蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)

關(guān)于蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)分子模擬與設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析方法:X-射線(xiàn)單晶衍射,NMR…2024/8/21生物信息學(xué)2RecombinantSomatostatin生長(zhǎng)抑素第2頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月2024/8/21生物技術(shù)制藥——緒論3b-interferonb-interferon第3頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月X-射線(xiàn)衍射原理按照確定方式在三維空間嚴(yán)格的周期性規(guī)則排列各種原子、分子或離子晶體第4頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月點(diǎn)陣晶胞第5頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月晶胞結(jié)構(gòu)圖αβγ晶胞第6頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月X-射線(xiàn)單晶衍射圖譜第7頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月X-rayCrystallographyBasicSteps分離表達(dá)純化結(jié)晶目標(biāo)選擇數(shù)據(jù)收集結(jié)構(gòu)解析結(jié)構(gòu)修正功能研究第8頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月PDB信息蛋白質(zhì)和小分子的3D結(jié)構(gòu)3W1M:克氏錐蟲(chóng)二氫乳清酸脫氫酶與5-溴乳清酸鹽復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)第9頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月PDB信息2024/8/2110黃素單核苷酸甘油六氨合鈷5-溴乳清酸鹽第10頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月PDB信息2024/8/2111空間群晶胞參數(shù)第11頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月NMR核磁共振（Nuclear

Magnetic

Resonance）目前對(duì)核磁共振譜的研究主要集中在1H和13C兩類(lèi)原子核的圖譜2024/8/2112第12頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月NMR2024/8/2113蛋白體視紫紅質(zhì)第13頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月蛋白質(zhì)分子模擬HomologyModeling同源模建是一個(gè)根據(jù)模板蛋白將一級(jí)序列轉(zhuǎn)成3D結(jié)構(gòu)的技術(shù)總稱(chēng)；利用已知的蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)為參照，分析氨基酸序列相近的新蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu)。比較權(quán)威的蛋白質(zhì)同源模型構(gòu)建的服務(wù)器是鏈接在ExPASy網(wǎng)站上的SwissModel考慮因素：蛋白同源性，波動(dòng)性，關(guān)鍵位點(diǎn)差異2024/8/21生物信息學(xué)14第14頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月軟件InsightIISybyl免費(fèi)軟件Modeller是最經(jīng)典的同源模建軟件，對(duì)學(xué)術(shù)用戶(hù)免費(fèi)：

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swiss-model服務(wù)器也可以進(jìn)行在線(xiàn)模建：

//SWISS-MODEL.html

2024/8/2115第15頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月2024/8/21生物技術(shù)制藥——緒論16蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)工程:運(yùn)用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能和分子遺傳學(xué)知識(shí),從改變或合成基因入手,定向地改造天然蛋白質(zhì)或設(shè)計(jì)制造新的蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)工程與基因工程的區(qū)別：基因工程是通過(guò)基因操作把外源基因轉(zhuǎn)入適當(dāng)?shù)纳矬w內(nèi),并在其中進(jìn)行表達(dá),其產(chǎn)品還是該基因編碼的天然蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)工程則更進(jìn)一步根據(jù)分子設(shè)計(jì)的方案,通過(guò)對(duì)天然蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行改造,來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)其所編碼蛋白質(zhì)的改造,其產(chǎn)品經(jīng)過(guò)改造的,具有了人類(lèi)所需特點(diǎn)的蛋白質(zhì)。第16頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月Drugdiscovery:SuccessfulprocessMorethan10yearsMorethan$300millionMorethan10000testedcompoundsForonedrug!蛋白質(zhì)與藥物設(shè)計(jì)I.ChooseadiseaseVI.MarketV.ClinicalTrialsIV.OptimizeleadIII.FindaleadcompoundII.Chooseadrugtarget第17頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月DiscoveringandDevelopingthe‘OneDrug’2024/8/21生物信息學(xué)18第18頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月Ligand-baseddrugdesign2D-QSAR(QuantitativeStructure-ActivityRelationships)HanschAnalysis2024/8/21生物信息學(xué)19log1/C=a(logP)2+blogP+cσ+dEs

