抗血管生成藥

抗血管生成藥物的簡(jiǎn)介匯報(bào)人：袁燕

指導(dǎo)老師：符一嵐目錄CONTENTS1血管生成與腫瘤2抗血管生成藥物的臨床應(yīng)用3抗血管生成藥物的不良反應(yīng)及處理4抗血管生成藥物的耐藥機(jī)制PART1血管生成與腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制持續(xù)血管生成1

血管生成與腫瘤腫瘤血管生成保證腫瘤細(xì)胞的增殖與腫瘤的預(yù)后和轉(zhuǎn)移有潛在的聯(lián)系隨著腫瘤血管的生成，病變從原位癌進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌SullivanLA,etal.TheVEGFfamilyincancerandantibody-basedstrategiesfortheirinhibition.Mabs2010(2):165-175MichaelJ.Cross,etal.VEGF-receptorsignaltransduction.TRENDSinBiochemicalSciences.Vol.28,No.9,September2003:488-4941腫瘤血管生成是腫瘤進(jìn)展的基本過程Clin

Oncol,2001;19:1207-1225腫瘤前期血管形成開關(guān)開啟腫瘤血管化腫瘤細(xì)胞侵犯血管遠(yuǎn)端器官種植繼發(fā)血管形成血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)明顯轉(zhuǎn)移灶靜息微轉(zhuǎn)移血管侵犯無血管期1持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)腫瘤血管生成過程受到諸多因素的影響，其中血管生長(zhǎng)因子直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,發(fā)揮中心調(diào)控作用。VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結(jié)合，刺激

內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，是血管形成的關(guān)鍵因子VEGF在許多腫瘤中過度表達(dá)VEGF刺激腫瘤血管形成VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的易漏和扭曲不成熟MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006).VEGFR1VEGFR3VEGFR21

VEGF在腫瘤血管形成和生長(zhǎng)中作用最為關(guān)鍵AngiogenesisⅠ“正常化”存活的血管，改善低氧，增加藥物的遞送Ⅱ抑制VEGF轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，以阻斷血管生成，減少血流量；Ⅲ阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，使已形成的血管退化1.YuanFetalProcNatlAcadSciUSA1996;93:14765–70.2.WillettCGetalNatMed2004;10:145–7.3.LeeCGetalCancerRes2000;60:5565–70.4.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:671–80.5.Borgstr?mPetalCancerRes1996;56:4032–9.6.Borgstr?mPetalProstate1998;35:1–10.7.JainRK.NatMed2001;7:987–9.8.JainRK.Science2005;307:58–62.9.WarrenRSetalJClinInvest1995;95:1789–97.1抗VEGF的作用VEGFVEGF受體-2正離子通道通透性抑制VEGF的抗體

(e.g.貝伐珠單抗@)抑制VEGF受體的抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)抑制VEGF受體的小分子(TKIs)

