消化內(nèi)科晉升副主任（主任）醫(yī)師英夫利西單抗治療腸外白塞病病例分析專題報(bào)告

消化內(nèi)科晉升副主任（主任）醫(yī)師英夫利西單抗治療腸外白塞病病例分析專題報(bào)告病例資料患者女，34歲。患者4年前無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，3—4次/天，為黃色稀水樣便或黃色黏便，有粘液，無血，伴左下腹痛，排便后緩解，間斷發(fā)熱，最高39.7℃，服用退熱藥后好轉(zhuǎn)，伴惡心，無嘔吐、反酸、燒心，無口腔潰瘍、皮疹、關(guān)節(jié)痛等，未用藥。后無明顯誘因出現(xiàn)褐色膿血便，3—4次/天，量較多，具體不詳，伴里急后重，于我院住院治療，考慮“腸道感染？潰瘍性結(jié)腸炎不除外”，予頭胞哌酮舒巴坦、奧硝唑靜點(diǎn)抗感染兩周后，病情好轉(zhuǎn)，出院后偶有腹瀉、便血。1年前患者因腹瀉、便血復(fù)發(fā)入院，飯后出現(xiàn)腹脹、嘔吐，為胃內(nèi)容物，無鮮血或咖啡樣物質(zhì)，考慮“白塞病可能性大”，予口服沙利度胺片"〉沙利度胺片75mgqn治療，療效不佳，仍間斷腹瀉、便血。3月前入我院就診，結(jié)腸鏡檢查示潰瘍性結(jié)腸炎、全結(jié)腸炎型，活動(dòng)期，活動(dòng)度Ⅱ~Ⅲ級(jí)，末端回腸多發(fā)淺表性潰瘍。予左氧氟沙星、甲硝唑加氟康唑抗感染等抗感染治療效果不佳，考慮診斷為全結(jié)腸糜爛及潰瘍、粗糙不平原因待查：潰瘍性結(jié)腸炎？白塞病腸道表現(xiàn)？予美沙拉嗪1gqid治療。1月前就診于我院，考慮為白塞病，行兩次英夫利西單抗200mg靜脈泵入，治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。近10天前無明顯誘因口唇、會(huì)陰及左前臂末端周圍出現(xiàn)紅色皰疹，伴瘙癢，有乏力，并間斷血便，為深紅色稀水樣便，大便次數(shù)增多，每天為1～4次/天，不伴發(fā)熱。查體：T36.5℃，P85次/分，R20次/分，BP118/80mmHg。神清，全身皮膚粘膜無黃染，口唇、會(huì)陰及左前臂末端周圍出現(xiàn)紅色皰疹，伴瘙癢、皮屑等改變。無皮下出血、瘢痕，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。腹平坦，無腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，無壓痛、反跳痛，腹部無包塊。肝臟未觸及，脾臟未觸及，Murphy氏征陰性，腎臟無叩擊痛，無移動(dòng)性濁音。腸鳴音正常，4次/分。雙下肢不腫。診斷為：1.貝赫切特綜合征；2.貝赫切特綜合征腸道表現(xiàn)；3.亞急性甲狀腺炎（德奎爾萬氏甲狀腺炎）；4.貧血中度。臨床決策分析貝赫切特綜合征（白塞?。┠c道表現(xiàn)：本病可累及全身各系統(tǒng)，消化道癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、消化道出血等，尤以回盲部多見。行針刺反應(yīng)陽性。本病患者青年女性，慢性病程，以腹瀉、便血為主要表現(xiàn)，伴口腔及外因多發(fā)潰瘍，外院曾明確診斷為白塞病，故考慮本病可能。白塞病的腸道表現(xiàn)的治療方案與炎癥性腸病相同。腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑被稱為腸型白塞病的新靶向治療，重復(fù)治療可取得長期緩解，包括：英夫利西單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗等。英夫利昔單抗初始計(jì)量5mg/kg，首次給藥后第2周和第6周及以后每隔6-8周各給予一次相同劑量，病情重者可每4周注射一次。此類藥物優(yōu)點(diǎn)是起效迅速，但停藥后容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者重新應(yīng)用仍然有效。過敏反應(yīng)為該藥常見不良反應(yīng)，注意其感染等禁忌證。英夫利西單抗為人-鼠嵌合性單克隆抗體，可與TNF-α的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合，抑制TNF-α與受體結(jié)合，從而使TNF失去物活性。阿達(dá)木單抗是在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的重組全人源化腫瘤壞死因子α單克隆抗體。阿達(dá)木單抗為全人源化，安全性相對(duì)較高，可以自行皮下注射。