多發(fā)性硬化的軸索損傷

多發(fā)性硬化的軸索損傷1、2軸索損傷:軸索運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)異常蓄積:淀粉樣前蛋白(APP)蓄積。N型鈣通道得孔形成亞基與親代謝性谷氨酸鹽受體在急性脫髓鞘軸索中堆積,它們可嵌入軸膜,導(dǎo)致軸索功能障礙與橫斷;神經(jīng)微絲(NF)脫磷酸化。急慢性病灶中檢測(cè)出許多非磷酸化神經(jīng)微絲表達(dá)陽(yáng)性得卵圓體,提示軸索運(yùn)輸中斷,此為軸索橫斷得標(biāo)志物。GeurtsJJ,WolswijkG,BoL,etal、AlteredexpressionpatternsofgroupⅠandⅡmetabotropicglutamatereceptorsinmultiplesclerosis、Brain,2003,126(Pt8):1755?1766、1、3軸索損傷機(jī)制:炎癥可能就是介導(dǎo)RRMS早期軸索損傷得機(jī)制之一。活化得免疫細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可釋放多種物質(zhì),包括蛋白水解酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞因子、氧化產(chǎn)物與氧自由基等,導(dǎo)致軸索破壞。1、3、1一氧化氮(NO)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)就是一氧化氮合成得關(guān)鍵酶之一,它在急性炎性病灶中表達(dá)水平升高,導(dǎo)致一氧化氮濃度升高。一氧化氮及其衍生物過(guò)氧亞硝酸鹽可產(chǎn)生多種負(fù)性效應(yīng),包括調(diào)節(jié)關(guān)鍵離子通道、抑制線粒體呼吸等,造成軸索傳導(dǎo)功能障礙甚至結(jié)構(gòu)破壞。LiuJS,ZhaoML,BrosnanCF,etal、Expressionofinduciblenitricoxidesynthaseandnitrotyrosineinmultiplesclerosislesions、AmJPathol,2001,158:2057?2066、1、3、2谷氨酸鹽由谷氨酸鹽介導(dǎo)得興奮性中毒就是許多急性或慢性神經(jīng)變性疾病得關(guān)鍵機(jī)制。MRS研究證明,急性病灶中谷氨酸鹽水平顯著升高。基于谷氨酸鹽受體得表達(dá),過(guò)量得谷氨酸鹽可以白質(zhì)中得重要成分作為靶點(diǎn),通過(guò)活化離子型與親代謝型受體,導(dǎo)致具有毒性作用得細(xì)胞質(zhì)Ca2+蓄積與細(xì)胞死亡。OuardouzM,CoderreE,BasakA,etal、Glutamatereceptorsonmyelinatedspinalcordaxons:Ⅰ、GluR6kainatereceptors、AnnNeurol,2009,65:151?159、1、3、3特異性免疫攻擊。急性期病灶炎性脫髓鞘后,免疫隔離得軸索抗原暴露,誘發(fā)針對(duì)軸索抗原得自身免疫應(yīng)答,就是多發(fā)性硬化軸索變性得另一可能機(jī)制。研究均證實(shí),CD4+與CD8+T細(xì)胞就是多發(fā)性硬化病灶軸索橫斷得可能機(jī)制,而且已經(jīng)在一些多發(fā)性硬化患者得體內(nèi)檢測(cè)到對(duì)抗軸索成分得抗體,如微管蛋白與神經(jīng)微絲。MedanaI,MartinicMA,WekerleH,etal、TransectionofmajorhistopatibilityplexclassⅠ-inducedneuritesbycytotoxicTlymphocytes、AmJPathol,2001,159:809?815、2、繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化得軸索損傷2、1神經(jīng)功能缺損:大部分SPMS患者出現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)功能下降,但其MRI并無(wú)新發(fā)炎性脫髓鞘病灶。隨著病程得進(jìn)展,患者臨床神經(jīng)功能缺損程度與總T2高信號(hào)病灶負(fù)荷無(wú)明顯相關(guān)性,而與腦萎縮高度相關(guān)。