藥理學(xué)抗病毒藥和抗真菌藥

關(guān)于藥理學(xué)抗病毒藥和抗真菌藥內(nèi)容提要抗病毒藥治療艾滋病的抗HIV藥治療皰疹病毒藥物治療流感病毒藥物治療肝炎病毒的藥物抗真菌藥抗生素類抗真菌藥唑類抗真菌藥丙烯胺類抗真菌藥嘧啶類抗真菌藥第2頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月

基本要求學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握：抗HIV藥、抗真菌藥主要藥物的特點(diǎn)。熟悉：其他藥物的作用特點(diǎn)。第3頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月第一節(jié)抗病毒藥

病毒包括DNA及RNA病毒病毒侵入人體的過程：病毒吸附(attachment)并穿入(penetration)至宿主細(xì)胞內(nèi)，病毒脫殼(uncoating)后利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制，按病毒基因組提供的遺傳信息進(jìn)行病毒的核酸與蛋白質(zhì)的生物合成(biosynthesis)，然后病毒顆粒裝配(assembly)成熟并從細(xì)胞內(nèi)釋放(release)出來。第4頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月第一節(jié)抗病毒藥

第5頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月抗病毒藥的作用機(jī)制

競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的受體，阻止病毒的吸附，如肝素或帶陰電荷的多糖

阻礙病毒穿人和脫殼，如金剛烷胺能抑制A型流感病毒的脫殼和病毒核酸到宿主胞漿的轉(zhuǎn)移而發(fā)揮作用

阻礙病毒生物合成

增強(qiáng)宿主抗病能力，如干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配第一節(jié)抗病毒藥

第6頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月抗HIV(humanimmunodeficiencyvirus）藥當(dāng)前抗HIV藥主要通過抑制反轉(zhuǎn)錄酶或HIV蛋白酶發(fā)揮作用，包括核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleosidereversetranscrlptaseinhibitors，NRTIs)非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleosidereversetranscriptaseinhibltors，NNRTIs)蛋白酶抑制劑(proteaseinhibitors，PIs)第一節(jié)抗病毒藥

第7頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月抗HIV藥

NRTI類是第一類臨床用于治療HIV陽(yáng)性患者的藥物，包括嘧啶衍生物如齊多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他賓(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(1amivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羥肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韋(abacavir，ABC)第一節(jié)抗病毒藥

第8頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月齊多夫定（ZDV）

是第一個(gè)獲準(zhǔn)治療艾滋病的藥物。

ZDV為治療HIV感染的首選藥，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀，為增強(qiáng)療效、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生，臨床上須與其他抗HIV藥合用。

引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞或紅細(xì)胞減少；還有一定骨骼肌和心肌毒性。第一節(jié)抗病毒藥

第9頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月扎西他濱

是第三個(gè)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有對(duì)抗HIV-I和HIV-2的活性,競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒DNA的延伸。

2.用于對(duì)齊多夫定無效的艾滋病病人的治療?；蚺c齊多夫定合用治療晚期HIV感染，臨床顯示比單用其中任何一種療效都好且不增加副作用。第一節(jié)抗病毒藥

第10頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月司他夫定

為脫氧胸苷衍生物，對(duì)HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。

與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者。第一節(jié)抗病毒藥

第11頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月拉米夫定是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝。用于艾滋病的治療。常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。第一節(jié)抗病毒藥

第12頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月去羥肌苷

能抑制HIV的復(fù)制。其作用機(jī)制與ZDV相似。應(yīng)在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療Ⅰ型HIV感染艾滋病的治療。嚴(yán)重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。第一節(jié)抗病毒藥

第13頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩茨(efavirenz)。

NNRTI類可有效預(yù)防HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)的新生兒HIV感染。但從不單獨(dú)應(yīng)用于HIV感染，因單獨(dú)應(yīng)用時(shí)HW可迅速產(chǎn)生耐藥性。第一節(jié)抗病毒藥

第14頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月蛋白酶抑制劑(PIs)利托那韋(ritonavir)奈非那韋(nelfinavir)沙奎那韋(saquinavir)英地那韋(indinavir)安普那韋(amprenavir)

第一節(jié)抗病毒藥

第15頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月治療皰疹病毒藥物

阿昔洛韋

是目前最有效的抗單純皰疹病毒藥物之一，對(duì)乙型肝炎病毒也有一定作用。作用機(jī)制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻斷病毒的DNA合成。為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝炎。第一節(jié)抗病毒藥

第16頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月阿昔洛韋

是目前最有效的抗單純皰疹病毒藥物之一，對(duì)乙型肝炎病毒也有一定作用。作用機(jī)制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻斷病毒的DNA合成。為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝炎。第一節(jié)抗病毒藥

第17頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月伐昔洛韋

伐昔洛韋(valacyclovir)為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達(dá)血濃度為口服阿昔洛韋后的5倍。

抗病毒活性、作用機(jī)制及耐藥性與阿昔洛韋相同。

可治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。第一節(jié)抗病毒藥

第18頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月更昔洛韋更昔洛韋(ganciclovir)對(duì)HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對(duì)巨細(xì)胞病毒抑制作用較強(qiáng)，約為阿昔洛韋的100倍。

骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時(shí)嚴(yán)重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。第一節(jié)抗病毒藥

第19頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月曲氟尿苷

曲氟尿苷(trifluridine)為鹵代嘧啶類核苷，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化成三磷酸曲氟尿苷活化形式，可摻人病毒的DNA分子而抑制其合成，主要抑制HSV-1、HSV-2、牛痘病毒和某些腺病毒。

