癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展課件

癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展癲癇是一種由大腦神經(jīng)元異常放電所引起以短暫腦功能失常為特征的慢性腦部疾病。這種神經(jīng)元的異常放電與神經(jīng)遞質(zhì)失衡、離子通道、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、遺傳及免疫的異常有著密切的關(guān)系。癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展1神經(jīng)遞質(zhì)及受體

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，谷氨酸（glutamate，Glu）與γ氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）分別作為主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)而與癲癇發(fā)作有著密切的聯(lián)系，它們的生成、釋放、滅活及受體異常皆可引起神經(jīng)元異常地、過度地同步性放電。癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展Glu及其受體Glu受體大體可分為促離子型受體和促代謝受體兩種。前者屬于配體門控性離子通道，后者則屬于G-蛋白耦連受體。當(dāng)Glu蓄積作用于以上兩種離子通道時(shí)，導(dǎo)致大量的Ca2+和Na+內(nèi)流，而K+則外流，產(chǎn)生去極化，引起癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展GABA及其受體

GABA由腦內(nèi)含量極高的Glu經(jīng)谷氨酸脫羧酶脫羧而成，其通過與相應(yīng)的離子通道型受體結(jié)合，增加Cl-在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的流動，從而誘發(fā)去極化或超極化。介導(dǎo)GABA中樞效應(yīng)的受體迄今為止已發(fā)現(xiàn)3種：GABAA受體、GABAB受體及GABAC受體。GABAA受體與癲癇的關(guān)系最密切，其位于中樞突觸后膜，屬于配體門控的Cl-通道受體，癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展2離子通道

離子通道是調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞興奮性的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，任何離子通道的基因突變都有可能異化通道蛋白的正常功能，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)電活動失衡，最終誘發(fā)異常同步化放電。癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展離子通道由細(xì)胞產(chǎn)生的特殊蛋白質(zhì)構(gòu)成，它們聚集起來并鑲嵌在細(xì)胞膜上，中間形成水分子占據(jù)的孔隙，這些孔隙就是水溶性物質(zhì)快速進(jìn)出細(xì)胞的通道.離子通道的活性，就是細(xì)胞通過離子通道的開放和關(guān)閉調(diào)節(jié)相應(yīng)物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞速度的能力，對實(shí)現(xiàn)細(xì)胞各種功能具有重要意義.兩名德國科學(xué)家埃爾溫·內(nèi)爾和貝爾特·扎克曼即因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)離子通道并開創(chuàng)膜片鉗技術(shù)而獲得1991年的諾貝爾生理學(xué)獎.癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展Na+通道：編碼Na+通道蛋白的基因發(fā)生突變后，Na+通道蛋白的結(jié)構(gòu)和功能可能也隨之改變，電生理顯示，通道功能障礙，開放時(shí)間延長，Na+內(nèi)流增加，神經(jīng)元過度興奮，這樣可以直接或間接引起其分布區(qū)內(nèi)的神經(jīng)元異常放電，表現(xiàn)為發(fā)作性去極化偏移。這是由于受累神經(jīng)元Na+通道異常開放，Na+大量內(nèi)流導(dǎo)致興奮性突觸后電位增強(qiáng)，而抑制性突觸后電位減弱，從而形成巨大而持續(xù)的去極化電位，而去極化偏移是產(chǎn)生癲癇的電生理學(xué)基礎(chǔ)。癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展K+通道M-通道是一種電壓門控性K+通道，主要調(diào)節(jié)神經(jīng)元閾下的電興奮性，若M-通道出現(xiàn)抑制則可引起細(xì)胞興奮性增高。KCNQ2和KCNQ3基因的突變，導(dǎo)致M電流減小20%~30%，以至神經(jīng)元興奮性出現(xiàn)異常，引起癲癇發(fā)作癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展Ca2+通道Ca2+通道：過度的Ca2+內(nèi)流在癲癇的發(fā)生中起重要作用，而過度的Ca2+內(nèi)流主要通過Ca2+通道得以實(shí)現(xiàn)。Ca2+通道主要分為兩種：電壓依賴性Ca2+通道和配體門控性Ca2+通道。電壓依賴性Ca2+通道是一類異(聚)多亞基蛋白，介導(dǎo)Ca2+流入細(xì)胞內(nèi)以適應(yīng)跨膜電位的變化。配體門控性Ca2+通道是由不同的神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿、甘氨酸等）激活的離子通道癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展3遺傳因素

遺傳因素以編碼離子通道基因起關(guān)鍵作用。遺傳學(xué)及分子生物學(xué)研究顯示遺傳性原發(fā)性癲癇與神經(jīng)元細(xì)胞膜上的離子通道編碼基因突變導(dǎo)致特定的跨膜蛋白表達(dá)異常有關(guān)。癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展單基因突變：單基因遺傳又稱孟德爾遺傳，依其傳遞方式不同分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和性連鎖遺傳三大類染色體異常：染色體異常表現(xiàn)形式有染色體三體、染色體缺失、易位、倒位、重組等。線粒體突變：線粒體基因的點(diǎn)突變常通過母親遺傳，部分病人可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。多基因遺傳：多基因遺傳導(dǎo)致的癲癇可由多個(gè)基因共同作用或多個(gè)基因與環(huán)境因素間相互作用引起。癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展4神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

近年來對癲癇病灶手術(shù)切除標(biāo)本的觀察中發(fā)現(xiàn)慢性癲癇患者腦組織中的星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞大量增生，且呈谷氨酸樣免疫組化反應(yīng)陽性，表明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。正常狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞可將具有神經(jīng)毒性的谷氨酸在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成無毒性的谷氨酰胺，對谷氨酸等氨類物質(zhì)的解毒，細(xì)胞外液K+的緩沖對大腦有保護(hù)作用，但當(dāng)大腦受損時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞解毒功能降低，細(xì)胞外大量堆積谷氨酸，致使神經(jīng)細(xì)胞過度興奮為癲癇發(fā)作提供了基礎(chǔ)。癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展5免疫因素

細(xì)胞免疫：癲癇患者T細(xì)胞變化的報(bào)道較為一致，即癲癇病人外周血中CD3+、CD4+T細(xì)胞百分比下降，CD8+T細(xì)胞百分比上升。CD4+／CD8+比例顯著下降。體液免疫：研究表明，在神