聚乙二醇重組人生長激素使用的安全性問題分析

聚乙二醇重組人生長激素使用的安全性問題分析內(nèi)容PEG-rhGH不會導(dǎo)致藥物蓄積4脈沖式分泌對生長激素作用的影響1PEG-rhGH與常規(guī)rhGH不良反應(yīng)譜比較PEG化學(xué)修飾的安全性問題3長期高生長激素水平可能帶來的影響25長效生長激素研制的必要性人體GH的分泌是脈沖式的，但并非單一脈沖，全天共有7次以上重要的脈沖，其中晚間深睡眠時3到4次，每次間隔2小時左右正常生長激素分泌情況GH通過IGF-I起到促生長的作用與GH不同，血中IGF-I水平是相對比較穩(wěn)定的正常GH的作用途徑注：AN，anaboliceffect；GLU，glucoseutilization;LIP,lipogenesisGHD患者在單次注射rhGH后血清GH濃度在1小時內(nèi)即降至基線水平，并不能真正模擬人體GH多次脈沖式分泌1985年rhGH問世后，因為模擬人體脈沖的多次rhGH注射在臨床不具有可行性，研究者開始關(guān)注采用何種用藥方式能夠獲得理想的促生長作用GHD患者中的研究表明:每日2次和每日1次rhGH注射相比，前者在促生長作用方面并不具有優(yōu)勢1與每日晨時注射rhGH相比，發(fā)現(xiàn)每日睡前注射能夠獲得更接近正常生理水平的循環(huán)IGF-I濃度和相關(guān)的代謝水平21PhillipM,etal.ActaPaediatr1998,87:518-520.2JorgensenJOL,etal.JClinEndocrinolMetab.1990;70:207-14目前rhGH注射并未真正模仿人體GH脈沖式釋放1ofthe2bolusesIn2patients1ofthe8bolusesIn2patientsJorgensenJOL,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70:1616-1623不同方法rhGH治療時血清GH水平三個試驗組每日2次GHiv(20：00和02：00)每日8次GHiv(20：00至次日17：00，每隔3小時1次，模擬正常人體多次脈沖)持續(xù)靜脈注射(20：00-20：00)總劑量2IU/d2boluses8bolusesInfusion不同方法rhGH治療時血清IGF-I水平J?rgensenJOL,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70:1616-1623三個試驗組每日2次GHiv(20：00和02：00)每日8次GHiv(20：00至次日17：00，每隔3小時1次)持續(xù)靜脈注射(20：00-20：00)總劑量2IU/d與每日2次rhGH注射相比，模擬正常人體多次GH脈沖的每日8次rhGH注射能夠獲得更高的，達(dá)到正常人體水平的IGF-I水平與每日8次rhGH注射相似，持續(xù)注射rhGH能夠獲得正常的IGF-I水平長期大劑量的臨床使用情況證明常規(guī)rhGH治療是安全的目前常規(guī)rhGH每晚注射一次，仍無法真正模仿人體脈沖式分泌的GH通過IGF-I起到促生長的作用，同時也是評價GH治療安全性的重要指標(biāo)與rhGH單次給藥相比，持續(xù)給藥可獲得更接近生理水平的IGF-I濃度rhGH主要用于兒童GHD患者，而GHD患者本身已喪失了正常GH脈沖式分泌長效rhGH制劑期望能夠獲得類似持續(xù)靜脈給藥的血GH水平

——基于以上情況，全球第一家推出rhGH的美國GENENTECH公司(現(xiàn)屬于羅氏公司)推出了緩釋長效的rhGH微球制劑(NutropinDepot?)，并在1999年獲FDA批準(zhǔn)上市PEG-rhGH治療不會導(dǎo)致

rhGH和PEG分子的蓄積PEG分子在體內(nèi)的代謝情況6kDa170kDa50kDa20kDa50kDaYamaokaTetal.JPharmSci1994,83:601-606A不同分子量的PEG分子在體內(nèi)的代謝速率B不同分子量的PEG分子的半衰期50kDa的PEG分子主要經(jīng)腎臟代謝，在體內(nèi)的半衰期約為987min(約16hr)PEG-6,PEG-20,PEG-50,PEG-170表示6kDa,20kDa,50kDa和170kDa分子量的PEG分子靜脈注射PEG分子4小時后，已能夠在小鼠排泄物中檢測到PEG分子YamaokaTetal.JPharmSci