(e.g.PTK-787)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–遷移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGF受體的信號(hào)系統(tǒng)1通過抑制VEGF及其受體抑制血管生成的多種通路制劑類型作用主要靶點(diǎn)代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF貝伐珠單抗抗VEGFR抗體通過與受體結(jié)合阻斷VEGFVEGFR-2雷莫蘆單抗可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF,PIGF,VEGF-BVEGFTrap（AVE0005orAflibercept)小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳遞VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-?,c-kit,Flt-3索拉非尼、舒尼替尼Ellis,Hicklin.NatRev20081針對(duì)VEGF和VEGFR系統(tǒng)的各種制劑PART2抗血管生成藥物的臨床應(yīng)用貝伐珠單抗–P–PP–P–VEGFX腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移、存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路X首個(gè)抑制VEGF的抗血管生成藥物，精確抑制VEGF,抑制血管生成,抑制腫瘤生長(zhǎng)貝伐珠單抗推薦劑量為15或7．5mg／kg，每3周給藥1次靜脈注射液分為100mg和400mg兩種規(guī)格，采用靜脈滴注的方式給藥，首次滴注時(shí)間需持續(xù)90min。如果第1次滴注耐受性良好，則第2次滴注的時(shí)間可縮短到60min。如果患者對(duì)60min的滴注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有滴注都可用30min的時(shí)間完成。建議貝伐珠單抗治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性為止貝伐珠單抗的臨床適應(yīng)證:治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌，以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌、腎癌等貝伐珠單抗：靶向精確抑制VEGF2中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組.晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)呼吸領(lǐng)域共識(shí)（2016年版）小分子TKIs適應(yīng)證用法用量索拉非尼用于治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌及不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌0.4gbidpo餐前1~2小時(shí)舒尼替尼甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤患者，也可用于晚期腎細(xì)胞癌患者50mgqdpo服4周停2周培唑帕尼晚期腎細(xì)胞癌患者800mgqdpo，空腹安羅替尼復(fù)發(fā)或局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌12mgqdpo早餐前，服2周停1周阿帕替尼晚期胃癌850mgqdpo，空腹小分子TKIs：多靶點(diǎn)抑制劑2陸宇.腫瘤血管生成抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.JournalofShanghaiNormalUniversity(NaturalSciences)Feb.，2018Vol.47，No.1：132-137.恩度：我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的血管內(nèi)皮抑制素2重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的規(guī)格為15mg／支，臨用時(shí)將本品加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注，滴注時(shí)間3～4h。與NP化療方案聯(lián)合給藥時(shí)，本品在治療周期的第1—14d，每天給藥1次，每次7．5mg／rn2(1．2×105U／m2)，連續(xù)給藥14d，休息1周，再繼續(xù)下一周期治療，通?？蛇M(jìn)行2～4個(gè)周期的治療。臨床推薦在患者能耐受的情況下可適當(dāng)延長(zhǎng)本品的使用時(shí)間。重組人血管內(nèi)皮抑制素與化療聯(lián)合用于治療Ⅲ／Ⅳ期NSCLC患者。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組.晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)呼吸領(lǐng)域共識(shí)（2016年版）PART3抗血管生成藥物的不良反應(yīng)及處理大部分副反應(yīng)是因?yàn)閂EGF的正常功能抑制引起的傷口愈合綜合征、出血、GI穿孔高血壓血栓事件心功能不全蛋白尿3抗血管生成藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制不良反應(yīng)可能的發(fā)生機(jī)制高血壓NO產(chǎn)生減少血管密度減少蛋白尿腎小球?yàn)V過屏障損傷血栓性微血管病出血修復(fù)性血管生成抑制血小板功能抑制血栓事件內(nèi)皮細(xì)胞凋亡血小板－內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)破壞，血小板聚集細(xì)胞外基質(zhì)暴露胃腸道穿孔修復(fù)性血管生成抑制胃腸道管壁缺血血小板功能抑制傷口愈合綜合征修復(fù)性血管生成抑制血小板功能抑制3抗血管生成藥物不良反應(yīng)可能發(fā)生機(jī)制總結(jié)單抗和TKIs副反應(yīng)區(qū)別

藥物特點(diǎn)藥物分類單抗TKIs主要靶點(diǎn)VEGF(bevacizumab)VEGFR2,VEGFR3,Raf,PDGFR,KIT,RET(sorafenib)VEGFR1–3,PDGFR,KIT,FLT-3(sunitinib)VEGF途徑作用機(jī)制胞外作用：阻斷配體與受體的結(jié)合胞內(nèi)：抑制VEGF受體酪氨酸激酶信號(hào)途徑藥物半衰期長(zhǎng)(20天)短(<24h)副反應(yīng)與VEGF信號(hào)途徑抑制相關(guān)的典型副反應(yīng)：高血壓、蛋白尿、出血、血栓事件、胃腸道穿孔、傷口愈合綜合征除了與VEGF信號(hào)途徑抑制相關(guān)的典型副反應(yīng)外，還有其他靶點(diǎn)抑制相關(guān)的副反應(yīng)：手足綜合征、粘膜炎、皮膚反應(yīng)、脂酶增加等CHENHXetal.NatRevClinOncol.2009抗血管生成藥物可分為兩類：?jiǎn)慰购蚑KI。因?yàn)閮深愃幬镒饔冒悬c(diǎn)不一樣，不良反應(yīng)也不盡相同。3不同抗血管生成藥物的不良反應(yīng)不同3

