第1章 新藥研究與開發(fā)概論課件

第1章新藥研究與開發(fā)概論第一章新藥研究與開發(fā)概論第1章新藥研究與開發(fā)概論從研究獲得先導(dǎo)化合物開始到新藥的上市是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)的工程，涉及了藥學(xué)及生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科、臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。只有將這一系統(tǒng)工程中的各個(gè)環(huán)節(jié)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，合理安排，才能使新藥的研究和開發(fā)得以順利進(jìn)行，獲得安全、有效、可控的藥品，為人民的健康服務(wù)；另一方面，新藥的研究開發(fā)也是一個(gè)耗資和費(fèi)時(shí)的工程。第1章新藥研究與開發(fā)概論第1章新藥研究與開發(fā)概論第1章新藥研究與開發(fā)概論第一節(jié)新藥研究與開發(fā)的過程和方法ProcessandMethodsofNewDrugResearchandDevelopment第1章新藥研究與開發(fā)概論藥物的研究和開發(fā)：研究階段和開發(fā)階段。研究階段強(qiáng)調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義，開發(fā)階段則強(qiáng)調(diào)市場(chǎng)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)意義。新藥的研究是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物分子，也稱為新化學(xué)實(shí)體(NewChemicalEntities,NCE)，即在以前的文獻(xiàn)中沒有報(bào)道過的新化合物。新藥的開發(fā)則是在得到NCE后，通過各種評(píng)價(jià)使其成為可上市的藥物。第1章新藥研究與開發(fā)概論藥物研究中各研究之間的相互作用和關(guān)系第1章新藥研究與開發(fā)概論一、藥物發(fā)現(xiàn)的過程

（ProcessofDrugDiscovery）通常新藥的發(fā)現(xiàn)分為四個(gè)主要的階段：靶分子的確定和選擇；靶分子的優(yōu)化；先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)；先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。第1章新藥研究與開發(fā)概論靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素很多，主要包括用于治療的疾病類型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。此外，研究者的研究能力和水平，對(duì)疾病病理過程的認(rèn)識(shí)，以及商業(yè)和經(jīng)濟(jì)的因素等，對(duì)靶分子的確定和選擇都會(huì)起到重要的影響。近年來(lái)由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是生物技術(shù)的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關(guān)的受體和酶被克隆和表達(dá)出來(lái)，更加方便了靶分子的確定和選擇。第1章新藥研究與開發(fā)概論靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對(duì)靶分子的結(jié)構(gòu)以及與配基的結(jié)合部位，結(jié)合強(qiáng)度以及所產(chǎn)生的功能等所進(jìn)行的研究。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎(chǔ)上還可以利用X-射線單晶衍射技術(shù)，核磁共振技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）技術(shù)等研究這些靶分子（多為酶或蛋白）的結(jié)構(gòu)以及與配體的作用，開展新化合物的設(shè)計(jì)。第1章新藥研究與開發(fā)概論先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對(duì)靶分子有較高親和力，能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化：是在確定先導(dǎo)化合物后所展開的進(jìn)一步研究，對(duì)于先導(dǎo)化合物，不僅要求其具有親和性，一定的活性和選擇性，還應(yīng)該具有較好的生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性以及對(duì)代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內(nèi)在的理化性質(zhì)，開展對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是要為了獲得藥效最佳，副作用最少的新化學(xué)實(shí)體。第1章新藥研究與開發(fā)概論新藥的研究過程是一個(gè)復(fù)雜的涉及多門學(xué)科的過程，不僅需要研究化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)-效關(guān)系），還要研究該化合物的結(jié)構(gòu)與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)-代關(guān)系）及結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)-毒關(guān)系），這樣才能使藥物順利上市，應(yīng)用于臨床，發(fā)揮低毒高效的治療作用。第1章新藥研究與開發(fā)概論二、新藥的開發(fā)階段