．1994,83(4):601-606PEG分子在體內(nèi)不易蓄積生長激素長效制劑不會導(dǎo)致生長激素在體內(nèi)的蓄積NutropinDepot在其臨床試驗中的多次注射后的峰值和谷值濃度說明，長效生長激素的使用不存在GH、IGF-I、IGFBP-3等的蓄積1LB03002rhGH緩釋劑在治療3個月后發(fā)現(xiàn)，與第一次用藥相比，此后每次給藥后，藥物濃度的曲線下面積未發(fā)生顯著的改變21.ReiterEO,etal.JClinEndocrinolMetab2001,86:4700-47062.PeterF,etal.EurJEndocrinol2009,160:349-355 1812182436484205010015020025072血清GH濃度(ng/ml)第8次注射后時間(小時)300第5次注射前第6次注射前第7次注射前第8次注射前96120168144PEG-rhGH在兒童GHD患者多次給藥后不會導(dǎo)致生長激素的蓄積多次注射前血清生長激素谷值之間不存在顯著差異產(chǎn)品名稱/代號制劑方法制造公司適應(yīng)癥研究進(jìn)展NutropinDepot?1PLGA緩釋微球Genentech兒童GHD1999年上市，2004年退市LB030022透明質(zhì)酸鈉包裹的緩釋微球LGLifeScience兒童GHD、AGHD韓國上市歐美多中心III期PEG-rhGHPEG化學(xué)修飾金賽藥業(yè)兒童GHD完成III期臨床試驗部分長效rhGH產(chǎn)品全球研究及上市簡況ReiterEO,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:4700-6

BidlingmaierM,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:2926–2930三種長效制劑注射后GH血藥濃度的變化不同劑量NutropinDepot?注射后血清GH濃度1不同劑量LB03002注射后血清GH濃度變化比較21KempSF,etal..JClinEndocrinolMetab2004,89:3234-3240.2PeterF,etal.EurJEndocrinol2009,160:349-355AB金賽藥業(yè)PEG-rhGH0.2mg/kg注射后血GH濃度03456721050100150200250SerumGHconcentration(ng/ml)Time(days)300CrhGH0.067mg/kg.dNutropinDepot?1.5mg/kg.monLB030020.5mg/kg.wk*PEG-rhGH0.2mg/kg.wkTmax(h)3.2±1.113.9±4.814.4(6.1-22.7)49.2±16.4Cmax(ug/L)30.17±3.2080±1574.7(35.7-181.5)303.9±160.8T1/2(h)1.95±0.44NA10.2(7.7-12.7)27.1±6.3*數(shù)據(jù)以均數(shù)(95%CI)表示；NA，notavailable長效rhGH制劑藥代動力學(xué)參數(shù)比較

長效rhGH制劑使循環(huán)中GH的半衰期和達(dá)峰時間均較常規(guī)rhGH制劑顯著延長長效rhGH制劑注射后血GH濃度在較長時間內(nèi)能夠維持在有效濃度范圍內(nèi)三種制劑注射后IGF-I濃度的變化不同劑量NutropinDepot?注射后血清IGF-I濃度1不同劑量LB03002注射后血清IGF-I濃度變化比較21KempSF,etal..JClinEndocrinolMetab2004,89:3234-3240.2PeterF,etal.EurJEndocrinol2009,160:349-355ABC金賽藥業(yè)PEG-rhGH0.2mg/kg注射后血GH濃度0400300100200SerumIGF-Iconcentration(ng/ml)041325Time(week)PEG-rhGH0.2mg/kg.wkDailyrhGH0.25mg/kg.wk金賽藥業(yè)PEG-rhGH0.2mg/kg注射后血IGF-I濃度C