抗血管生成藥物引發(fā)高血壓的機(jī)制抗血管生成藥物抑制VEGF導(dǎo)致NO和前列環(huán)素生成減少，血管收縮；1234微血管密度的減低，從而致外周循環(huán)阻力增大，血壓升高抗血管生成藥物的應(yīng)用影響腎臟VEGF的表達(dá)，使腎功能受損，導(dǎo)致腎性蛋白尿，引起腎血栓性微血管病，致使患者高血壓加重抗血管生成藥物對(duì)神經(jīng)—內(nèi)分泌有一定影響，可能通過影響某些激素從而影響血壓宇文利霞等.抗血管生成藥物致高血壓的降壓治療的合理用藥［J］.ClinicalMedicationJournalJan,2017Vol.15,No.1：59-61.3

降壓原則生活干預(yù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)藥物治療告知如何監(jiān)測(cè)并記錄血壓變化及診療情況，在剛開始口服靶向藥物時(shí)，建議每日起床后（飯前）、睡覺前各測(cè)一次，養(yǎng)成監(jiān)測(cè)血壓的習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)就醫(yī)飲食應(yīng)清淡，限制飲酒，多吃水果蔬菜，可適當(dāng)進(jìn)行體育鍛煉，保持心情愉悅血壓＜160/100mmHg或低?；颊呖墒走x用單藥治療，血壓≥160/100mmHg或高于目標(biāo)血壓20/10mmHg的高?；颊呤走x兩藥聯(lián)合方案OhtaY,KimuraY,KitaokaC,etal.Bloodpressurecontrolstatusandrelationshipbetweensaltintakeandlifestyleincludingdietinhypertensiveoutpatientstreatedatageneralhospital[J].ClinExpHy-pertens,2017,5(2):1-5.CruzLG,BocchiEA,GrassiG,etal.Neurohumoralandendothelialresponsestoheatedwater-basedexerciseinresistanthypertensivepatients[J].CircJ,2016,18(6):342.中國(guó)高血壓防治指南2010年版3

抗血管生成藥物引發(fā)高血壓的降壓藥物選擇宇文利霞等.抗血管生成藥物致高血壓的降壓治療的合理用藥［J］.ClinicalMedicationJournalJan,2017Vol.15,No.1：59-61.夏麗娜等.抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)腫瘤臨床2017年第44卷第5期：238:-245.降壓藥物選擇備注利尿劑一般不推薦噻嗪類與ACEI或ARB聯(lián)用在接受化療的腫瘤患者中需謹(jǐn)慎使用，以避免引起血容量下降，但鈣超載的患者可以增加利尿劑劑量血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）首選不能耐受ACEI類藥物刺激性干咳的患者血管緊張素受體拮抗劑（ARB）首選不但阻止血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，還可以抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1表達(dá)。除有降壓作用，還有降低蛋白尿作用，對(duì)于高血壓伴腎臟疾病患者，尤其患有蛋白尿者，應(yīng)作為首選治療藥物β受體阻斷劑聯(lián)用合并心絞痛、急性心力衰竭、心肌梗死時(shí)鈣通道拮抗劑不推薦硝苯地平5mg氨氯地平安全有效硝苯地平通過緩激肽B2受體激活蛋白激酶C從而增加VEGF分泌非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑劑不推薦應(yīng)用于TKIs藥物引起的高血壓維拉帕米和地爾硫卓為CYP3A4抑制劑，兩者同時(shí)應(yīng)用可致使TKIs藥動(dòng)學(xué)發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致藥物蓄積體內(nèi)，毒性增大3