(TheDevelopmentofNewDrugs)新藥的開發(fā)階段是居于新藥的發(fā)現(xiàn)研究和市場(chǎng)化之間的重要過程。這一階段主要分為二個(gè)部分，前期開發(fā)和后期開發(fā)。進(jìn)入新藥研究與開發(fā)階段的具有一定活性的新化合物稱之為研究中的新藥（InvestigatingNewDrugs，IND）。第1章新藥研究與開發(fā)概論第1章新藥研究與開發(fā)概論在新藥研究和開發(fā)過程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥研究的可靠性。藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進(jìn)行；臨床前的試驗(yàn)必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進(jìn)行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進(jìn)行。第1章新藥研究與開發(fā)概論在完成了所有的研究后，研發(fā)機(jī)構(gòu)或制藥公司將研究資料整理后向所在國(guó)家的管理部門提出新藥申請(qǐng)(NewDrugApplication,NDA)，還需要數(shù)月或數(shù)年獲批準(zhǔn)后才可能上市。第1章新藥研究與開發(fā)概論第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs）第1章新藥研究與開發(fā)概論一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticResearchofDrugs)在新藥發(fā)現(xiàn)時(shí)期，主要是合成新化合物，注重的是化合物合成速度，盡快地得到數(shù)十到數(shù)百毫克樣品，以供篩選之用。組合化學(xué)，是一種新的合成策略，可在某一時(shí)間合成大量的化合物。組合合成方法在對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化時(shí)特別有用。一旦新藥研究進(jìn)入IND階段，就要進(jìn)行大規(guī)模的制備。這時(shí)就需要對(duì)合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，既要考慮生產(chǎn)成本，也要考慮環(huán)境友好。第1章新藥研究與開發(fā)概論對(duì)乙酰氨基酚的合成工藝研究

路線1：鄰硝基酚副產(chǎn)物難以避免。路線2：需要貴金屬鉑；第二步重排不易控制。路線3：苯酚經(jīng)Fries重排得對(duì)羥基苯乙酮，再和羥胺反應(yīng)形成肟，經(jīng)Beckman重排得到對(duì)乙酰氨基酚。第1章新藥研究與開發(fā)概論二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(TheQuantityandQuantityStandardofDrugs)評(píng)定藥物質(zhì)量主要須考慮以下兩個(gè)方面：（1）藥物的療效和毒副作用藥物的質(zhì)量首先取決于藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。因此要求藥物在治療劑量范圍內(nèi)，不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生副作用。藥物的療效和副作用反映的是藥物的內(nèi)在質(zhì)量。第1章新藥研究與開發(fā)概論（2）藥物的純度藥物的純度反映的是藥物的外在質(zhì)量，主要考慮藥物的含量和雜質(zhì)。藥物的雜質(zhì)是指在生產(chǎn)、貯存過程中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，包括由于分子手性的存在而產(chǎn)生的非治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。為了安全有效地使用藥物，對(duì)藥物的純度和可能存在的雜質(zhì)都有較為嚴(yán)格的規(guī)定，這些規(guī)定就構(gòu)成了藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有兩個(gè)重要的指征，一是藥物的純度，即有效成分的含量；另一是藥物的雜質(zhì)限度。第1章新藥研究與開發(fā)概論各個(gè)國(guó)家為確保藥物質(zhì)量，均制訂了各自的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥典就是國(guó)家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供應(yīng)和銷售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。我國(guó)于1953年制訂和頒布了《中華人民共和國(guó)藥典》，自1985年以后每5年重新修訂出版一次，現(xiàn)行的藥典是2005年版。我國(guó)還規(guī)定未列入國(guó)家藥典的藥品，必須按經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)的《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行。第1章新藥研究與開發(fā)概論三、我國(guó)新藥的分類和管理要求我國(guó)政府于1984年由第六屆全國(guó)人大常委會(huì)七次會(huì)議通過了《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，并根據(jù)藥品管理法的要求于1985年由衛(wèi)生部制訂并實(shí)施“新藥審批辦法”?，F(xiàn)行的“藥品管理法”是2001年在第九屆全國(guó)人大常委會(huì)第二十次會(huì)議上修訂的，2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局修訂并實(shí)施了新的“藥品注冊(cè)管理辦法”。第1章新藥研究與開發(fā)概論我國(guó)的“藥品注冊(cè)管理辦法”中規(guī)定，新藥申請(qǐng)是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。對(duì)生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)確定為仿制藥申請(qǐng)。第1章新藥研究與開發(fā)概論四、新藥研究和開發(fā)中的其它問題

1.知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利

1985年4月1日開始實(shí)施的《中華人民共和國(guó)專利法》，開始對(duì)藥品領(lǐng)域的發(fā)明創(chuàng)造給予方法專利保護(hù)；2001年7月1日對(duì)專利法又進(jìn)行了第二次修改。1983年1月1日起實(shí)施的《中華人民共和國(guó)商標(biāo)法》，對(duì)藥品商標(biāo)實(shí)行保護(hù)。國(guó)務(wù)院還于1992年12月12日通過和發(fā)布了《藥品行政保護(hù)條例》，并于1993年1月1日起實(shí)施。第1章新藥研究與開發(fā)概論