長效rhGH制劑治療使血清IGF-I水平達(dá)到正常人群水平

PEG-rhGH制劑治療后獲得的血IGF-I濃度與常規(guī)rhGH治療后無顯著差異三種制劑注射后IGFBP-3濃度的變化不同劑量NutropinDepot?注射后血清IGFBP-3濃度1不同劑量LB03002注射后血清IGFBP-3濃度變化比較21KempSF,etal..JClinEndocrinolMetab2004,89:3234-3240.2PeterF,etal.EurJEndocrinol2009,160:349-355AB04312SerumIGFBP-3concentration(ng/L)5041325Time(week)PEG-rhGH0.2mg/kg.wkDailyrhGH0.25mg/kg.wk金賽藥業(yè)PEG-rhGH0.2mg/kg注射后血IGFBP-3濃度C

長效rhGH制劑治療使血清IGFBP-3水平達(dá)到正常水平

PEG-rhGH制劑治療后獲得的血IGFBP-3濃度與常規(guī)rhGH治療后無顯著差異長效rhGH制劑均可使循環(huán)中GH的半衰期和達(dá)峰時間均較常規(guī)rhGH制劑顯著延長，從而使血GH濃度在較長時間內(nèi)能夠維持在一個有效濃度范圍內(nèi)rhGH治療的安全性與IGF-I水平密切相關(guān)長效rhGH制劑治療均能升高血清IGF-I并達(dá)到正常穩(wěn)態(tài)水平，且IGF-I濃度與常規(guī)rhGH治療組無顯著差異長效rhGH治療是安全的短效生長激素長期治療的不良反應(yīng)與短期治療無顯著差異NCGS以及KIGS對短效生長激素治療

20年的隨訪報道Darendeliler,F.HormRes2007;68(suppl5):41–47WyattD.EuropeanJournalofEndocrinology(2004)151S55–S59長期隨訪研究未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)發(fā)生研究證實，生長激素治療不會增加腫瘤的發(fā)生率或再發(fā)率比較少見的不良反應(yīng)有特發(fā)性顱內(nèi)高壓、股骨頭骺滑脫、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱側(cè)凸等KIGS對短效生長激素治療20年的隨訪報道不良反應(yīng)疾病發(fā)生時間(年，中位數(shù)，10%-90%)頭痛特發(fā)性GHD2.2(0.1–7.0)器質(zhì)性GHD2.5(0.1–10.1)特發(fā)性顱內(nèi)高壓特發(fā)性GHD0.2(0.02–3.1)器質(zhì)性GHD1.3(0.1–2.3)股骨頭骺滑脫特發(fā)性GHD0.4(0.1–3.0)器質(zhì)性GHD1.8(0.4–13.1)Darendeliler,F.HormRes2007;68(suppl5):41–47頭痛、特發(fā)性顱內(nèi)高壓和股骨頭骺滑脫在長期治療過程中的發(fā)生情況長效生長激素的不良反應(yīng)疾病譜與短效生長激素一致NutropinDepot的III期臨床試驗NutropinDepot對74例兒童GHD患者進(jìn)行為期1年的III期臨床試驗，不設(shè)陰性或陽性對照74例受試者中69例(93.2%)完成6個月的臨床試驗，56例(75.7%)完成1年的臨床試驗NutropinDepot治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)與之前報道的短效生長激素的一致ReiterEO,etal.JClinEndocrinolMetab2001,86:4700-4706NutropinDepot的III期臨床試驗NutropinDepot較常見不良反應(yīng)為：注射局部疼痛(將近100%)、頭痛(13%)、惡心(13%)、下肢痛(10%)和嘔吐(8%)其他不良反應(yīng)為橋本氏甲狀腺炎、堿性磷酸酶升高，均在6個月內(nèi)發(fā)生高劑量組16人(44%)，低劑量組26人(68%)檢測抗rhGH抗體陽性，但滴度較低，均低于2mg/L，不影響生長激素療效使用NutropinDepot3個月后IGF-I水平達(dá)穩(wěn)態(tài)ReiterEO,etal.JClinEndocrinolMetab2001,86:4700-4706LB03002在歐洲的II/IIIa期

