ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者克唑替尼耐藥的機(jī)制和治療措施蔣濤周彩存

1/1ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者克唑替尼耐藥的機(jī)制和治療措施蔣濤周彩存ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者克唑替尼耐藥的機(jī)制和治療措施蔣濤周彩存作者單位：

上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，200433上海通訊作者：

周彩存，博士生導(dǎo)師，上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任；E-mail:caicunzhoudr@163.com摘要肺癌是全球發(fā)病率和致死率最高的疾病之一。

非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）是肺癌最為常見的組織學(xué)類型。

近些年，分子生物學(xué)的進(jìn)步讓我們對(duì)NSCLC認(rèn)識(shí)從組織水平深入到分子水平。

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）融合基因是NSCLC患者最為重要的兩個(gè)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。

針對(duì)它們的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）顯著改善了帶有這類分子特征的NSCLC患者的生存。

不幸的是，目前幾乎所有針對(duì)這兩種突變的初始靶向治療都會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥問題。

有關(guān)EGFRTKIs的耐藥機(jī)制及其應(yīng)對(duì)策略已經(jīng)有很多文章進(jìn)行闡述，而對(duì)于ALKTKIs治療后出現(xiàn)耐藥問題的機(jī)制和相應(yīng)的治療策略還未曾有過(guò)詳細(xì)的綜述。

因此，本文針對(duì)一代ALKTKI（克唑替尼）治療ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC患者（ALK+NSCLC）后，引起耐藥問題的機(jī)制和有關(guān)后續(xù)治療策略做一綜述。

關(guān)鍵詞:非小細(xì)胞肺癌，克唑替尼，間變性淋巴瘤激酶，耐藥性TreatmentofpatientswithALKgenerearrangednon-smallcelllungcancerafterresistancetocrizotinibJiangTao,ZhouCaicunDeportmentofMedicalOncology,ShanghaiPulmonaryHospital,507ZhengminRoad,YangpuDistrict,Shanghai,ChinaCorrespondingauthor:ZhouCaicun,E-mail:caicunzhoudr@163.comAbstractLungcanceristhecommonlethaldiseasewiththehighestmorbidityandmortalityworldwide.Non-smallcelllungcancer(NSCLC)isthemostcommonhistologicaltypeoflungcancer.Recently,theadvancesinthemolecularbiologyhavetransformedourviewofNSCLCfromhistopathologicaldescriptionstoprecisemolecularandgeneticidentitiesthatcanberesolvedtosingle-celllevel.Epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)andanaplasticlymphomakinase(ALK)arethemostcrucialtumordrivergenesinNSCLC.Theirtyrosinekinaseinhibitors(TKIs)cansignificantlyimprovesurvivalofthesepatients,whohavethesetwodrivergenemutation.Unfortunately,drugresistancewouldinevitablyoccurafteralmostallofinitialtargetedtherapy.TheresistancemechanismandcorrespondingmethodsonEGFRTKIshavebeenreviewedelsewhereandwillnotbediscussed.WewillfocusonthemechanismoffirstgenerationALKTKI(crizotinib)resistanceinpatientswithALKpositiveNSCLC.Likewise,wewillalsodiscussthecurrenttherapiesforALKpositiveNSCLCpatientsaftercrizotinbresistance.Keywords:Non-smallCellLungCancer;Crizotinib;AnaplasticLymphomaKinase;DrugResistance肺癌是全球發(fā)病率和致死率最高的疾病之一。

2014年世界衛(wèi)生組織發(fā)布《WorldCancerReport2014》。

該報(bào)告顯示，肺癌以每年180萬(wàn)的新發(fā)病例和160萬(wàn)的死亡病例，高居所有癌癥發(fā)病率和死亡率之首。

報(bào)告同時(shí)指出，在我國(guó)，隨著空氣污染等問題的日趨嚴(yán)重，每年肺癌新發(fā)病例為67.6萬(wàn)，死亡病例56.5萬(wàn)，均居世界各國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡率的第一位。

非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）是肺癌最為常見的組織學(xué)類型，約占總體的80-85%[1-3]。

近些年，隨著分子生物學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，人們對(duì)NSCLC的認(rèn)識(shí)已經(jīng)從組織水平深入到分子水平，越來(lái)越多的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因被陸續(xù)鑒定出來(lái)。

而針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物已經(jīng)取代傳統(tǒng)的化療，成為帶有這些驅(qū)動(dòng)基因的晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