（1）專利和專利權(quán)：專利是專利法中最基本的概念。公眾對(duì)它的認(rèn)識(shí)一般有三種含義：一是指專利權(quán)；二是指受到專利權(quán)保護(hù)的發(fā)明創(chuàng)造；三是指專利文獻(xiàn)。通常所說的專利主要是指專利權(quán)。專利權(quán)是由國(guó)家專利行政部門，依據(jù)專利法的規(guī)定，對(duì)符合授權(quán)條件的專利申請(qǐng)的申請(qǐng)人，授予一種實(shí)施其發(fā)明創(chuàng)造的專有權(quán)。一項(xiàng)發(fā)明創(chuàng)造被授予專利權(quán)以后，專利法保護(hù)該專利不受侵犯。第1章新藥研究與開發(fā)概論我國(guó)專利法規(guī)定有三種專利：發(fā)明專利、實(shí)用新型專利和外觀設(shè)計(jì)專利。并規(guī)定發(fā)明專利權(quán)的保護(hù)期限為20年，實(shí)用新型專利權(quán)和外觀設(shè)計(jì)專利權(quán)的保護(hù)期限為10年，均自申請(qǐng)日起計(jì)算。專利具有時(shí)間性和地域性的限制。第1章新藥研究與開發(fā)概論（2）醫(yī)藥發(fā)明專利主要可分為以下6種：①以醫(yī)藥為用途的活性物質(zhì)(藥物化合物)的發(fā)明；②以藥物化合物為活性組分的藥物組合物(制劑)的發(fā)明；③藥物化合物或制劑的制備方法的發(fā)明；④藥物化合物或制劑的醫(yī)藥用途的發(fā)明；⑤醫(yī)療器械的發(fā)明⑥疾病的診斷和治療方法的發(fā)明。第1章新藥研究與開發(fā)概論（3）專利的保護(hù)對(duì)象及條件藥品專利的保護(hù)對(duì)象主要是藥品領(lǐng)域的新的發(fā)明創(chuàng)造，包括新開發(fā)的原料藥，新的藥物制劑或復(fù)方，新的制備工藝或其改進(jìn)。但是專利能否授權(quán)的條件是該發(fā)明的新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性。第1章新藥研究與開發(fā)概論新穎性是指在申請(qǐng)日以前沒有同樣的藥品發(fā)明在國(guó)內(nèi)外出版物上公開發(fā)表過、在國(guó)內(nèi)公開使用過或者以其它方式為公眾所知，也沒有同樣的藥品發(fā)明由他人向國(guó)家專利行政部門提出過申請(qǐng)并且記載在申請(qǐng)日以前所公布的專利申請(qǐng)文件中。創(chuàng)造性是指同申請(qǐng)日以前的技術(shù)相比，該藥品發(fā)明有突出的實(shí)質(zhì)性的特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。實(shí)用性是指該藥品發(fā)明能夠創(chuàng)造或者使用，并且能夠產(chǎn)生積極效果。第1章新藥研究與開發(fā)概論（4）專利的保護(hù)我國(guó)專利實(shí)行的是早期公開、延遲審查制度，在專利自申請(qǐng)日起到專利權(quán)保護(hù)期限的20年中，有三個(gè)不同的階段。①雙方互不干涉的過渡期：指從專利申請(qǐng)之后到公開之前的時(shí)間。②臨時(shí)保護(hù)期：指專利申請(qǐng)公開后到專利授權(quán)之前的時(shí)間。③保護(hù)期：指專利授權(quán)以后的有效時(shí)間內(nèi)。任何單位或個(gè)人未經(jīng)專利權(quán)人許可，都不得實(shí)施其專利.第1章新藥研究與開發(fā)概論2.藥物的命名藥品的商品名:大多數(shù)商品在市場(chǎng)上銷售時(shí)都有其商品名（tradename），又稱為品牌名(brandname)，藥物也不例外。藥品商品名在選用時(shí)不能暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡(jiǎn)易順口。第1章新藥研究與開發(fā)概論藥物的通用名（GenericName或CommonName），也稱為國(guó)際非專利藥品名稱(InternationalNonproprietaryName,INN)，是WHO推薦使用的名稱。INN通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，因此是藥學(xué)研究人員和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱，因此一個(gè)藥物只有一個(gè)藥品