臨床試驗中的安全性問題在51例兒童GHD患者中進(jìn)行的為期3年的臨床試驗LB03002與短效生長激素不良反應(yīng)疾病譜一致注射部位局部反應(yīng)絕大多數(shù)為輕度、一過性的，2-3天后自行緩解未出現(xiàn)藥物相關(guān)抗體實驗室指標(biāo)，包括空腹血糖、糖化血紅蛋白等與基線時相似

——在3年的治療過程中，LB03002被證明是安全的、能夠良好耐受的FifthAPPESScientificMeeting,Seoul,Korea,October/November2008PEG化生長激素PHA-794428在成人GHD中安全性良好PHA-794428的PK/PD試驗中7例成人GHD患者均能良好的耐受PHA-794428治療發(fā)生2例不良反應(yīng)：輕度腹瀉和輕度眩暈無相關(guān)抗體：無抗PHA-794428或抗rhGH抗體產(chǎn)生無注射部位局部反應(yīng)AbsR,etal.HormRes2006,65:115-154金賽生長激素制劑的不良反應(yīng)分析金賽藥物信息管理系統(tǒng)中GHD患者不良反應(yīng)報道1個月3個月6個月1年1年以上注射局部反應(yīng)√水腫√√甲狀腺功能低下√過敏√關(guān)節(jié)痛√特發(fā)性顱內(nèi)高壓√間歇性跛行√色素沉著√金賽藥業(yè)對上市的短效生長激素，金磊?賽增?的長期隨訪表明，在GHD兒童患者進(jìn)行生長激素治療的3年余時間中，未出現(xiàn)新的未報道過的不良反應(yīng)。與藥物相關(guān)不良反應(yīng)，均在用藥后6個月之內(nèi)發(fā)生，尤其在前3個月之內(nèi)N=25，隨訪時間：2005年10月1日----2008年12月20日金賽藥物信息管理系統(tǒng)中GHD患者不良反應(yīng)報道不良反應(yīng)例數(shù)(%)占總例數(shù)的百分比(%)平均發(fā)生時間(d)過敏283注射部位疼痛4163甲低14111水腫104015.8色素沉著1456特發(fā)性顱內(nèi)高壓286.5間歇性跛行1445發(fā)熱146關(guān)節(jié)痛1462惡心、嘔吐2814.5合計2510023.41個月3個月6個月賽增水劑PEG-rhGH賽增水劑PEG-rhGH賽增水劑PEG-rhGH甲狀腺功能低下√√√√√√水腫√√√√√√頭痛√√√√√√關(guān)節(jié)痛√√√四肢痛√√√√惡心、嘔吐√√過敏√√血糖升高間歇性跛行注射局部反應(yīng)√√√√√PEG-rhGHII期和III期臨床試驗中

短效和長效rhGH不良反應(yīng)譜一致PEG分子量對腎臟和肝臟清除率的影響104101103102105清除率(μg/min)50kDa腎臟肝臟分子量(dalton)106103105104PEG分子的代謝YamaokaTetal.JPharmSci

．1994,83(4):601-606PEG分子的代謝肝臟和腎臟均參與PEG的清除，分子量≤190kDa的PEG，在腎臟的清除是主要的，肝膽系統(tǒng)是次要的腎臟胃腸外給藥的PEG經(jīng)腎臟排泄，清除率因分子量大小和注射部位的不同而不同1