在NSCLC中最具有代表性的靶向藥物是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）。

相關(guān)的3期臨床試驗(yàn)也證實(shí)了這些TKIs可以使帶有EGFR突變和（或）ALK融合基因的NSCLC患者得到明顯的緩解和生存獲益[4-6]。

不幸的是，目前幾乎所有的TKIs在初始治療后的9-12個(gè)月都會(huì)出現(xiàn)耐藥問題[7,8]。

耐藥現(xiàn)象已經(jīng)成為TKIs臨床應(yīng)用最普遍也是最大的障礙，同時(shí)也是提高晚期NSCLC患者生存時(shí)間最亟待解決的問題。

有關(guān)EGFRTKIs的耐藥機(jī)制及其應(yīng)對(duì)策略已經(jīng)有很多文章進(jìn)行闡述[9-12]，而對(duì)于ALKTKIs治療后出現(xiàn)耐藥問題的機(jī)制和相應(yīng)的治療策略還未曾有過(guò)詳細(xì)的綜述。

因此，本文針對(duì)一代ALKTKI（克唑替尼）治療ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC患者（ALK+NSCLC）后，引起耐藥問題的機(jī)制和有關(guān)后續(xù)治療策略做一綜述。

1.克唑替尼治療后的耐藥機(jī)制克唑替尼是一種口服型小分子ATP競(jìng)爭(zhēng)性的ALK抑制劑，它可以抑制c-Met激酶，破壞c-Met的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制ALK融合基因，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果[13,14]。

ALK融合基因發(fā)生于3%-7%的NSCLC[15,16]，臨床上常見于不吸煙的年輕腺癌患者，通常與EGFR或KRAS突變的發(fā)生互相排斥[17]。

克唑替尼的出現(xiàn)顯著改善了該類亞型NSCLC患者的預(yù)后，其治療客觀有效率（objectiveresponserate，ORR）達(dá)60%，無(wú)進(jìn)展生存（progression-freesurvival，PFS）達(dá)8-10個(gè)月，總生存期（overallsurvival,OS）顯著延長(zhǎng)[18-20]。

盡管ALK+NSCLC患者的獲益明顯，但這部分患者往往在1-2年內(nèi)出現(xiàn)對(duì)克唑替尼耐藥，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見[21]。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的耐藥機(jī)制主要有以下幾種：

1.1ALK繼發(fā)性耐藥突變ALK+NSLCL患者出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥問題，約37%歸因于ALK繼發(fā)性耐藥突變。

這其中又可以分為ALK激酶區(qū)突變（28%）和ALK基因拷貝數(shù)擴(kuò)增（9%）。

ALK激酶區(qū)突變是最早明確的耐藥機(jī)制[22,23]。

體外和基于患者標(biāo)本的研究揭示ALK+NSCLC繼發(fā)耐藥的患者存在數(shù)種ALK激酶區(qū)突變，包括：

L1196M,L1152R,G1202R,G1269A,1151Tins,S1206Y,C1156Y,F1174C和D1203N。

數(shù)量上微占優(yōu)勢(shì)的是L1196M，它是一種類似于T790M的看家基因[24,25]。

在首例公開報(bào)道的克唑替尼耐藥的病例的同一個(gè)腫瘤標(biāo)本中即發(fā)現(xiàn)了L1196M和C1156Y的突變。

Doebele等[22]對(duì)14例經(jīng)克唑替尼治療后出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥的ALK+NSCLC患者的標(biāo)本進(jìn)行熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization,FISH）檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)三分之一的患者出現(xiàn)了ALK激酶區(qū)的二次突變，主要為L(zhǎng)1196M，G1269A和C1156Y。

與之相似，Katayama等[23]對(duì)18例克唑替尼獲得性耐藥的ALK+NSCLC患者進(jìn)行了FISH和免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry,IHC）檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)約四分之一的患者出現(xiàn)了ALK激酶區(qū)的二次突變，并且在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這些突變導(dǎo)致了ALK+腫瘤細(xì)胞對(duì)克唑替尼的耐藥。

ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增首次是在ALK+細(xì)胞系出現(xiàn)對(duì)克唑替尼耐藥時(shí)發(fā)現(xiàn)的，隨后在對(duì)克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC患者標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了拷貝數(shù)增加。