局部應(yīng)用治療眼部感染，是治療皰疹性角膜結(jié)膜炎和上皮角膜炎應(yīng)用最廣泛的核苷類衍生物。

滴眼時(shí)可能引起淺表眼部刺激和出血。第一節(jié)抗病毒藥

第20頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月碘苷

碘苷(idoxuridine)又名皰疹凈，競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長(zhǎng)，對(duì)RNA病毒無效。

本品全身應(yīng)用毒性大，臨床僅限于局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染。第一節(jié)抗病毒藥

第21頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月抗流感病毒藥金剛乙胺和金剛烷胺可特異性抑制A型流感病毒，大劑量也可抑制B型流感病毒、風(fēng)疹和其他病毒。

金剛乙胺抗A型流感病毒的作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣。

主要用于預(yù)防A型流感病毒的感染。

不良反應(yīng)包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時(shí)可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。第一節(jié)抗病毒藥

第22頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月利巴韋林

利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。對(duì)多種RNA和DNA病毒有效，A型和B型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。

以多種機(jī)制抑制病毒核苷酸的合成。

治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果最佳。第一節(jié)抗病毒藥

第23頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月奧斯米韋藥物的活性代謝產(chǎn)物抑制Ａ型和Ｂ型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶。

通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。

治療流行性感冒。

報(bào)告最多的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在服用第一劑時(shí)發(fā)生。

第一節(jié)抗病毒藥

第24頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月抗肝炎病毒藥物

干擾素是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染受其他刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白物質(zhì)。

干擾素有三種（

，

，

），分別由人體白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，目前使用基因工程制得的干擾素作為治療藥物。

干擾素是美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)抗肝炎病毒藥物，干擾素

是國(guó)際公認(rèn)的治療慢性肝炎的抗病毒藥。與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好。第一節(jié)抗病毒藥

第25頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月干擾素干擾素在病毒感染的各個(gè)階段都發(fā)揮一定的作用。

在防止再感染和持續(xù)性病毒感染中也有一定作用。

干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配。

與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好

第一節(jié)抗病毒藥

第26頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月第二節(jié)抗真菌藥

抗真菌藥物(antifungalagents)是指具有抑制或殺死真菌生長(zhǎng)或繁殖的藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為抗生素類(antibiotic)抗真菌藥唑類(azole)抗真菌藥丙烯胺類(allylamine)抗真菌藥嘧啶類(pyrimidine)抗真菌藥如氟胞嘧啶等。第27頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月抗生素類抗真菌藥

兩性霉素B(amphotericinB)

兩性霉素B幾乎對(duì)所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對(duì)新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強(qiáng)抑菌作用，高濃度時(shí)有殺菌作用。

兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停止或死亡。

第二節(jié)抗真菌藥

第28頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月兩性霉素B

臨床應(yīng)用靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦膜炎時(shí)，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射。口服僅用于腸道真菌感染。局部應(yīng)用治療皮膚、指甲及粘膜等表淺部真菌感染。第二節(jié)抗真菌藥

第29頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月兩性霉素B

不良反應(yīng)較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素，可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)定期進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時(shí)調(diào)整劑量。第二節(jié)抗真菌藥

第30頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，nilstat，mycostatin)

抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。

制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染。口服吸收很少，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大，故不宜用做注射。

局部應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少見?？诜罂梢饡簳r(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。第二節(jié)抗真菌藥

第31頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月灰黃霉素(grifulvin，grisactin)

殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌屬，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的真菌起殺滅作用，而對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對(duì)念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用。

灰黃霉素可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。第二節(jié)抗真菌藥

第32頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月灰黃霉素(grifulvin，grisactin)

主要用于各種皮膚癬菌的治療。對(duì)頭癬療效較好，指(趾)甲癬療效較差。

常見有頭痛、頭暈等反應(yīng)，惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，皮疹等皮膚反應(yīng)以及白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)反應(yīng)。第二節(jié)抗真菌藥

第33頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月唑類抗真菌藥

唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。

咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。

三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。

第二節(jié)抗真菌藥

第34頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月作用機(jī)制

可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。

第二節(jié)抗真菌藥

第35頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月酮康唑(ketoconazole)

酮康唑是第一個(gè)廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。

與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用度。

口服酮康唑不良反應(yīng)較多。第二節(jié)抗真菌藥

第36頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月咪康唑(miconazole)和益康唑(econazole)

咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。

口服時(shí)生物利用度很低。

目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。

因皮膚和粘膜不易吸收，無明顯不良反應(yīng)。

益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿第二節(jié)抗真菌藥

第37頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月克霉唑(clotrimazole，三苯甲咪唑，canesten)

克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。

口服不易吸收，血藥峰濃度較低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.5~5.5h。

局部用藥治療各種淺部真菌感染。

第二節(jié)抗真菌藥

第38頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月聯(lián)苯芐唑(bifonazole)

聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。

臨床用于治療皮膚癬菌感染。

不良反應(yīng)包括接觸性皮炎、一過性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。第二節(jié)抗真菌藥

第39頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月伊曲康唑(itraconazole)

伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5～100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。

口服吸收良好，生物利用度約55%。

不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。第二節(jié)抗真菌藥

第40頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月氟康唑(fluconazole)

氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。

是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強(qiáng)療效。口服和靜脈給藥均有效。

不良反應(yīng)發(fā)生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷，禁用于孕婦。第二節(jié)抗真菌藥

第41頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月伏立康唑(voriconazole，UK-109496)

伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10-500倍。對(duì)多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。

不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。第二節(jié)抗真菌藥

第42頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月丙烯胺類抗真菌藥

特比萘芬(terbinafine)

特比萘芬是通過對(duì)nafti