降壓目標(biāo)年輕且無特殊疾病患者，血壓≤140/90mmHg年齡≥65歲的老年人，收縮壓通常控制到150mmHg以下伴有腎病、糖尿病、冠心病或是心腦血管疾病的患者，血壓≤130/80mmHg高血壓蛋白尿出血

整個(gè)治療期間

（尤其是治療的第一個(gè)周期）

積極監(jiān)測(cè)血壓并控制血壓任何情況下，若無法有效控制血壓在目標(biāo)血壓（<140/90mmHg）之下，應(yīng)及時(shí)要求心血管?？漆t(yī)師協(xié)助培養(yǎng)患者自我檢測(cè)的習(xí)慣終止治療時(shí)仍然存在高血壓的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓直到血壓恢復(fù)正常高血壓病史的患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)加大,應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患有原發(fā)性/繼發(fā)性腎臟疾病的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)在整個(gè)治療期間，對(duì)所有患者密切監(jiān)測(cè)其蛋白尿的發(fā)生情況。檢測(cè)尿蛋白（尿常規(guī)/試紙法）。若尿蛋白>2+，需進(jìn)一步檢查24小時(shí)尿蛋白定量患者在終止貝伐珠單抗治療后仍應(yīng)每3月一次檢測(cè)24小時(shí)尿蛋白，直到24小時(shí)尿蛋白<1g

在整個(gè)治療期間，對(duì)所有患者密切監(jiān)測(cè)大便隱血、凝血指標(biāo)、血壓及相關(guān)臨床癥狀體征等Kabbinavar,Shah.CancerTherapy,

2008;6:327-340.MaitlandMLetal.JNatlCancerInst2010;102(9):596–604.Avastin?(貝伐珠單抗acizumab)ProductLabel(China,v20100226).3

常見不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)臨床表現(xiàn)及對(duì)癥治療貝伐珠單抗治療決策1級(jí)無癥狀一過性的（＜24小時(shí)），血壓增高＞20mmHg（舒張壓），或以前血壓處于正常范圍，但本次測(cè)量血壓＞150/100mmHg無須進(jìn)行干預(yù)出現(xiàn)輕度高血壓的患者(≥140/90mmHg)或者舒張壓升高超過基線狀態(tài)的20mmHg的患者應(yīng)開始抗高血壓治療、目前藥物增量或者增加新的藥物NCI臨床試驗(yàn)中的經(jīng)驗(yàn)：若收縮壓＞160mmHg或者舒張壓＞100mmHg，建議暫停貝伐珠單抗治療。若在給與積極干預(yù)后血壓仍未能控制，則需中止貝伐珠單抗治療2級(jí)反復(fù)或持續(xù)性（＞24小時(shí)）或出現(xiàn)癥狀，血壓增高＞20mmHg（舒張壓），或以前血壓處于正常范圍，但本次測(cè)量血壓＞150/100mmHg，需要使用一種抗高血壓藥物進(jìn)行治療3級(jí)需要一種以上抗高血壓藥物或比以前更高強(qiáng)度的治療4級(jí)危及生命(例如高血壓危象)應(yīng)永久終止貝伐珠單抗治療對(duì)于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，應(yīng)永久終止貝伐珠單抗治療Kabbinavar,Shah.CancerTherapy,

2008;6:327-340.MaitlandMLetal.JNatlCancerInst2010;102(9):596–604.Avastin?(貝伐珠單抗acizumab)ProductLabel(China,v20100226).高血壓對(duì)于高血壓患者，在首次接受貝伐珠單抗治療之前，應(yīng)確保達(dá)到血壓目標(biāo)！3