在Katayama等[23]的試驗(yàn)中，F(xiàn)ISH檢測(cè)18例繼發(fā)性耐藥的患者的標(biāo)本也發(fā)現(xiàn)了1例患者ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增。

同樣，相應(yīng)的體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增可以導(dǎo)致ALK+腫瘤細(xì)胞對(duì)克唑替尼的耐藥。

值得一提的是，當(dāng)ALK融合基因激酶區(qū)突變或拷貝數(shù)擴(kuò)增時(shí)，ALK信號(hào)通路往往會(huì)被保留，并在腫瘤的生存和耐藥過(guò)程中發(fā)揮一定的作用。

因此，更加有效的第二代ALK抑制劑也許能夠克服這些機(jī)制引起的繼發(fā)性耐藥問題。

該類型的耐藥也被稱為ALK占優(yōu)勢(shì)的耐藥。

1.2驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換ALK+腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)ALK及其下游信號(hào)通路來(lái)控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。

當(dāng)使用克唑替尼阻斷該信號(hào)通路時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)一些機(jī)制（如轉(zhuǎn)換驅(qū)動(dòng)基因）來(lái)激活其他信號(hào)通路，取代腫瘤細(xì)胞對(duì)ALK及其下游信號(hào)的依賴，導(dǎo)致克唑替尼不能有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

該類型的耐藥又被稱為ALK不占優(yōu)勢(shì)的耐藥。

這些轉(zhuǎn)換驅(qū)動(dòng)基因中最為常見的是EGFR突變或磷酸化，KRAS突變和c-KIT擴(kuò)增。

Doebele和Katayama等[22,23]的研究均發(fā)現(xiàn)，在未接受和已經(jīng)接受克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者的標(biāo)本中均發(fā)現(xiàn)激活的EGFR或KRAS的突變。

Katayama等對(duì)18例克唑替尼耐藥的標(biāo)本進(jìn)行IHC檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有17例標(biāo)本出現(xiàn)EGFR磷酸化，提示存在不同程度的EGFR通路激活。

在細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制EGFR磷酸化可以恢復(fù)耐藥細(xì)胞株對(duì)克唑替尼的敏感性。

另外，上述研究中，18例標(biāo)本經(jīng)FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了2例高水平的c-KIT擴(kuò)增，IHC檢測(cè)也證實(shí)了這一結(jié)果。

同時(shí)通過(guò)IHC檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)在這些c-KIT擴(kuò)增的耐藥標(biāo)本的間質(zhì)細(xì)胞中，c-KIT的配體干細(xì)胞因子（stemcellfactor,SCF）也存在高表達(dá)現(xiàn)象。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了c-KIT擴(kuò)增介導(dǎo)的克唑替尼耐藥現(xiàn)象需要高表達(dá)的SCF的參與，而克唑替尼聯(lián)合伊馬替尼則可以有效抑制這種機(jī)制導(dǎo)致的耐藥現(xiàn)象。

1.3腫瘤異質(zhì)性NSCLC是基因和細(xì)胞異質(zhì)性最大的腫瘤之一。

盡管最近幾十年分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，讓我們對(duì)NSCLC的認(rèn)識(shí)從組織病理的水平深入到分子和遺傳甚至單細(xì)胞水平，但是，對(duì)于腫瘤異質(zhì)性及其導(dǎo)致有關(guān)的耐藥問題，我們?nèi)匀蝗狈Ω钊氲牧私鈁8]。

事實(shí)上，我們已經(jīng)在多種耐藥腫瘤中觀察到腫瘤的異質(zhì)性。

比如，對(duì)同一個(gè)ALK+NSCLC患者的耐藥腫瘤標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，分別鑒定出了兩種不同的激酶區(qū)突變，而一些被鑒定的腫瘤細(xì)胞不存在這些突變。

另一個(gè)患者的耐藥標(biāo)本則同時(shí)檢測(cè)出了基因拷貝數(shù)擴(kuò)增和突變[26,27]。

但是目前并不知道這些變異是否都存在于相同的細(xì)胞內(nèi)。

2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）會(huì)議上報(bào)道了一個(gè)關(guān)于多發(fā)肺結(jié)節(jié)的NSCLC患者驅(qū)動(dòng)基因的分布情況。

研究納入35名雙肺多發(fā)肺結(jié)節(jié)的NSCLC患者，分別檢測(cè)其驅(qū)動(dòng)基因分布情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同結(jié)節(jié)的突變驅(qū)動(dòng)基因分別的不一致率達(dá)到68.6%。