+k第19頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月2024/8/2120先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生天然生物活性物質(zhì)以生物化學(xué)或藥理學(xué)為基礎(chǔ)的先導(dǎo)物以藥物的副作用為先導(dǎo)物以藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物用普篩的方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物第20頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月第21頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月22CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysisTheideaunderlyingaCoMFAisthatdifferencesinatargetpropertyareoftenrelatedtodifferencesintheshapesofthenon-covalentfieldssurroundingthetestedmolecules.Hypothesis:thetestedconformationistheconformationtobindwithreceptor.(low-energyconformation)第22頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月232D→3D第23頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月24ConformationSearchingConformationVariationEnergyStableConformation第24頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月25superposition第25頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月2024/8/2126第26頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月27BoxandGrid第27頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月28第28頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月29ProbeAtomorGroup

electronicatom,ionormoleculewithcertainvolume

H2OWater,theHydrophobicProbeH+ElectrostaticinteractionCH3StericinteractionC+sp3

Electrostatic&StericinteractionO::sp2carboxyoxygenatomN:=sp2NwithlonepairN3+sp3amineNH3cationO-sp2phenolateoxygen第29頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月30BoxandGridpKi=B(D1)+C(D2)++...APLS:第30頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月31StericCoMFAContourMap第31頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月32ElectrostaticCoMFAContourMap第32頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月33Exp.Pred.第33頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月Receptor-baseddrugdesign2024/8/21生物信息學(xué)34分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，使得一些靶標(biāo)生物大分子的功能被闡明，三維結(jié)構(gòu)被測(cè)定計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了功能先進(jìn)的圖形工作站，極大地提高了計(jì)算和數(shù)據(jù)分析的速度和精度；發(fā)展了許多藥物分子設(shè)計(jì)方法，如基于生物大分子三維結(jié)構(gòu)的分子對(duì)接(MolecularDocking)方法和基于藥物小分子的三維定量構(gòu)效關(guān)系分析方法和數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋方法等。第34頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月2024/8/21生物信息學(xué)35PDBstatistics第35頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月2024/8/2136AAAAAAAAAAAAAA第36頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月FindaLeadCompoundNMRBindingSiteProtein第37頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月ProteinNOOBSERVABLEBIOLOGICALEFFECT第38頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月13CNMRCCCHCHCHCH2CH2CH3CH3第39頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月CH2CH313CNMRCCCHCHCHCH2CH3第40頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月ProteinOptimizeepitope第41頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月ProteinOptimizeepitopeOptimizeepitope第42頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月LEADCOMPOUND第43頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月MeEpitopeAEpitopeB第44頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月Lead

compound第45頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月b-Adrenoceptor第46頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月b-AdrenoceptorADRENALINE第47頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月SALBUTAMOLb-Adrenoceptor第48頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月SALBUTAMOLa-Adrenoceptor第49頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月軟件舉例:InsightIIInsightII三維圖形環(huán)境軟件包，在揭示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系、生物分子結(jié)構(gòu)模擬與動(dòng)力學(xué)計(jì)算、基于靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)、抗體設(shè)計(jì)、酶工程、生物分子間的相互作用（包括蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)與肽、蛋白質(zhì)與核酸、蛋白質(zhì)與有機(jī)小分子）、生物分子NMR、功能基因組以及蛋白質(zhì)組等方面有著廣泛的應(yīng)用。2024/8/21生物信息學(xué)50第50頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月軟件舉例:SybylStructural

Biology&

Bioinformatics：”SYBYL-X有著當(dāng)今最先進(jìn)、最現(xiàn)代的同源建模技術(shù)與工作流。用來(lái)解決諸如生物大分子建模以及生物信息學(xué)分析之類(lèi)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)設(shè)計(jì)任務(wù)。同源蛋白識(shí)別、從序列預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與功能、配體結(jié)合位點(diǎn)分析以及3D建模技術(shù)等都包含在SYBYL-X軟件包里面?！?024/8/21生物信息學(xué)51第51頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月第52頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月第53頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月第54頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月第55頁(yè),共62頁(yè)，星期六，2024年，5月第56頁(yè),共62頁(yè)，星期六，