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗在使用的第一年內(nèi)響應(yīng)率比英夫利西單抗低，但是在疾病相關(guān)的手術(shù)和住院率方面，兩藥的成本效益是可比的。真實(shí)世界的研究發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗與英夫利西單抗治療效果在住院率和感染方面無明顯差別，不過英夫利西單抗有更低的激素使用量?；颊?0天前出現(xiàn)間斷血便，大便次數(shù)增多，考慮疾病活動(dòng)期可能，完善入院常規(guī)檢查、血尿便常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血，排除感染可能，行生物制劑英夫利西單抗治療。診治過程患者行英夫利西單抗治療后半小時(shí)左右，突然出現(xiàn)頭暈、面色潮紅、胸悶、心慌、喉部緊縮感，伴大汗，呼吸急促。心電監(jiān)護(hù)提示：血壓70/50mmHg，心率120次/min，血氧飽和度降至95%，呼吸30次/min。查體：面部潮紅，無口唇紫紺，無吸氣三凹征，呼吸頻率30次/分，雙肺呼吸音清晰。不除外英夫利西單抗引起過敏性休克、喉頭水腫可能，立即停止使用英夫利西單抗靜脈泵入，靜脈滴注氯化鈉注射液?；颊?min后生命體征恢復(fù)正常。對(duì)其不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，考慮過敏性休克、喉頭水腫很可能與英夫利西單抗使用相關(guān)。無論白塞病還是潰瘍性結(jié)腸炎，治療原則相同。患者目前病情活動(dòng)，可激素控制病情，但患者對(duì)激素存在顧慮。對(duì)于該患者，已經(jīng)對(duì)英夫利西單抗過敏，之后不建議繼續(xù)使用。建議使用其他生物制劑，如抗人腫瘤壞死因子的人源化單克隆抗體，價(jià)格更高。如果不能接受，可以繼續(xù)柳氮磺吡啶1gbid或是美沙拉嗪緩釋顆粒1gqid及沙利度胺75mgqd治療方案。預(yù)后患者停用英夫利西單抗后，過敏性休克癥狀好轉(zhuǎn)。經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)IFX的安全性備受關(guān)注，常見的不良反應(yīng)有：①輸液反應(yīng)或過敏反應(yīng)；②感染；③惡性腫瘤或淋巴瘤（長期使用IFX是否會(huì)增加惡性腫瘤或淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)目前尚存爭議）；④其他不良反應(yīng)，如肝腎功能損害、白細(xì)胞減少等。輸液反應(yīng)是IFX常見的不良反應(yīng)，在臨床中有20%發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)，3%患者因與輸液相關(guān)反應(yīng)而中斷治療，其中嚴(yán)重反應(yīng)發(fā)生率約為0.1%～1%。目前認(rèn)為抗IFX抗體的產(chǎn)生于藥物輸液反應(yīng)密切相關(guān)。一般輸液反應(yīng)發(fā)生在藥物輸注期間和停止輸注2h內(nèi)。為了減少IFX輸液反應(yīng)的發(fā)生，在使用過程中應(yīng)著重注意以下幾點(diǎn)：英夫利昔單抗為白色固體的生物制劑，2～8℃避光保存；所用配制用品均為一次性，選擇21號(hào)或更小針頭注射器，使用一次性輸液器或恒速器和過濾器，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，配制藥液時(shí)避免時(shí)間過長，嚴(yán)禁震蕩。盡管有meta分析結(jié)果顯示IFX快速輸注與常規(guī)2～3h輸注相比是安全的，但臨床應(yīng)相對(duì)謹(jǐn)慎，用輸液泵嚴(yán)格控制輸入速度，開始輸入15min內(nèi)，控制滴速為10ml/h；15～30min滴速為20～40ml/h；45～60min滴速為80～150ml/h；90～120min滴速為250ml/h。輸注過程中全程進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。圖1為英夫利西單抗輸注護(hù)理專家共識(shí)（2014版）給出的英夫利西單抗輸注及不良反應(yīng)處理流程。對(duì)于該患者，輸液之前30min已經(jīng)給予地塞米松預(yù)防輸液反應(yīng)，輸液過程嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范操作。對(duì)于對(duì)人－鼠嵌合性單克隆抗體過敏的患