24.血液系統(tǒng)藥(2學(xué)時)

第二十四章作用于凝血系統(tǒng)的藥物

學(xué)習(xí)目標(biāo)與臨床任務(wù)

1.掌握鐵劑、葉酸和維生素B12在治療各類貧血時的用藥特點(diǎn)；

2.熟悉維生素K的作用及應(yīng)用；

3.掌握肝素和華法林的抗凝血作用機(jī)制，掌握其臨床適應(yīng)證及中毒解救的方法；

4.了解鏈激酶及尿激酶的臨床用藥特點(diǎn)。第一節(jié)抗貧血藥AntianemiaDrugs

1.貧血的定義：

貧血是指循環(huán)血液中RBC和Hb量低于正常值的一種病理現(xiàn)象。

RBC（萬/mm3）Hb（g%）男450～55012～

16女380～

46011～

15

貧血的分類及相應(yīng)的抗貧血藥

1.缺鐵性貧血：補(bǔ)Fe2+2.巨幼紅細(xì)胞性貧血：VitB12、葉酸

3.惡性貧血：VitB124.再生障礙性貧血：綜合治療分類及治療2.巨幼紅細(xì)胞性貧血1.缺鐵性貧血3.再生障礙性貧血鐵劑維生素B12、葉酸環(huán)孢菌素A、骨髓移植

硫酸亞鐵為Fe2+，吸收良好

枸櫞酸鐵銨為Fe3+，吸收差

富馬酸亞鐵為Fe2+，含鐵高

益補(bǔ)力-500

為特殊復(fù)合制劑，可控制硫酸亞鐵的釋放山梨醇鐵、右旋糖鈣鐵注射用鐵劑

鐵制劑特點(diǎn)鐵制劑IronPreparation【體內(nèi)過程】

吸收:Fe3+需還原成Fe2+方可被腸道吸收轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、貯存：鐵進(jìn)入體內(nèi)后與各種轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)貯存

促進(jìn)吸收因素：胃酸、維生素C、食物中氨基酸、果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原抑制吸收因素：胃酸缺乏、食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀藥物（抗酸藥、四環(huán)素）影響鐵吸收的因素鐵的作用鐵的作用運(yùn)氧儲氧用氧血紅蛋白肌紅蛋白細(xì)胞色素、氧化酶缺鐵因素食物缺鐵吸收不良丟失過多需要增加胃酸缺乏、胃、空腸吻合消化、呼吸、泌尿生殖道妊娠、兒童發(fā)育期

鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、氧化酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會引起小細(xì)胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴(yán)重時也會影響兒童行為和學(xué)習(xí)能力。

【藥理作用】

治療缺鐵性貧血，療效甚佳。

1.營養(yǎng)不良（兒童生長發(fā)育、妊娠）需要量＞攝入量（生理需要量：1～1.5mg/d）

2.鐵吸收障礙如胃腸疾病、胃癌，胃酸缺乏，慢性腹瀉等；

3.長期病理性失血如寄生蟲、痔瘡、子宮肌瘤、月經(jīng)過多等。

【臨床應(yīng)用】【服藥注意事項(xiàng)】

P.O鐵劑1周，血液中的紅細(xì)胞即可上升，10～14天達(dá)高峰，2～3W后Hb明顯上升。但達(dá)正常值需1～3個月。為使體內(nèi)鐵貯恢復(fù)正常，待Hb正常后尚需減半量繼續(xù)服用2～3月。胃腸道有刺激性：惡心、腹痛、腹瀉。飯后服2.便秘：鐵與腸腔H2S結(jié)合，減少對腸壁的刺激3.急性中毒:小兒誤服1g以上可引起。

【不良反應(yīng)】

表現(xiàn)：壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。

急救措施：以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺。

葉酸(folicacid)

維生素B12（vitaminB12）

由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成。廣泛存在于動、植物性食品中。

葉酸(folicacid)葉酸、維生素B12的作用機(jī)制四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲基維生素B12維生素B12甲硫氨酸同型半胱氨酸食物中葉酸葉酸還原酶二氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)移“1C”單位DNA合成與內(nèi)因子結(jié)合吸收維持神經(jīng)組織髓鞘的完整性惡性貧血紅細(xì)胞有絲分裂葉酸類【體內(nèi)過程】

