第一章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二部分各論第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物功能是動(dòng)作、平衡和姿勢(shì)；第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物腦干的功能：呼吸、心跳速率和血壓。

大腦的功能：思考、自發(fā)性的動(dòng)作、語言、推理、知覺；

第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物脊髓溝通周圍神經(jīng)與腦的聯(lián)系。第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥antiepileptics第三節(jié)抗精神病藥antipsychotics第四節(jié)抗抑郁藥antidepressants第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥analgesics第六節(jié)中樞興奮藥centralstimulants內(nèi)容包括：第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物補(bǔ)充知識(shí)一、藥物發(fā)揮藥效的前提1、以一定的濃度到達(dá)作用部位；2、與作用部位結(jié)合。二、藥物的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。1、藥物的吸收藥物從給藥部位通過多種生理屏障，進(jìn)入血液的過程。2、藥物的分布藥物通過多種生理屏障，從血液轉(zhuǎn)移到各組織器官的過程。第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物3、體內(nèi)屏障主要是一些生物膜生物膜是一種半透膜;分子量非常小的藥物容易通過；極性小、脂溶性藥物可以溶于脂質(zhì)而通過生物膜。第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物體內(nèi)兩種重要的生理屏障（1）血腦屏障（2）胎盤屏障極性大的、解離度高的藥物不能通過血腦屏障！第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、藥物代謝（1）藥物在體內(nèi)在酶的催化下，發(fā)生一些化學(xué)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄晕镔|(zhì)，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。（2）代謝反應(yīng)類型：氧化反應(yīng)：如芳環(huán)、醛基、不飽和鍵、醇羥基、胺基等的氧化。還原反應(yīng)：如羰基、硝基的還原。脫鹵素反應(yīng)水解反應(yīng)縮合反應(yīng)：在酶的催化下，體內(nèi)的一些小分子化合物與藥物結(jié)合。第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物大多數(shù)藥物代謝后失去活性；少數(shù)藥物代謝后產(chǎn)生活性；個(gè)別藥物代謝后，產(chǎn)生有毒物質(zhì)。（4）排泄藥物及代謝物從腎排出體外。三、構(gòu)效關(guān)系藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性之間的關(guān)系。（1）活性與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)；（2）活性與藥物結(jié)構(gòu)中電子云密度有關(guān)；（3）活性與藥物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。（3）藥物代謝的結(jié)果第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物沙利度胺第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物四、藥物的作用靶點(diǎn)五、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類（1）鎮(zhèn)靜催眠藥（2）抗癲癇藥（3）抗精神失常藥（4）鎮(zhèn)痛藥（5）中樞興奮藥（1）受體（2）酶（3）離子通道（4）蛋白質(zhì)及核酸第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物§2-1鎮(zhèn)靜藥和催眠藥1、失眠的類型難以入眠型，又稱起始失眠。不能持續(xù)沉睡型，又稱間斷性失眠。早醒型，又稱終點(diǎn)失眠。2、失眠的原因4、鎮(zhèn)靜藥使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。從2001年起，將每年的3月21日，即春季的第一天定為“世界睡眠日”。

3、催眠藥引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物生理性、心理性、病理性、藥物性失眠等。第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物1、巴比妥類（20世紀(jì)初）

2、苯并二氮雜卓類（20世紀(jì)60年代）

3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀(jì)90年代）

———咪唑并吡唑類基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分類命名合成通法臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)化學(xué)命名發(fā)展及常用藥物構(gòu)效關(guān)系地西泮分類：第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、巴比妥類藥物（一）基本結(jié)構(gòu)：丙二酰脲環(huán)環(huán)己烯巴比妥5,5—取代的巴比妥類藥物1,5,5—取代的巴比妥類藥物5,5—取代的硫代巴比妥類藥物第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物(魯米那)司可巴比妥戊巴比妥異戊巴比妥第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物海索巴比妥硫噴妥第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（二）巴比妥類藥物的理化性質(zhì)1、弱酸性，酸性比碳酸弱2、可與NaOH反應(yīng)，也能溶解于Na2CO3溶液中，生成鈉鹽。巴比妥類藥物NaOH，加熱氨氣3、與NaOH共熱，可水解，放出NH3氣(酰脲的反應(yīng))第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物4、鈉鹽的穩(wěn)定性