這些結(jié)果都表明：

對(duì)于NSCLC患者而言，在不同時(shí)間和不同空間其腫瘤細(xì)胞可能存在不同的驅(qū)動(dòng)基因突變。

那么一塊很小的活檢組織的分子檢測(cè)結(jié)果能否代表整個(gè)腫瘤組織？有限的檢測(cè)能否顯示所有的細(xì)胞耐藥的類型？腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的存在讓耐藥問題更加錯(cuò)綜復(fù)雜，要徹底解決耐藥問題，首先需要更多地了解腫瘤異質(zhì)性的起源等問題。

2.克唑替尼耐藥后的治療策略2.1二代ALK抑制劑第二代ALK抑制劑的結(jié)構(gòu)和克唑替尼有很大的不同，因而能夠抑制ALK繼發(fā)性耐藥突變。

臨床前研究也已經(jīng)證實(shí)，第二代ALK抑制劑不僅對(duì)存在ALK融合基因陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞具有活性，而且對(duì)已經(jīng)鑒定出來(lái)的多種ALK激酶區(qū)耐藥突變均具有活性。

這些藥物包括：

alectinib(CH5424802),ceritinib(LDK-378)和AP26113。

2.1.1AlectinibAlectinib是一種強(qiáng)效的選擇性ALK抑制劑，其效力比克唑替尼強(qiáng)10倍，能有效對(duì)抗大多數(shù)的ALK激酶區(qū)突變[28]。

在日本進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、單臂開放的I/II期研究對(duì)未接受克唑替尼治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行的劑量遞增試驗(yàn)，試驗(yàn)中患者每日口服alectinib兩次[29,30]。

I期試驗(yàn)納入的24例患者每日口服20-300mg的alectinib兩次。

在最高最大劑量耐受組未觀察到劑量限制性毒性，也未見4級(jí)不良事件的報(bào)告。

因此II期臨床研究選取了每次300mg每日兩次的用藥方案。

共計(jì)46例患者以推薦劑量進(jìn)行了治療，其中43例患者獲得客觀緩解，ORR達(dá)93.5％(95CI:82%-98.6%)，其中2例（4.3％）為完全緩解。

12例（26％）患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的3級(jí)不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少和血液肌酸激酶含量升高。

5例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用（11％）。

中位PFS尚未達(dá)到。

基于這一結(jié)果，日本衛(wèi)生部、勞動(dòng)和福利局批準(zhǔn)了該藥的使用。

同樣在美國(guó)，食品與藥物管理局（foodanddrugadministration,FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)alectinib用于克唑替尼治療后發(fā)生進(jìn)展的ALK+NSCLC患者的治療，并授予該藥突破性治療的稱號(hào)。

2.1.2CeritinibCeritinib是瑞士諾華公司研發(fā)的二代ALK抑制劑。

其體外研究表明：

ceitinib對(duì)ALK-陽(yáng)性和表達(dá)突變C1156Y的腫瘤細(xì)胞均具有良好的活性[31]。

Ceritinib的劑量遞增I期單臂試驗(yàn)計(jì)劃入組131例ALK陽(yáng)性的經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的進(jìn)展期腫瘤患者[32]。

試驗(yàn)分為3個(gè)組；之前接受過(guò)克唑替尼治療的ALK+NSCLC，之前未接受過(guò)克唑替尼治療的ALK+NSCLC和ALK+的除肺癌之外的其他惡性腫瘤。

截止2012年11月8日，共入組130例患者，其中59例為劑量爬坡組，確認(rèn)最大耐受劑量（maximumtolerateddose,MTD）為750mg/d；后續(xù)71例患者為MTD擴(kuò)展組。

在79例對(duì)克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC亞組中，ORR為57%。

剩余35例未經(jīng)克唑替尼治療的ALK+NSCLC組中，ORR為60%。

在全組114例NSCLC中，中位PFS為8.6個(gè)月（95%CI:5.7~9.9月）。

最常見的不良反應(yīng)為惡心（73%）、腹瀉（72％）、嘔吐（58％）和疲勞（41％）。

最常見的3-4級(jí)不良事件為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（19％）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（10％）和腹瀉（8％）。

