藥物的變質(zhì)反應(yīng)之水解

關(guān)于藥物的變質(zhì)反應(yīng)之水解第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其變質(zhì)反應(yīng)也不一樣，水解和氧化是藥物降解的二個(gè)主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)，在某些藥物中也有發(fā)生。有時(shí)一種藥物還可能同時(shí)產(chǎn)生兩種或兩種以上的反應(yīng)。第2頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月一、水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰胺）等。（一）水解反應(yīng)的類型1、酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻?；系奶荚?，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。酸催化水解是可逆的，堿催化水解是不可逆的。R1COOR2+H2O R1COOH+R2OH第3頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無(wú)明顯的麻醉作用。水解后的對(duì)氨基苯甲酸還可繼續(xù)氧化，生成有色物質(zhì)，同時(shí)在一定條件下又能脫羧，生成有毒的苯胺。第4頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月對(duì)阿司匹林的水解過(guò)程曾作過(guò)詳細(xì)的研究，在所研究的范圍，有六個(gè)不同的降解途徑。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開(kāi)環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。第5頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月2、酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。氯霉素是常用抗生素中化學(xué)穩(wěn)定性較好的一種，但其水溶液仍易水解。在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。R1CONHR2+H2O R1COOH+R2NH2第6頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月

在pH2~7范圍內(nèi)，pH對(duì)水解速度影響不大。在pH6最穩(wěn)定。在pH2以下或8以上水解作用加速。而且在pH>8時(shí)還有脫氯的水解作用。氯霉素水溶液120

C加熱，氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成對(duì)硝基苯甲醇。水溶液對(duì)光敏感，在pH5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。對(duì)光解產(chǎn)物進(jìn)行分析，結(jié)果表明可能是由于進(jìn)一步發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)所致。第7頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的

-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為

氨芐青霉酰胺酸。第8頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8。pH6.6時(shí)，t1/2為39天。本品只宜制成固體劑型（注射用無(wú)菌粉末）。注射用氨芐青霉素鈉在臨用前可用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液，但10%葡萄糖注射液對(duì)本品有一定的影響，最好不要配合使用，若兩者配合使用，也不宜超過(guò)1h。乳酸鈉注射液對(duì)本品水解有顯著的催化作用，二者不能配合。第9頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月3、其它藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。本品在pH6.9時(shí)最穩(wěn)定，水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)t0.9約為11個(gè)月左右，常制成注射粉針劑使用。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。第10頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)水解的影響在羧酸衍生物中，離去酸的酸性越強(qiáng)的藥物越易水解。RCOX中的X-為離去基團(tuán)，與H+形成H+X，稱為離去酸。常見(jiàn)離去酸的酸性強(qiáng)弱：HX＞RCOOH＞ArOH＞H2NCONH2

＞H2NNH2

＞NH3常見(jiàn)羧酸衍生物的水解速度為：酰鹵＞酸酐＞酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺第11頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月（三）影響藥物水解的外界因素1、水分的影響對(duì)于易水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。或?qū)⑵渲瞥晒腆w藥劑（片劑、膠囊劑、顆粒劑等）來(lái)使用貯存時(shí)避免與潮濕空氣接觸第12頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月2、pH的影響許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解，一般來(lái)說(shuō)溶液的pH增大，越易水解。如鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右，據(jù)研究本品水溶液t0.9與pH的關(guān)系如下表。由此可見(jiàn)，pH對(duì)本品穩(wěn)定性影響極大。鹽酸普魯卡因注射液《中國(guó)藥典》（2005年版）規(guī)定pH為3.5~5.0，實(shí)際生產(chǎn)一般控制在4.0~4.5。若pH=8，則37

C時(shí)的t1/2僅為66.5小時(shí)。鹽酸普魯卡因pH與t0.9的關(guān)系（20

C）pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028第13頁(yè),共15頁(yè)，星期六，2024年，5月表：一些藥物的最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C