先天性肌強直罕見病診療指南

先天性肌強直罕見病診療指南概述先天性肌強直（congenitalmyotonia）是一種幼兒至兒童期起病的遺傳性骨骼肌離子通道病。臨床表現(xiàn)為橫紋肌主動收縮后不能及時放松，在一段時間內(nèi)持續(xù)收縮。根據(jù)遺傳方式不同，先天性肌強直可分為Thomsen型（常染色體顯性遺傳）和Becker型（常染色體隱性遺傳），通常Becker型較Thomsen型臨床表現(xiàn)更重。病因和流行病學(xué)先天性肌強直是由氯離子通道基因（CLCN1）發(fā)生突變所致。表現(xiàn)為橫紋肌上氯離子通道功能減弱或喪失。在這種情況下，肌肉主動收縮時，肌細(xì)胞產(chǎn)生動作電位后不能及時通過氯通道介導(dǎo)的氯離子跨膜流動重新回到靜息膜電位，最終導(dǎo)致肌肉過長時間持續(xù)性收縮。先天性肌強直男女均可罹患，患病率約為1/100000。我國尚無本病流行病學(xué)資料。臨床表現(xiàn)先天性肌強直的臨床特點如下：1.通常嬰幼兒期至兒童期起病，少數(shù)患者成年后起病。常染色體顯性遺傳Thomsen型起病略早于常染色隱性遺傳Becker型。但Becker型通常病情重于Thomsen型。2.全身橫紋肌，包括肢體骨骼肌、面肌、眼外肌、舌肌均可出現(xiàn)肌強直現(xiàn)象。Becker型上肢和面部癥狀明顯，而Thomsen型下肢癥狀明顯。3.肌強直在休息后突然運動時明顯，反復(fù)動作后減輕，稱之為“熱身（warm-up）”現(xiàn)象。可在突然啟動時出現(xiàn)短暫肌肉無力。病程較長的Thomsen型的患者，可有持續(xù)性肢體遠(yuǎn)端無力，甚至累及肢體近端。4.查體可見患者常肌肉發(fā)達(dá)，呈運動員體型。大力握拳后，手指不能及時展開；大力閉目后，不能立即睜開。叩擊手部大魚際肌、舌肌等部位，可引起肌肉持續(xù)性收縮（叩擊性肌強直“肌球”現(xiàn)象）。輔助檢查1.肌電圖針極肌電圖表現(xiàn)肌強直放電，且不合并肌源性損害和神經(jīng)源性損害，對診斷具有重要意義。2.血清肌酶譜檢測肌酸激酶（CK）可輕度升高，一般在正常上限的3～4倍。3.肌肉活檢肌肉活檢對先天性肌強直的診斷沒有特殊意義，一般不要求完成。4.基因檢測對CLCN1基因進行全面測序（高通量測序或Sanger測序），發(fā)現(xiàn)致病突變是目前唯一的確診手段。目前已發(fā)現(xiàn)至少275種不同致病突變，95％以上為點突變，少數(shù)為大片段缺失或重復(fù)[4]。其中有10余種突變既可導(dǎo)致Thomsen型，又可導(dǎo)致Becker型。診斷先天性肌強直的診斷主要依靠病史采集（包括家族史，是否符合常染色體顯性或常染色體隱性遺傳）、臨床查體、肌電圖檢查、血肌酶譜檢測和基因檢測。兒童早期起病，有肌強直現(xiàn)象并呈運動員體型，伴有“熱身”現(xiàn)象等特點。肌電圖檢查表現(xiàn)為肌強直放電，最終可通過基因檢測確診。鑒別診斷先天性肌強直主要與以下3種強直性肌病相鑒別：1.先天性副肌強直（paramyotoniacongenita）與先天性肌強直有類似臨床表現(xiàn)，亦有強直現(xiàn)象，肌電圖可見肌強直放電，但由鈉離子通道基因（SCN4A）突變所致。癥狀以眼外肌、咀嚼肌和手部肌肉受累為主，在活動和反復(fù)動作后加重（無“熱身”現(xiàn)象），遇冷時強直現(xiàn)象亦明顯加重。運動員體型一般不明顯?；颊叱０橛邪l(fā)作性無力，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時。以上特點有助于與先天性肌強直相鑒別。2.鉀加重型肌強直此型亦由鈉離子通道基因（SCN4A）突變所致。部分患者與典型氯離子通道相關(guān)先天性肌強直臨床表現(xiàn)一致，難以區(qū)分。有助于鑒別的特點包括：攝入鉀鹽或補鉀后癥狀加重，可能合并高鉀性周期性麻痹，反復(fù)運動后延遲出現(xiàn)肌強直現(xiàn)象，肌強直常伴有疼痛，眼外肌強直癥狀更常出現(xiàn)等。3.強直性肌營養(yǎng)不良分為1型和2型，分別由DMPK基因CTG重復(fù)數(shù)增多和ZNF9基因CCTG重復(fù)數(shù)增多所致。本病患者也有明顯肌強直現(xiàn)象，但同時伴隨很多其他臨床表現(xiàn)，如骨骼肌進行性無力萎縮、早發(fā)白內(nèi)障、逐漸加重的房室傳導(dǎo)阻滯、額禿及內(nèi)分泌與生殖系統(tǒng)障礙等。這些都不會在先天性肌強直患者中出現(xiàn)。治療先天性肌強直病情較輕，一般無進展，成年后部分患者癥狀還可能減輕。治療以對癥治療為主。1.藥物治療當(dāng)肌強直癥狀明顯影響工作、學(xué)習(xí)和生活時，可應(yīng)用美西律、卡馬西平、苯妥英鈉、乙酰唑胺等藥物緩解肌強直癥狀。美西律為一線用藥，從小量開始，逐漸增加劑量，根據(jù)病情調(diào)整劑量。2.避免加重誘因避免寒冷、緊張、高強