該項(xiàng)研究結(jié)果表明LDK378在400~750mg/d劑量范圍內(nèi)顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性（無(wú)論其是否接受過(guò)克唑替尼治療）；最常見的不良反應(yīng)為惡心，腹瀉，嘔吐和乏力，且多為1或2級(jí)，患者耐受性佳。

目前ceritinib已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于進(jìn)行多項(xiàng)其它Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究。

2.1.3AP26113AP26113是一種新型的ALK-/EGFR-TKI雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALKL1196M突變和EGFRT790M突變[33,34]。

一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心I/II期臨床試驗(yàn)共納入44例晚期實(shí)體瘤病例，37例是耐受現(xiàn)有治療藥物或沒有標(biāo)準(zhǔn)治療的NSCLC。

患者每日口服1次的AP26113。

與治療相關(guān)的3-4級(jí)最常見不良事件為腹瀉（5％）。

兩種劑量限制性毒性出現(xiàn)在240mg劑量組（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高3級(jí)事件）和300mg劑量組（呼吸困難4級(jí)事件）。

II期臨床試驗(yàn)以300mg的劑量進(jìn)一步研究，設(shè)4個(gè)受試群體：

ALK+NSCLC初治組，ALK靶向治療后耐藥組，耐藥EGFR突變型組，其他ALK變異或其他以AP26113為靶點(diǎn)的腫瘤。

綜上所述，第二代ALK抑制劑對(duì)于仍依賴于ALK信號(hào)通路的ALK激酶區(qū)耐藥突變也許是最佳的選擇。

2.2聯(lián)合其它治療上文提到，不占優(yōu)勢(shì)的ALK耐藥突變存在其它信號(hào)旁路激活的現(xiàn)象。

因此，時(shí)應(yīng)用ALK抑制劑和其他信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑，有可能改善此類機(jī)制導(dǎo)致耐藥問題的臨床療效。

2.2.1聯(lián)合熱休克蛋白（heatshockprotein90,HSP90）抑制劑HSP90是一類稱為分子伴侶的蛋白質(zhì)，可幫助新合成的蛋白質(zhì)形成發(fā)揮他們特定生物學(xué)功能的正確形狀[35]。

體外細(xì)胞系研究中發(fā)現(xiàn)HSP90的抑制劑ganetespib對(duì)ALK+的未經(jīng)過(guò)克唑替尼處理或?qū)诉蛱婺崮退幍募?xì)胞系均有活性[21,36]。

一項(xiàng)關(guān)于ganetespib的II期臨床試驗(yàn)中[37]，ganetespib單藥治療ALK基因重排的IIIB/IV期NSCLC，患者之前未接受過(guò)直接ALK抑制劑治療。

主要終點(diǎn)是ORR，計(jì)劃招募受試者約100例。

目前試驗(yàn)正在進(jìn)行中，已經(jīng)報(bào)道的結(jié)果顯示4例獲部分緩解的病例全是未經(jīng)克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性型。

最常見不良反應(yīng)為腹瀉、乏力、惡心和食欲減退。

另一種HSP90抑制劑是AUY922[38]，目前正在進(jìn)行用于包括ALK+NSCLC在內(nèi)的II期試驗(yàn)。

劑量為每周70mg/m2，121例受試者均為復(fù)治NSCLC患者。

22例ALK陽(yáng)性病例中，客觀緩解7例（32％），其中3例是克唑替尼耐藥者；疾病控制率為59％（未經(jīng)克唑替治療組為100％，克唑替尼耐藥組為36％）。

不良事件主要是1-2級(jí)事件，包括眼睛不適（77％）、腹瀉（74％）和惡心（46％）。

其它聯(lián)合HSP90抑制劑與選擇性ALK抑制劑的臨床研究正在進(jìn)行中（NCT01712217和NCT01579994）。

2.2.2聯(lián)合其它TKI既往的研究表明，在ALK+NSCLC患者中，5%-8%的ALK陽(yáng)性細(xì)胞并存EGFR突變[39,40]。

在基于亞裔患者的研究中發(fā)現(xiàn)[27]，18.6%ALK陽(yáng)性患者合并EGFR突變；3.9%的EGFR突變患者合并ALK融合。

對(duì)于這些患者，聯(lián)合使用EGFR和ALKTKI相對(duì)于單獨(dú)使用任何一種TKI可以起到更好的抑制效果。

但是目前該結(jié)論多見于病例報(bào)道研究，尚缺乏相關(guān)的大型臨床數(shù)據(jù)的支持。

2.2.3聯(lián)合化療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者對(duì)EGFRTKI耐藥后，立即停止EGFRTKI治療可導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)閃耀現(xiàn)象（即暴發(fā)性進(jìn)展），可能的原因是停止EGFRTKI治療后，對(duì)EGFRTKI敏感的細(xì)胞再次快速增殖，導(dǎo)致腫瘤暴發(fā)性生長(zhǎng)。