肝臟由乙醇脫氫酶2等緩慢氧化1.YamaokaT,etal.JPharmSci1994,83:601-6062.KawaiF.ApplMicrobiolBiotechnol2002,58:30-38PEG化學(xué)修飾藥物的代謝代謝器官：腎臟1和肝臟2對PEG化學(xué)修飾藥物的體內(nèi)代謝途徑尚未完全了解對與生物制品結(jié)合的PEG的放射標(biāo)記不可行PEG化學(xué)修飾的生物制品劑量很低PEG亦存在于人體日常接觸的物質(zhì)當(dāng)中——導(dǎo)致目前對PEG藥物的追蹤很困難1GuptaSK,etal.BrJClinPharmacol2007,64:726-732WorkingPK,etal.Safetyofpoly(ethyleneglycol)andpoly(ethyleneglycol)deriatives.In:HarrisJM,ZalipskyS,editors.Polyethyleneglycolchemistryandbiologicalapplications.ACSSymposiumSeries,1997;680:45-57Peginterferonalpha-2b

主要經(jīng)腎臟清除在不同腎功能的患者中進(jìn)行每周1次peginterferonalfa-2b治療圖為第4次注射peginterferonalfa-2b后血藥濃度隨時間的變化情況GuptaSK,etal.BrJClinPharmacol2007,64:726-73PEG化學(xué)修飾是安全的PEG分子本身對人體是安全在未結(jié)合狀態(tài)，聚乙二醇是一個安全的制劑，被廣泛用作藥物的賦形劑，也用于兒童治療便秘或做結(jié)腸鏡檢查前準(zhǔn)備常規(guī)劑量的PEG化藥物是安全的，但高劑量時，可能會有腎臟毒性，導(dǎo)致急性腎小管壞死常規(guī)使用劑量是引起腎臟毒性的PEG劑量的1/600(治療指數(shù)為600)WebsterR,etal.DrugMetab.Dispos.2007,35:9-16PEG化學(xué)修飾是安全的PEG化學(xué)修飾本身不會增加額外的風(fēng)險任何一個新的化學(xué)藥物，安全性主要看化學(xué)性質(zhì)(PEG活化部分，PEG軛合物，PEG鏈的長度)，劑量和給藥模式。所以每一個新的衍生物均需要獨立的研究對PEGylatedinterferonalpha-2a和PEGylatedasparaginase等藥物的安全性研究說明，PEG化藥物引起的副作用與未PEG化的藥物相似——PEG化學(xué)修飾并未增加新的副作用WebsterR,etal.DrugMetab.Dispos.2007,35:9-16WebsterR,etal.DrugMetab.Dispos.2007,35:9-16PEG化學(xué)修飾是安全的金賽藥業(yè)采用的PEG修飾分子的分子量為45kDa，主要經(jīng)腎臟代謝；在肝臟的代謝率很低的，主要是經(jīng)乙醇脫氫酶1等緩慢氧化，代謝產(chǎn)物，如草酸等，對人體基本無害目前的臨床試驗證實：PEG-rhGH的使用是安全的需建立藥品上市后監(jiān)測系統(tǒng)，確保藥物的安全使用肝臟損害有報道稱丙型肝炎1或者肝臟移植患者2

接受PEG化干擾素治療時發(fā)生自身免疫性肝炎Hauben等3利用FDA、WHO的spontaneousreportingsystem中接受各種PEG化藥物治療的18477例患者進(jìn)行dataminingalgorithms(DMA)分析，結(jié)果提示PEG化藥物治療人群的肝臟損害發(fā)生率與非PEG化藥物治療人群相似其他副作用有報道稱PEG化干擾素能引起皮膚損害4,5和肺部過敏性水腫6有研究分析顯示，在皮膚損害和肺部水腫的發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面，PEG化與未PEG化干擾素相似71LorkeJ,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2(12):xx2CholongitasE,etal.Transplantation2006;81:488–4903HaubenM,etal.EurJGastroenterolHepatol2007,19:934-944JessnerW,etal.Hepatology2002;36:361A.Abstract7935MellerS,etal.Hautarzt2003;54:992–9936Abi-NassifS,etal.Chest2003;124:406–410.7MatthewsSJ,McCoyC.ClinTher2004,26:991-1025PEG分子本身不會導(dǎo)致

肝臟損害、皮膚損害和肺部過敏性水腫肢