常見不良反應(yīng)的分級(jí)1級(jí)尿蛋白1+

或者24小時(shí)尿蛋白定量0.15-1.0g無須進(jìn)行干預(yù)尿蛋白1+：無需暫停治療24小時(shí)尿蛋白定量<2g：無需停藥且定期檢測(cè)24小時(shí)尿蛋白定量24小時(shí)尿蛋白定量>2g：暫停貝伐珠單抗治療并在下一次治療周期前復(fù)查。若尿蛋白水平<2g，則可繼續(xù)貝伐珠單抗治療2級(jí)尿蛋白2+至3+

或者24小時(shí)尿蛋白定量1.0-3.5g3級(jí)尿蛋白4+或者24小時(shí)尿蛋白定量>3.5g4級(jí)腎病綜合征應(yīng)永久終止貝伐珠單抗治療蛋白尿1級(jí)輕度，不需要干預(yù)治療無需暫停貝伐珠單抗治療2級(jí)出現(xiàn)癥狀，需要干預(yù)治療3級(jí)需要輸血應(yīng)永久終止貝伐珠單抗治療4級(jí)出現(xiàn)危及生命的后果，多數(shù)需要采取緊急措施出血出現(xiàn)嚴(yán)重出血或者近期曾有咯血的患者（>1/2茶匙獻(xiàn)血）不應(yīng)該接受貝伐珠單抗治療發(fā)生顱內(nèi)出血的病例應(yīng)中斷貝伐珠單抗治療3

常見不良反應(yīng)的分級(jí)與處理可能的風(fēng)險(xiǎn)因子預(yù)防與監(jiān)測(cè)處理CHF有蒽環(huán)類藥物治療史有左胸壁放療史其他：曾經(jīng)患有冠心病

或者同時(shí)應(yīng)用心臟毒性

藥物在患有臨床明顯的心血管疾病或先前曾經(jīng)患有充血性心力衰竭的患者中，采用貝伐珠單抗治療時(shí)應(yīng)該慎重3-4級(jí)充血性心力衰竭的患者需要中止貝伐珠單抗治療ATE有動(dòng)脈血栓栓塞事件史年齡

65歲應(yīng)警惕有動(dòng)脈血栓栓塞史

或年齡

65歲的患者對(duì)于高?；颊呖梢钥紤]給

予預(yù)防性的ASA藥物發(fā)生任何級(jí)別即中止貝伐珠單抗治療VTE有動(dòng)脈血栓栓塞事件史年齡

65歲檢查是否深靜脈血栓4級(jí)：中止貝伐珠單抗治療

3級(jí)或者偶然發(fā)現(xiàn)的肺栓塞：暫停治療2周直到抗凝治療穩(wěn)定維持，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者Kabbinavar,Shah.CancerTherapy,

2008;6:327-340.Avastin?(貝伐珠單抗acizumab)ProductLabel(China,v20100226).3

少見不良反應(yīng)的處理可能的風(fēng)險(xiǎn)因子預(yù)防與監(jiān)測(cè)處理WHC未知手術(shù)后

28天后或者手術(shù)傷口完全愈合后開始治療治療期間需暫停

4周后方行擇期手術(shù)治療期間進(jìn)行緊急手術(shù)者，須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)傷口愈合情況任何傷口愈合障礙發(fā)生后須待其完全緩解后方可開始貝伐珠單抗治療若發(fā)生瘺管、腹腔內(nèi)膿腫或傷口開裂等情況，中止貝伐珠單抗治療GI穿孔未知警惕有腹腔內(nèi)炎癥的患者監(jiān)測(cè)穿孔的癥狀與體征（疼痛、發(fā)熱、腹膜炎）出現(xiàn)胃腸道穿孔或者4級(jí)瘺管的患者中止治療出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中止治療Kabbinavar,Shah.CancerTherapy,

2008;6:327-340.Avastin?(貝伐珠單抗acizumab)ProductLabel(China,v20100226).3

少見不良反應(yīng)的處理（續(xù)）PART4抗血管生成藥物的耐藥機(jī)制30缺氧致血管重構(gòu)(vascularremodeling，VＲ)血管重構(gòu)是慢性缺氧的重要標(biāo)志，