消化內(nèi)科晉升副主任（主任）醫(yī)師英夫利西單抗治療腸外白塞病病例分析專題報告

消化內(nèi)科晉升副主任（主任）醫(yī)師英夫利西單抗治療腸外白塞病病例分析專題報告病例資料患者女，34歲。患者4年前無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，3—4次/天，為黃色稀水樣便或黃色黏便，有粘液，無血，伴左下腹痛，排便后緩解，間斷發(fā)熱，最高39.7℃，服用退熱藥后好轉，伴惡心，無嘔吐、反酸、燒心，無口腔潰瘍、皮疹、關節(jié)痛等，未用藥。后無明顯誘因出現(xiàn)褐色膿血便，3—4次/天，量較多，具體不詳，伴里急后重，于我院住院治療，考慮“腸道感染？潰瘍性結腸炎不除外”，予頭胞哌酮舒巴坦、奧硝唑靜點抗感染兩周后，病情好轉，出院后偶有腹瀉、便血。1年前患者因腹瀉、便血復發(fā)入院，飯后出現(xiàn)腹脹、嘔吐，為胃內(nèi)容物，無鮮血或咖啡樣物質，考慮“白塞病可能性大”，予口服沙利度胺片"〉沙利度胺片75mgqn治療，療效不佳，仍間斷腹瀉、便血。3月前入我院就診，結腸鏡檢查示潰瘍性結腸炎、全結腸炎型，活動期，活動度Ⅱ~Ⅲ級，末端回腸多發(fā)淺表性潰瘍。予左氧氟沙星、甲硝唑加氟康唑抗感染等抗感染治療效果不佳，考慮診斷為全結腸糜爛及潰瘍、粗糙不平原因待查：潰瘍性結腸炎？白塞病腸道表現(xiàn)？予美沙拉嗪1gqid治療。1月前就診于我院，考慮為白塞病，行兩次英夫利西單抗200mg靜脈泵入，治療后癥狀好轉出院。近10天前無明顯誘因口唇、會陰及左前臂末端周圍出現(xiàn)紅色皰疹，伴瘙癢，有乏力，并間斷血便，為深紅色稀水樣便，大便次數(shù)增多，每天為1～4次/天，不伴發(fā)熱。查體：T36.5℃，P85次/分，R20次/分，BP118/80mmHg。神清，全身皮膚粘膜無黃染，口唇、會陰及左前臂末端周圍出現(xiàn)紅色皰疹，伴瘙癢、皮屑等改變。無皮下出血、瘢痕，全身淺表淋巴結無腫大。腹平坦，無腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，無壓痛、反跳痛，腹部無包塊。肝臟未觸及，脾臟未觸及，Murphy氏征陰性，腎臟無叩擊痛，無移動性濁音。腸鳴音正常，4次/分。雙下肢不腫。診斷為：1.貝赫切特綜合征；2.貝赫切特綜合征腸道表現(xiàn)；3.亞急性甲狀腺炎（德奎爾萬氏甲狀腺炎）；4.貧血中度。臨床決策分析貝赫切特綜合征（白塞?。┠c道表現(xiàn)：本病可累及全身各系統(tǒng)，消化道癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、消化道出血等，尤以回盲部多見。行針刺反應陽性。本病患者青年女性，慢性病程，以腹瀉、便血為主要表現(xiàn)，伴口腔及外因多發(fā)潰瘍，外院曾明確診斷為白塞病，故考慮本病可能。白塞病的腸道表現(xiàn)的治療方案與炎癥性腸病相同。腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑被稱為腸型白塞病的新靶向治療，重復治療可取得長期緩解，包括：英夫利西單抗、依那西普和阿達木單抗等。英夫利昔單抗初始計量5mg/kg，首次給藥后第2周和第6周及以后每隔6-8周各給予一次相同劑量，病情重者可每4周注射一次。此類藥物優(yōu)點是起效迅速，但停藥后容易復發(fā)，復發(fā)患者重新應用仍然有效。過敏反應為該藥常見不良反應，注意其感染等禁忌證。