同理，對(duì)克唑替尼敏感的ALK+NSCLC亦可出現(xiàn)相似的過(guò)程。

因此，當(dāng)該類患者出現(xiàn)對(duì)克唑替尼獲得性耐藥時(shí)，在全身化療同時(shí)是否需要繼續(xù)克唑替尼治療，尚無(wú)確切答案，通過(guò)一些前瞻性臨床研究有助于回答這一問題。

正在設(shè)計(jì)的SWOG1300研究即是針對(duì)ALK+NSCLC患者出現(xiàn)克唑替尼耐藥后隨機(jī)分配至培美曲塞單藥或培美曲塞聯(lián)合克唑替尼治療組。

值得關(guān)注的是，在這項(xiàng)研究中，如果單藥培美曲塞治療失敗后，將允許患者再次接受克唑替尼治療。

基于此研究，亦能回答在具有明確腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的患者出現(xiàn)獲得性耐藥后，兩種不同的治療模式孰優(yōu)孰劣（繼續(xù)原小分子靶向藥物聯(lián)合全身化療vs先全身化療，待疾病再次進(jìn)展后重新使用小分子靶向藥物）這一問題。

研究結(jié)果將對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義。

2.3繼續(xù)克唑替尼治療對(duì)于靶向藥物治療出現(xiàn)獲得性耐藥的NSCLC患者，一個(gè)很重要的觀點(diǎn)是認(rèn)為這種耐藥往往不完全，因此當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，仍有部分腫瘤細(xì)胞能夠繼續(xù)被靶向藥物所抑制。

一項(xiàng)關(guān)于繼續(xù)使用克唑替尼抑制ALK+NSCLC疾病進(jìn)展的研究發(fā)現(xiàn)[41]，克唑替尼治療ALK+NSCLC患者疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用克唑替尼對(duì)比未使用克唑替尼，6個(gè)月總生存率為76.3%VS31.2%，12個(gè)月總生存率為64.7%VS32.9%，OS為16.4VS3.9月。

對(duì)其總生存的COX生存分析發(fā)現(xiàn)，克唑替尼持續(xù)使用可以使生存顯著獲益（風(fēng)險(xiǎn)比：

0.27，95CI:0.17-0.45，p0.0001）。

而患者的性別，吸煙史，體力狀態(tài)評(píng)分等對(duì)生存均無(wú)顯著影響。

對(duì)于具有驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC患者，在更改治療方式之前，區(qū)分出僅可檢測(cè)的疾病進(jìn)展與臨床顯著進(jìn)展非常重要。

這是由于某些患者雖然出現(xiàn)了局部的、無(wú)癥狀性進(jìn)展，但與接受靶向治療之前相比，腫瘤負(fù)荷仍能有較好的控制。

還有些病人發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展后停用TKI，出現(xiàn)了疾病暴發(fā)性進(jìn)展。

這時(shí)給予患者同一種TKI或作用于同一靶點(diǎn)的不同種TKI，疾病可再次獲得良好控制。

該現(xiàn)象說(shuō)明TKI仍能抑制對(duì)其敏感的腫瘤細(xì)胞亞群。

因此，區(qū)分不同的耐藥模式對(duì)后續(xù)治療至關(guān)重要。

3.結(jié)論克唑替尼是繼EGFR-TKI類藥物用于治療EGFR突變的NSCLC靶向藥物后又一重要的小分子靶向抑制劑，其對(duì)帶有ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC患者顯示了良好的臨床效果。

然而由于多種原因?qū)е碌哪退巻栴}則限制了克唑替尼的臨床應(yīng)用。

對(duì)于克唑替尼耐藥機(jī)制的深入探討將有助于我們改善這類患者的臨床結(jié)局。

我們應(yīng)該清楚，目前出現(xiàn)的二代ALK抑制劑等藥物，雖然可以克服一代ALKTKI的部分耐藥問題，但是解決耐藥問題的最佳方法還有待于我們對(duì)腫瘤異質(zhì)性的深入研究。

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