血量為其總血量(50ml/kg體重)的10％。試驗動物的染毒和處置實驗動物處死及生物標本采集：尿液采集：對大小鼠可用代謝籠，下部有糞尿分離器；對狗可用接尿法或導尿法。試驗動物的染毒和處置實驗動物處死及生物標本采集：病理解剖和標本留取：（1）大體解剖－－在實驗動物處死后半小時內進行，解剖方法采用胸腔、腹腔臟器聯出法。試驗動物的染毒和處置試驗動物的染毒和處置實驗動物處死及生物標本采集：病理解剖和標本留取：（2）組織病理學檢查－－對指定的器官或組織用鋒利的刀剪取材，應統一取材部位。組織塊一般在10倍體積的10％福爾馬林中固定，此后常規(guī)制片。毒理學實驗結果處理和分析毒理學實驗結果處理和分析毒理學試驗的統計學：毒理學試驗設計的統計學要求：毒理學試驗的設計應遵循隨機、重復及對照三個原則，要求各觀察值具有代表性，且是相互獨立的。毒理學實驗結果處理和分析毒理學試驗的統計學：常規(guī)毒理學試驗資料推薦的統計學方法毒理學實驗結果處理和分析統計學意義和生物學意義：判斷生物學意義(即生物學重要性)時，可考慮以下步驟:(1)縱向比較(2)橫向比較(3)與歷史性對照比較毒理學實驗結果處理和分析統計學意義和生物學意義：表

毒理學試驗結果的統計學意義和生物學意義生物學意義

統計學意義

無有無有ⅠⅢⅡⅣ食品毒理學試驗方法和安全性毒理學評價展望食品毒理學試驗方法和安全性毒理學評價展望替代試驗方法：使用微生物、細胞、組織、基因動物（也包括虛擬數據庫）等來預測外來化學物對人的毒性。食品毒理學試驗方法和安全性毒理學評價展望“當我們對化學物引起毒性的分子與細胞水平機理有更多了解，我們就有可能把這些知識轉變?yōu)闄C理性測試方法。當我們開發(fā)出更好的測試方法，我們就能更好地在化學物進入環(huán)境、食品或勞動場所之前和在它們損害人類健康之前預測它的毒性”（美國ICCVAM副主席Stokes語，1996）。ICCVAM－－替代方法指標確認國際協作委員會思考題食品毒理學實驗的原則是什么？簡述毒理學毒性評價試驗的基本目的。名詞解釋：品系從體內毒理學和體外毒理學兩個方面論述食品毒理學試驗設計要點。了解實驗動物染毒的常見途徑。食品毒理學第六章食品中化學物質的基礎毒性評價重點內容：急性毒型試驗的目的和程序以及亞慢性和慢性毒性作用及其實驗方法。難點內容：LD50計算方法和生物半減期法。

整體要求：掌握急性毒型試驗的概念、目的、實驗動物和染毒