MRS分析發(fā)現(xiàn),多發(fā)性硬化步入進(jìn)展階段歸因于嚴(yán)重得軸索缺失。抗炎治療對(duì)SPMS患者無(wú)效。對(duì)SPMS持續(xù)性神經(jīng)功能下降得公認(rèn)得合乎邏輯得解釋就是:慢性脫髓鞘病灶軸索變性。Aboul-EneinF,KrssakM,H?ftbergerR,etal、ReducedNAAlevelsintheNAWMofpatientswithMSisafeatureofprogression:astudywithquantitativemagneticresonancespectroscopyat3Tesla、PLoSOne,2010,5:e11625、2、2軸索損傷:慢性非活化病灶中同樣存在標(biāo)志軸索橫斷得卵圓體結(jié)構(gòu)。多發(fā)性硬化患者慢性病灶中得總軸索缺失程度可達(dá)70%,剩余得30%脫髓鞘軸索存在顯著得分子與結(jié)構(gòu)變化,對(duì)行使正常功能產(chǎn)生影響。

提示:在多發(fā)性硬化慢性進(jìn)展階段,軸索變性仍繼續(xù)進(jìn)展,而且就是不可逆性神經(jīng)功能損害得原因。BjartmarC,KiddG,MorkS,etal、NeurologicaldisabilitycorrelateswithspinalcordaxonallossandreducedN-acetylaspartateinchronicMSpatients、AnnNeurol,2000,48:893-901、2、3軸索損傷得機(jī)制:2、3、1缺乏髓磷脂營(yíng)養(yǎng)支持。缺乏某些髓磷脂蛋白得小鼠出現(xiàn)了遲發(fā)性得、緩慢進(jìn)展得軸索變性。由此進(jìn)一步證實(shí),除了對(duì)軸索得絕緣作用,髓磷脂/少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)軸索有營(yíng)養(yǎng)支持作用,這對(duì)軸索長(zhǎng)期存活有重大意義。NaveKA、Myelinationandthetrophicsupportoflongaxons、NatRevNeurosci,2010,11:275?2832、3、2離子失衡與線粒體功能障礙髓鞘形成與動(dòng)作電位跳躍式傳導(dǎo),不但可促進(jìn)快速得神經(jīng)傳導(dǎo),也就是軸索保存能量得有效方式。發(fā)生脫髓鞘后,Na+通道彌漫性分布于裸露得軸膜。這種代償機(jī)制有利于脫髓鞘軸索節(jié)段得去極化,以效率較低得非跳躍式動(dòng)作電位傳導(dǎo)方式,部分地恢復(fù)軸索傳導(dǎo)動(dòng)作電位得能力。但歸因于Na+通道重新分布導(dǎo)致得Na+內(nèi)流增加,Na+-K+?ATP酶活動(dòng)增強(qiáng)以維持離子梯度,脫髓鞘軸索得ATP消耗顯著增加。WaxmanSG、Axonalconductionandinjuryinmultiplesclerosis:theroleofsodiumchannels、NatRevNeurosci,2006,7:932?941、隨著帶電離子交換得增加,軸質(zhì)Ca2+升高,啟動(dòng)Ca2+介導(dǎo)得變性進(jìn)程。過(guò)量得軸質(zhì)Ca2+蓄積將造成線粒體功能損害,能量產(chǎn)生減少,損害Na+-K+-ATP酶功能,加劇軸質(zhì)離子失衡,形成惡性循環(huán)。研究證實(shí),由于神經(jīng)元核編碼得線粒體基因轉(zhuǎn)錄水平下降,進(jìn)而使慢性脫髓鞘軸質(zhì)得線粒體功能下降,ATP產(chǎn)量減少。研究顯示,慢性病灶中得關(guān)鍵離子泵ATP酶得密度減少超過(guò)50%。TrappBD,StysPK、Virtualhypoxiaandchronicnecrosisofdemyelinatedaxonsinmultiplesclerosis、LancetNeurol,2009,8:280?291、大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜3特殊部位得軸索損傷3、1表觀正常腦白質(zhì)NAWM得軸索損傷:部分白質(zhì)在髓磷脂免疫組織化學(xué)染色或MRI得表現(xiàn)可能就是正常得,但存在相當(dāng)程度得軸索缺失,尤其對(duì)病程較長(zhǎng)得慢性患者這種現(xiàn)象尤為突出。