英夫利西單抗為人-鼠嵌合性單克隆抗體，可與TNF-α的可溶形式和透膜形式以高親和力結合，抑制TNF-α與受體結合，從而使TNF失去物活性。阿達木單抗是在中國倉鼠卵巢細胞中表達的重組全人源化腫瘤壞死因子α單克隆抗體。阿達木單抗為全人源化，安全性相對較高，可以自行皮下注射。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)阿達木單抗在使用的第一年內(nèi)響應率比英夫利西單抗低，但是在疾病相關的手術和住院率方面，兩藥的成本效益是可比的。真實世界的研究發(fā)現(xiàn)阿達木單抗與英夫利西單抗治療效果在住院率和感染方面無明顯差別，不過英夫利西單抗有更低的激素使用量?；颊?0天前出現(xiàn)間斷血便，大便次數(shù)增多，考慮疾病活動期可能，完善入院常規(guī)檢查、血尿便常規(guī)、肝腎功、電解質、凝血，排除感染可能，行生物制劑英夫利西單抗治療。診治過程患者行英夫利西單抗治療后半小時左右，突然出現(xiàn)頭暈、面色潮紅、胸悶、心慌、喉部緊縮感，伴大汗，呼吸急促。心電監(jiān)護提示：血壓70/50mmHg，心率120次/min，血氧飽和度降至95%，呼吸30次/min。查體：面部潮紅，無口唇紫紺，無吸氣三凹征，呼吸頻率30次/分，雙肺呼吸音清晰。不除外英夫利西單抗引起過敏性休克、喉頭水腫可能，立即停止使用英夫利西單抗靜脈泵入，靜脈滴注氯化鈉注射液?；颊?min后生命體征恢復正常。對其不良反應關聯(lián)性評價，考慮過敏性休克、喉頭水腫很可能與英夫利西單抗使用相關。無論白塞病還是潰瘍性結腸炎，治療原則相同。患者目前病情活動，可激素控制病情，但患者對激素存在顧慮。對于該患者，已經(jīng)對英夫利西單抗過敏，之后不建議繼續(xù)使用。建議使用其他生物制劑，如抗人腫瘤壞死因子的人源化單克隆抗體，價格更高。如果不能接受，可以繼續(xù)柳氮磺吡啶1gbid或是美沙拉嗪緩釋顆粒1gqid及沙利度胺75mgqd治療方案。預后患者停用英夫利西單抗后，過敏性休克癥狀好轉。經(jīng)驗與體會IFX的安全性備受關注，常見的不良反應有：①輸液反應或過敏反應；②感染；③惡性腫瘤或淋巴瘤（長期使用IFX是否會增加惡性腫瘤或淋巴瘤的發(fā)生風險目前尚存爭議）；④其他不良反應，如肝腎功能損害、白細胞減少等。輸液反應是IFX常見的不良反應，在臨床中有20%發(fā)生輸液相關反應，3%患者因與輸液相關反應而中斷治療，其中嚴重反應發(fā)生率約為0.1%～1%。目前認為抗IFX抗體的產(chǎn)生于藥物輸液反應密切相關。一般輸液反應發(fā)生在藥物輸注期間和停止輸注2h內(nèi)。為了減少IFX輸液反應的發(fā)生，在使用過程中應著重注意以下幾點：英夫利昔單抗為白色固體的生物制劑，2～8℃避光保存；所用配制用品均為一次性，選擇21號或更小針頭注射器，使用一次性輸液器或恒速器和過濾器，嚴格執(zhí)行無菌操作，配制藥液時避免時間過長，嚴禁震蕩。盡管有meta分析結果顯示IFX快速輸注與常規(guī)2～3h輸注相比是安全的，但臨床應相對謹慎，用輸液泵嚴格控制輸入速度，開始輸入15min內(nèi)，控制滴速為10ml/h；15～30min滴速為20～40ml/h；45～60min滴速為80～150ml/h；90～120min滴速為250ml/h。輸注過程中全程進行心電監(jiān)護。圖1為英夫利西單抗輸注護理專家共識（2014版）給出的英夫利西單抗輸注及不良反應處理流程。對于該患者，輸液之前30min已經(jīng)給予地塞米松預防輸液反應，輸液過程嚴格按照標準規(guī)范操作。對于對人－鼠嵌合性單克隆抗體過敏的患