給藥途徑口服吸收在空腸主動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收排泄腎（大部分），膽汁（少部分）

用于各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血。與維生素B12合用效果更好。2.對葉酸對抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應(yīng)用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calciumleucovorin)治療。3.對維生素B12缺乏所致“惡性貧血”，大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。

【臨床應(yīng)用】維生素B12（vitaminB12）

【存在形式】

氰鈷胺素，動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃。

【藥理作用】

細(xì)胞分裂和神經(jīng)組織髓鞘完整必需物質(zhì)。維生素B12的作用機(jī)制A、甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶CO2HCH3CHCO-CoA甲基丙二酰CoAHO2CCH2CH2CO-CoA琥珀酰CoA脫氧腺苷B12四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲基維生素B12維生素B12B、轉(zhuǎn)甲基甲硫氨酸同型半胱氨酸【臨床應(yīng)用】

1.惡性貧血

注射用藥

2.巨幼紅細(xì)胞性貧血;（和葉酸合用）

3.神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病等輔助治療

【不良反應(yīng)】偶見過敏反應(yīng)第二節(jié)促凝血藥Coagulant

一、促進(jìn)凝血因子活性的凝血藥維生素K二、抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸三、收縮血管藥

垂體后葉素四、促進(jìn)血小板生成藥

酚磺乙胺Ⅰ

纖維蛋白原Ⅱ

凝血酶原

Ⅲ

組織凝血激素

ⅣCa2+Ⅴ

前加速素Ⅶ

前轉(zhuǎn)變素

Ⅷ

抗血友病因子Ⅸ

血漿凝血激酶

ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血漿凝血激酶前質(zhì)

Ⅻ

接觸因子ⅩⅢ

纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子（bloodclottingfactors）

前激肽釋放酶(Pre-K)激肽釋放酶(Ka)高分子量激肽（HMWK）血小板磷脂(PL)蛋白質(zhì)有限水解“瀑布”樣的反應(yīng)鏈

凝血過程抗凝系統(tǒng)：抗凝血酶ⅢΧΧa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白凝血過程：三階段一、促進(jìn)凝血因子活性的凝血藥維生素K（vitaminK）【藥理作用】

活化凝血因子II,VII,IX,X前體的羧化酶的輔酶

氫醌型維生素K環(huán)氧型維生素Kg-羧化酶維生素K環(huán)氧化還原酶凝血因子II,VII,IX,X凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa【來源及性質(zhì)】

天然K1：植物、谷類脂溶性

K2：腸道細(xì)菌合成(吸收需膽汁)

人工合成K3水溶性

K4(吸收不需膽汁)【臨床應(yīng)用及評價】1.維生素K缺乏所引起的出血梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉早產(chǎn)兒、新生兒出血長期應(yīng)用廣譜抗生素香豆素類、水楊酸類過量所致出血維生素K

2.緩解平滑肌痙攣性疼痛，如膽石癥、膽絞痛、膽道蛔蟲性絞痛維生素K【臨床應(yīng)用】

用于維生素K缺乏引起的出血

1.低凝血酶原血癥（吸收和利用障礙）。如阻塞性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、胃腸廣泛手術(shù)后患者

2.長期口服廣譜抗生素、新生兒出血

3.口服過量香豆素類和水楊酸類等所致出血【不良反應(yīng)】

1.局部潮紅，出汗，胸悶，支氣管痙攣，血壓劇降等（K1靜注過快）,宜肌內(nèi)注射。

2.溶血和高鐵血紅蛋白癥(K3、K4)二、抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸

tranexamicacid【藥理作用】凝血競爭性阻斷纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合（結(jié)構(gòu)類似賴氨酸）【體內(nèi)過程】

給藥途徑口服但吸收緩慢而不完全生物利用度

30-50％達(dá)峰時間

2-5h

代謝肝臟

t1/2

1-3h

排泄腎二、抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸

tranexamicacid【藥理作用】

競爭性抑制纖溶酶激活因子氨甲環(huán)酸【臨床應(yīng)用】

1.纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)引起的出血

如前列腺、尿道、肺、肝、胰、腦、子宮、腎上腺、甲狀腺等富含纖溶酶原激活物臟器外傷或手術(shù)后出血

2.對非纖維蛋白溶解亢進(jìn)所引起的出血無效

如外傷出血。

3.用于鏈激酶、尿激酶所致出血

【不良反應(yīng)】1.胃腸道反；2.血栓或心肌梗死，偶見顱內(nèi)血栓

3.視力模糊、頭暈、頭痛及嗜睡；低血壓氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid

抗纖溶，但抗纖溶活性低于氨甲環(huán)酸臨床應(yīng)用同氨甲環(huán)酸不良反應(yīng)較輕三、收縮血管藥

垂體后葉素含縮宮素和血管加壓素，只能注射給藥?！咀饔煤陀猛尽?/p>

直接收縮血管平滑肌，尤其肺血管和腸系膜血管。

垂體后葉素（pituitrin）垂體后葉素肺小A腸系膜小A肺咯血門脈高壓引起的胃、食管下端v曲張出血高血壓、冠心病、心功能不全、肺源性心臟病患者禁用（ADH）四、促進(jìn)血小板生成藥酚磺乙胺（止血敏）【機(jī)制】1.促進(jìn)血小板增生，增強(qiáng)血小板黏附和聚集

2.促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)

3.降低毛細(xì)血管通透性【臨床應(yīng)用】

預(yù)防手術(shù)前后出血、血小板減少性紫癜、過敏性紫癜第三節(jié)抗凝血藥

Anticoagulation一、體內(nèi)、體外抗凝血藥肝素

heparin肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量為12kD

藥用來源：豬腸粘膜或牛肺臟肝素【藥理作用】1.增強(qiáng)抗凝血酶III(ATIII)與凝血酶的親和力，產(chǎn)生抗凝作用肝素+ATⅢ肝素－ATⅢ復(fù)合物+IIa等肝素－ATIII-IIa復(fù)合物ATⅢ：主要滅活I(lǐng)Ia和Xa，也滅活I(lǐng)Xa,XIa,XIIa,激肽釋放酶和纖溶酶等肝素【體內(nèi)過程】

給藥途徑

靜脈給藥，不能口服血漿蛋白結(jié)合率

80％分布容積

0.05–0.07L/kg

代謝肝臟，經(jīng)肝素酶分解

t1/2

個體差異大，因劑量而異排泄腎肝素【臨床應(yīng)用】血栓栓塞性疾病彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查、血液透析及體外循環(huán)等抗凝作用迅速、強(qiáng)大、體內(nèi)體外均有效DIC的分期及各期特點(diǎn)

基本特點(diǎn)表現(xiàn)高凝期凝血系統(tǒng)被激活，血中凝血酶量增多，導(dǎo)致微血栓形成血液處于高凝狀態(tài)消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而減少，繼發(fā)纖維蛋白原減少，纖溶過程逐漸加強(qiáng)出血繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期纖溶系統(tǒng)異?；钴S，纖維蛋白降解產(chǎn)物形成且具有很強(qiáng)的抗凝作用出血十分明顯【不良反應(yīng)】1.出血輕度：停藥即可重度：靜脈緩慢注射硫酸魚精蛋白2.

血小板減少癥（5%～6%）與免疫反應(yīng)有關(guān)3.

其他如骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折（孕婦）；過敏：皮疹和發(fā)熱等低分子量肝素Lowmolacularweightheparin,LMWH分子量：

<7kD【來源】普通肝素分離或降解后分離得到【特點(diǎn)】（與普通肝素相比）：

1.出血危險減少對抗Xa/IIa活性比值增強(qiáng)

2.

不易引起血小板減少對PF4的抑制作用減少低分子量肝素伊諾肝素

enoxaparin【藥理作用】強(qiáng)大而持久的抗血栓作用

【體內(nèi)過程】

給藥途徑皮下注射

達(dá)峰時間

3h【臨床應(yīng)用】1.深部靜脈血栓

2.血液透析時抗凝【不良反應(yīng)】

出血；偶見血小板減少g-羧化酶維生素K環(huán)氧化還原酶華法林（－）

凝血酶前體

凝血酶環(huán)氧型維生素K氫醌型維生素K二、體內(nèi)抗凝血藥-----香豆素（維生素K拮抗藥）華法林warfarin

【特點(diǎn)】

體內(nèi)抗凝作用，

無體外抗凝作用。

【機(jī)制】競爭性抑制維生素K依賴的凝血因子II、VII、IX、X維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K環(huán)氧化還原酶維生素K與香豆素類的作用機(jī)制

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子氫醌型氧化型谷胱甘肽谷氨酸VitK(GSSG)香豆素類

(-)羧化酶過氧化物還原酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子VitK

還原型谷胱甘肽

γ-羧基谷氨酸環(huán)氧化物(2GSH)（具活性）

1.對已形成的凝血因子無抑制作用

2.抗凝作用出現(xiàn)時間較慢，需8～12小時后發(fā)揮作用，1～3天達(dá)到高峰

3.停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天

【特點(diǎn)】溫和、緩慢、持久華法林【體內(nèi)過程】

給藥途徑口服且吸收完全

血漿蛋白結(jié)合率

90％-99%

達(dá)峰時間

0.5-4h

代謝

肝臟

t1/2

42-54h

排泄

腎

華法林

【臨床應(yīng)用】

1.心房顫動和心臟瓣膜病所致血栓；

2.防止心臟瓣膜修復(fù)術(shù)、髖關(guān)節(jié)手術(shù)靜脈血栓

3.預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞華法林【不良反應(yīng)】

出血，嚴(yán)重時應(yīng)停藥，并給予維生素K?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

1.體內(nèi)維生素K含量降低，本藥作用增強(qiáng)

2.血小板抑制藥可與本類藥發(fā)生協(xié)同作用

3.水合氯醛，羥基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本類藥作用增強(qiáng)（提高血漿濃度）

4.水楊酸鹽，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本類藥作用增強(qiáng)（抑制肝藥酶）

5.苯妥英鈉使本類藥作用減弱（誘導(dǎo)肝藥酶）

枸櫞酸鈉【藥理作用】

枸櫞酸根離子與血漿中的Ca2+結(jié)合，降低血中Ca2+濃度，發(fā)揮抗凝作用?！咎攸c(diǎn)】

只能用于體外抗凝，用于體外血液保存?！静涣挤磻?yīng)】

大量輸血時，血鈣下降，導(dǎo)致心功能不全，血壓驟降。立即靜注鈣鹽解救。藥物作用機(jī)制作用特點(diǎn)臨床用途不良反應(yīng)及解救肝素促進(jìn)ATIII活性，滅活I(lǐng)Ia、Xa等凝血因子體內(nèi)、體外均抗凝作用；強(qiáng)大迅速，注射給藥血栓栓塞性疾?。籇IC早期；體外抗凝等自發(fā)性出血；骨質(zhì)疏松；過敏；孕婦禁用用魚精蛋白解救華法林競爭性抑制維生素K依賴的凝血因子II,VII,IX,X體內(nèi)抗凝；作用緩慢、持久，口服給藥血栓栓塞性疾病自發(fā)性出血；用維生素K解救枸櫞酸鈉和血漿中的Ca2+結(jié)合,降低血中Ca2+濃度體外抗凝體外血液保存心功能不全，血壓驟降用鈣劑解救

常用抗凝藥作用比較第四節(jié)促進(jìn)纖維蛋白溶解藥纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白溶解產(chǎn)物纖維蛋白溶解藥（＋）纖溶系統(tǒng)的激活與抑制示意圖鏈激酶

(streptokinase,SK)藥理作用：溶栓（間接激活纖溶酶）鏈激酶－纖溶酶原復(fù)合物纖維蛋白表面的纖溶酶（＋）纖維蛋白溶解產(chǎn)物（＋）對新血栓效果好，對機(jī)化的血栓效果差鏈激酶

【臨床應(yīng)用及評價】血栓栓塞性疾?。杭毙孕募」Ｋ?、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等（＜6h效果佳）

【不良反應(yīng)及防治】

1.自發(fā)性出血：氨甲苯酸解救

2.過敏反應(yīng)：多見。抗組胺藥或激素可減少發(fā)生率

3.心律失常：冠脈再通的標(biāo)志。擴(kuò)容