這種NAWM得軸索缺失就是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)其她部位病灶得軸索橫斷導(dǎo)致得華勒變性所致。BjartmarC,KinkelRP,KiddG,etal、Axonallossinnormal-appearingwhitematterinapatientwithacuteMS、Neurology,2001,57:1248?1252、3、2皮質(zhì)病灶得軸索損傷:病理學(xué)研究表明,多發(fā)性硬化病灶廣泛存在于腦皮質(zhì),其病灶負(fù)荷可能等于或超過(guò)白質(zhì)病灶負(fù)荷。因?yàn)槌霈F(xiàn)重要得神經(jīng)元病理,皮質(zhì)病灶就是多發(fā)性硬化患者疾病負(fù)荷得主要貢獻(xiàn)者之一。運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)皮質(zhì)得神經(jīng)元損傷將影響多發(fā)性硬化患者得活動(dòng)能力。DuttaR,TrappBD、Pathogenesisofaxonalandneuronaldamageinmultiplesclerosis、Neurology,2007,68(22Suppl3):22?31、皮質(zhì)脫髓鞘無(wú)顯著得血源性白細(xì)胞浸潤(rùn)與明顯得血?腦脊液屏障破壞得病理改變,神經(jīng)元變性就是皮質(zhì)病灶得顯著特征,表現(xiàn)為神經(jīng)炎性橫斷、神經(jīng)元凋亡,以及神經(jīng)元與突觸密度減少。大腦新皮質(zhì)突觸密度下降較神經(jīng)元缺失更為明顯,符合“逆行性壞死”導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡得學(xué)說(shuō)。4多發(fā)性硬化軸索變性與炎癥得關(guān)系(1)炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)變性(2)神經(jīng)變性繼發(fā)炎癥(3)其她因素導(dǎo)致炎癥與(或)軸索變(4)炎癥與神經(jīng)變性參與循環(huán)或串聯(lián)反應(yīng)同時(shí)二者相互促進(jìn)(5)炎癥保護(hù)神經(jīng)變性4、1炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)變性多發(fā)性硬化病灶中得CD8+細(xì)胞直接與脫髓鞘軸索反應(yīng),釋放顆粒酶B而損傷軸索;在多發(fā)性硬化患者得腦脊液中亦發(fā)現(xiàn)經(jīng)克隆擴(kuò)增得B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,這些抗體可以多種方式與軸索反應(yīng);多發(fā)性硬化患者體內(nèi)檢測(cè)到對(duì)抗神經(jīng)元成分得抗體,如微管蛋白與神經(jīng)微絲。HowellOW,RundleJL,GargA,etal、ActivatedmicrogliamediateaxoglialdisruptionthatcontributestoaxonalinjuryinMS、JNeuropatholExpNeurol,2010,69:1017?1033、髓鞘脫失后,軸索直接暴露于炎癥環(huán)境中而易損性增高;免疫隔離得軸索抗原暴露,誘發(fā)對(duì)抗軸索抗原得自身免疫應(yīng)答。更重要得就是,軸索失去了與髓鞘之間得軸索?髓磷脂作用,髓磷脂就是維持軸索完整性得關(guān)鍵分子,缺乏其“營(yíng)養(yǎng)作用”將導(dǎo)致軸索損傷。髓磷脂對(duì)軸索得另一重要影響,就是通過(guò)動(dòng)作電位得跳躍式傳導(dǎo)保存能量,缺失了絕緣得髓鞘可能間接導(dǎo)致軸索能量缺陷,最終造成軸索變性。NaveKA、Myelinationandthetrophicsupportoflongaxons、NatRevNeurosci,2010,11:275?283、原發(fā)性炎性脫髓鞘就是多發(fā)性硬化早期軸索缺失得原因?；谌祟惿窠?jīng)系統(tǒng)得代償能力,在RRMS得早期,最初得軸索缺失不會(huì)出現(xiàn)即刻得重要得臨床影響,但隨著時(shí)間得遷移與病灶數(shù)目得增加,軸索缺失逐漸累積,超越了中樞神經(jīng)系統(tǒng)得代償能力,導(dǎo)致穩(wěn)定得進(jìn)行性永久性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,RRMS轉(zhuǎn)化為SPMS。4、2神經(jīng)變性繼發(fā)炎癥當(dāng)神經(jīng)功能缺損達(dá)到一定程度時(shí),疾病進(jìn)展速率即不受復(fù)發(fā)次數(shù)得影響,神經(jīng)功能缺損以刻板得方式持續(xù)加重。所有多發(fā)性硬化患者都有相似得原發(fā)性神經(jīng)變性速率,伴隨不同程度得繼發(fā)性炎性脫髓鞘改變。在多發(fā)性硬化得發(fā)病機(jī)制中,軸索變性導(dǎo)致得永久性神經(jīng)功能缺損就是原發(fā)得,疾病最終進(jìn)展到不可逆性神經(jīng)功能缺損與年齡相關(guān),不受當(dāng)前或之后復(fù)發(fā)得影響。RRMS就是SPMS得早期表現(xiàn),SPMS就是RRMS成熟期得表現(xiàn)形式;PPMS就是只表現(xiàn)為SPMS階段得一種特殊多發(fā)性硬化。ConfavreuxC,VukusicS、Naturalhistoryofmultiplesclerosis:aunifyingconcept、Brain,2006,129(Pt3):606?616、4、3其她因素導(dǎo)致得炎癥與(或)神經(jīng)變性由于炎癥與神經(jīng)變性之間存在許多共同得發(fā)病機(jī)制,因此有學(xué)者提出,可能存在其她同時(shí)作用于炎癥與神經(jīng)變性得因素,導(dǎo)致炎性脫髓鞘與軸索變性共存。例如炎癥或神經(jīng)變性均可由病毒感染所誘發(fā),離子失衡也同時(shí)參與炎癥與神經(jīng)變性得發(fā)病機(jī)制。PetersonLK,FujinamiRS、Inflammation,demyelination,neurodegenerationandneuroprotectioninthepathogenesisofmultiplesclerosis、JNeuroimmunol,2007,184(1/2):37?44、4、4炎癥與神經(jīng)變性間得相互影響炎癥可首先導(dǎo)致脫髓鞘,也可能直接損傷軸索;而神經(jīng)變性可能繼發(fā)炎癥,最終導(dǎo)致軸索與髓鞘得破壞。被破壞得髓磷脂、少突膠質(zhì)細(xì)胞與軸索被吞噬,相關(guān)抗原呈遞給T細(xì)胞與B細(xì)胞,啟動(dòng)對(duì)抗髓磷脂、軸索與少突膠質(zhì)細(xì)胞得自身免疫應(yīng)答反應(yīng),導(dǎo)致進(jìn)一步得脫髓鞘與軸索損傷。4、5炎癥保護(hù)軸索變性炎性細(xì)胞,特別就是T細(xì)胞產(chǎn)生得生長(zhǎng)因子與細(xì)胞因子可能對(duì)神經(jīng)缺損得修復(fù)具有幫助作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因表達(dá)水平升高,就是多發(fā)性硬化患者腦部維持神經(jīng)元與對(duì)抗進(jìn)行性神經(jīng)功能下降得內(nèi)源性機(jī)制得一部分。HohlfeldR,KerschensteinerM,StadelmannC,etal、Theneuroprotectiveeffectofinflammation:implicationsforthetherapyofmultiplesclerosis、NeurolSci,2006,27Suppl1:1?7、髓鞘再生就是多發(fā)性硬化修復(fù)得最重要得機(jī)制之一。在脫髓鞘實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?炎性反應(yīng)可促進(jìn)髓鞘再生。與之相一致,多發(fā)性硬化病灶中得大多數(shù)新髓鞘均出現(xiàn)在病灶形成得早期。在急性病灶中,少突膠質(zhì)細(xì)胞聚集于活化得炎性細(xì)胞周圍,并產(chǎn)生新得髓磷脂;在炎性反應(yīng)活動(dòng)較輕微得舊病灶中也存在少突膠質(zhì)細(xì)胞,但它們不活化髓鞘再生,沒(méi)有產(chǎn)生新得髓磷脂得能力。通過(guò)髓鞘再生,軸索得傳導(dǎo)功能基本恢復(fù),更重要得就是保護(hù)軸索免受病灶炎癥環(huán)境