“科學(xué)突破獎(jiǎng)”獲得者連續(xù)兩篇Nature成功繪制人類(lèi)主要激酶底物特異性圖譜

“科學(xué)突破獎(jiǎng)”獲得者連續(xù)兩篇Nature，成功繪制人類(lèi)主要激酶底物特異性圖譜激酶研究進(jìn)展近期Nature期刊發(fā)表關(guān)于酪氨酸激酶的研究文章。這是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)癌癥中心JaredL.Johnson和LewisC.Cantley團(tuán)隊(duì)自2023年成功繪制絲/蘇氨酸激酶底物特異性圖譜后，時(shí)隔一年后再次成功繪制酪氨酸激酶底物特異性圖譜，為理解激酶在信號(hào)傳導(dǎo)中的作用和調(diào)控機(jī)制提供更詳細(xì)的新見(jiàn)解。LewisC.Cantley教授以發(fā)現(xiàn)了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）并揭示其在癌癥代謝和糖尿病中的關(guān)鍵生化作用而聞名，于2013年獲得首屆“科學(xué)突破獎(jiǎng)”?！翱茖W(xué)突破獎(jiǎng)”（BreakthroughPrize）是目前全球獎(jiǎng)金最高的科學(xué)獎(jiǎng)，又被稱(chēng)為“豪華版諾貝爾獎(jiǎng)”、“科學(xué)界的奧斯卡”。蛋白磷酸化是指將ATP的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到底物蛋白氨基酸殘基上（如絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸等）的過(guò)程，是一種普遍存在且至關(guān)重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。激酶是催化這一過(guò)程的蛋白質(zhì)，目前已經(jīng)鑒定出538種蛋白質(zhì)激酶，已知的磷酸化位點(diǎn)超過(guò)10萬(wàn)個(gè)。激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要介質(zhì)和多種細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，幾乎調(diào)節(jié)所有的細(xì)胞活動(dòng)，如生長(zhǎng)、分裂、代謝等，細(xì)胞通路的功能障礙會(huì)導(dǎo)致各種疾病。激酶是許多識(shí)別參與細(xì)胞功能障礙疾病和癌癥的藥物靶點(diǎn)。但是科學(xué)家并不清楚有哪些激酶參與細(xì)胞通路及其底物都有哪些。激酶的調(diào)節(jié)機(jī)制是藥物靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)面臨的巨大挑戰(zhàn)。絲/蘇氨酸激酶底物解析這一挑戰(zhàn)在2023年邁出重要的一步。LewisC.Cantley團(tuán)隊(duì)成功繪制絲氨酸/蘇氨酸激酶底物特異性圖譜，為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的磷酸化事件及生物學(xué)過(guò)程的研究帶來(lái)更多便利。解析人絲/蘇氨酸激酶底物特異性（源自參考文獻(xiàn)：do:10.1038/s41586-022-05575-3）目前已鑒定的538種激酶中有300多個(gè)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。其磷酸化位點(diǎn)有9萬(wàn)多，數(shù)千個(gè)與疾病和生物過(guò)程相關(guān)。本研究選擇303種激酶進(jìn)行研究，通過(guò)位置掃描肽陣列分析（PSPA），結(jié)合確定純化的重組蛋白激酶，成功獲得其磷酸化位點(diǎn)基序。根據(jù)系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)，激酶可重新分為至少38個(gè)分支，同一分支里的激酶在最佳底物基序中表現(xiàn)出高度相似性。人Ser/Thr激酶的磷酸化位點(diǎn)基序樹(shù)（源自參考文獻(xiàn)：do:10.1038/s41586-022-05575-3）本研究用到的303種Ser/Thr激酶有72種來(lái)自SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）。酪氨酸激酶底物解析近日J(rèn)aredL.Johnson等人實(shí)現(xiàn)Nature“二重奏”，同樣利用組合肽陣列方法，成功分析所有78種酪氨酸激酶（點(diǎn)擊獲得激酶詳細(xì)信息，發(fā)送到郵箱）的磷酸化位點(diǎn)基序，深入解析其底物特異性，對(duì)揭示細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性、疾病機(jī)制以及開(kāi)發(fā)針對(duì)特定激酶的精準(zhǔn)治療策略具有重要意義。人酪氨酸激酶底物及磷酸化位點(diǎn)基序（源自參考文獻(xiàn)：doi:10.1038/s41586-024-07407-y）新的技術(shù)方法有利于深入了解激酶與底物之間相互作用機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性，加快激酶抑制劑發(fā)現(xiàn)過(guò)程，為癌癥等疾病的治療策略提供新的理論基礎(chǔ)。我們對(duì)蛋白激酶的認(rèn)識(shí)還有很長(zhǎng)的路要走。首先需要更深入了解激酶的調(diào)控機(jī)制，其次需要更好理解激酶在生物體內(nèi)的功能，最后開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)有效的靶向激酶的治療策略。因此，蛋白激酶領(lǐng)域充滿(mǎn)機(jī)遇和挑戰(zhàn)，需要我們開(kāi)發(fā)更多的技術(shù)對(duì)其進(jìn)行研究。為了促進(jìn)激酶研究和相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)，9月24日10:00-11:00，我們特邀SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）的高級(jí)科學(xué)家、Assay開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人EricYao，為大家深入分析激酶檢測(cè)的關(guān)鍵技術(shù)，探討激酶抑制劑篩選中遇到的挑戰(zhàn)。歡迎大家提前報(bào)名預(yù)約！*加入講座相關(guān)交流群：添加義翹神州小助手微信（sinobio2023），回復(fù)關(guān)鍵詞“激酶”即可。【參考文獻(xiàn)】1.Johnson,J.L.,etal.Anatlasofsubstratespecificitiesforthehumanserine/threoninekinome.Nature,2023./10.1038/s41586-022-05575-32.Yaron-Barir,etal.Theintrinsic