（1）水溶液易吸收空氣中的CO2而析出沉淀

（2）易水解開環(huán)，失去活性結(jié)論：須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（三）鑒別反應(yīng)(1)在吡啶溶液中與CuSO4反應(yīng)（2）在Na2CO3溶液中與Ag+反應(yīng)海索巴比妥第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（五）藥物代謝（1）多數(shù)在肝臟上代謝；（2）5-位上的取代基氧化，失去活性。（六）巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系（四）臨床應(yīng)用鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥。作用強(qiáng)弱和快慢：取決于藥物是否容易通過血腦屏障

作用時(shí)間長(zhǎng)短：取決于藥物在體內(nèi)代謝速度第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物1、解離常數(shù)(pKa)與藥效的關(guān)系（1）藥物具有合適的解離度，才有最大活性。藥物以分子形式透過細(xì)胞膜；以離子形式與作用部位結(jié)合。RCOOH===RCOO-+H+

結(jié)論：解離率與pH和pKa有關(guān)第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物例題：巴比妥酸pKa=4.4，求在體液pH條件下（pH=7.4），巴比妥酸的解離率。（2）未解離率高，作用快。第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

2、脂水分配系數(shù)P與藥效的關(guān)系（1）脂水分配系數(shù)PCw（水相）===Co（有機(jī)相）（2）藥物的P大小要適當(dāng)P越大，疏水性越強(qiáng)第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物什么是脂水分配系數(shù)？脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù)脂溶性利于透過細(xì)胞膜水溶性利于在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物長(zhǎng)時(shí)（6~8h）：巴比妥苯巴比妥中時(shí)（4~6h）：異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥3、持續(xù)時(shí)間與取代基的關(guān)系（1）取代基為直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)。（2）取代基為支鏈烷烴或不飽和烴時(shí)，作用時(shí)間短。第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物短時(shí)：（1~4h）司可巴比妥戊巴比妥超短時(shí)：（10~20分鐘）硫噴妥鈉巴比妥類藥物的缺點(diǎn)：1、毒性2、耐藥性3、成癮性第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系：巴比妥酸5-位上沒有取代基時(shí)，沒有活性；5-位有2個(gè)取代基，并且取代基中的碳原子總數(shù)為4時(shí)，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用；取代基中的碳原子總數(shù)為7～8時(shí)作用最強(qiáng)；超過8時(shí)，引起驚厥。飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短C-2上的氧原子被S原子取代，脂溶性大，生效快,作用時(shí)間短。（麻醉前給藥）第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮

缺點(diǎn)：成癮性、耐受性、安全范圍自2001-04-09起，法國(guó)暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥使用受限第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物二、苯二氮卓類基本結(jié)構(gòu)：1，4-二氮雜卓（B環(huán)）；并上1個(gè)苯環(huán)（A環(huán)）；再連上1個(gè)苯環(huán)（C環(huán)）；2-位有羰基。

（一）基本結(jié)構(gòu)第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。

結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化后得到地西泮（安定）。（二）發(fā)展及常用藥物地西泮的代謝產(chǎn)物地西泮的取代基改變產(chǎn)物第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（二）理化性質(zhì)水解開環(huán)2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮甘氨酸不可逆可逆第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物1，2-位間開環(huán)反應(yīng)是不可逆的；在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)在中性時(shí)，重新環(huán)合4，5-位間開環(huán)反應(yīng)是可逆的。第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（三）構(gòu)效關(guān)系1、1-位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）2、7-位、2′位引入吸電子取代基，能顯著增強(qiáng)活性3、苯并二氮雜卓環(huán)是活性必須結(jié)構(gòu)奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物4.

在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強(qiáng)。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物5.在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對(duì)代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物三唑侖按一類麻醉藥管理迷藥廣告屬于明顯的違法行為

第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物小結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓第一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥1