婦科晉升（副）主任醫(yī)師光動力治療陰道上皮內(nèi)病變臨床分析專題報告

婦科晉升（副）主任醫(yī)師光動力治療陰道上皮內(nèi)病變臨床分析專題報告陰道上皮內(nèi)瘤變是一類發(fā)生于陰道上皮內(nèi)層的癌前病變［1］，因病變隱匿且臨床癥狀不明顯易被臨床醫(yī)師及患者忽視。近年來，由于細(xì)胞學(xué)檢查、人乳頭瘤樣病毒（humanpapillomavirus，HPV）檢測和陰道鏡檢查的廣泛應(yīng)用，VaIN的檢出率逐年增加。關(guān)于VaIN目前尚無統(tǒng)一的臨床指南，治療方式各異。光動力療法（photodynamictherapy，PDT）是一種新型非侵襲性的治療方式，多用于治療皮膚腫瘤和部分非腫瘤性疾病，對腫瘤具有巨大的治療潛力。文獻(xiàn)報道，PDT治療宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（squamousintraepitheliallesions，SIL）療效顯著，但關(guān)于PDT治療VaIN卻未見報道。本文通過回顧分析經(jīng)PDT治療的22例VaIN患者的臨床資料，探討PDT治療VaIN的有效性和安全性。1資料與方法1．1一般資料選取2017年1月至2018年1月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院宮頸疾病中心接受光動力治療的22例VaIN患者?；颊吣挲g（46．9±13．5）歲，經(jīng)組織學(xué)確診為VaIN?；颊呓邮躊DT治療前均充分了解病情并簽署治療同意書。根據(jù)2003年WHOVaIN分級系統(tǒng)將VaIN分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。1．2治療方法光敏劑5-氨基酮戊酸（5-ALA)118mg/支，購自上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥公司，PDT治療儀購自武漢亞光醫(yī)療器械公司。設(shè)備參數(shù)：輸出波長635nm紅光，功率0～300mW，輸出功率連續(xù)、可調(diào)。藥物溶液配制：根據(jù)病灶大小決定用藥量，現(xiàn)配現(xiàn)用，每118mg5-ALA備0．5ml專用凝膠，制成20%5-ALA溶液?；颊呓邮躊DT治療，20%5-ALA敷于病灶并用塑料封包3h，635nm紅光照射病變部位30min，VaIN合并SIL患者分別照射宮頸和陰道壁；照射能量為80～120J/cm2。每7～14日治療1次，治療前均進(jìn)行陰道鏡評估，為防止治療后陰道上皮缺損導(dǎo)致下次治療前陰道鏡檢查不充分，可使用雌激素外用制劑局部涂抹促進(jìn)創(chuàng)面愈合，治療期間禁止性生活。1．3隨訪治療結(jié)束后1個月復(fù)查陰道鏡，如發(fā)現(xiàn)病變殘留重復(fù)PDT治療（總次數(shù)不超過6次），2年內(nèi)每3個月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容：TCT、HPV和（或）陰道鏡檢查。1．4資料收集（1）患者一般狀況：絕經(jīng)狀態(tài)、病變范圍、HPV相關(guān)疾病史和治療史、治療前輔助檢查，包括薄層液基細(xì)胞學(xué)（TCT)、HPV、陰道鏡檢查和組織病理學(xué)結(jié)果；(2）治療情況：治療次數(shù)、不良反應(yīng)；(3）預(yù)后：疾病治愈、持續(xù)存在、復(fù)發(fā)和進(jìn)展情況。1．5療效判斷治愈：治療結(jié)束3個月復(fù)查TCT正常，陰道鏡檢查及活檢組織學(xué)均未發(fā)現(xiàn)病變，伴或不伴HPV陽性；持續(xù)存在：TCT結(jié)果為非典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypicalsquamouscellofundeterminedsignificance，ASCUS）及以上病變，陰道鏡下見病灶、活組織病理提示陰道上皮濕疣樣改變或瘤樣病變；復(fù)發(fā)：治療結(jié)束3～6個月內(nèi)復(fù)查未見病變，6個月后復(fù)查陰道鏡及活檢再次發(fā)現(xiàn)病變。進(jìn)展：治療結(jié)束后患者病變級別較首次治療前升高。1．6統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS17．0軟件，組間比較采用卡方檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2．1臨床特點22例患者中，6例（27．3%）因分泌物增多、接觸性出血和（或）外陰瘙癢等就診，16例（72．7%）無明顯癥狀。11例因?qū)m頸癌切除子宮，6例合并SIL，1例既往因SIL行宮頸錐切術(shù)，1例因外陰上皮內(nèi)瘤變（vulvalintraepithelialneoplasia，VIN）行手術(shù)治療?；颊呔蠬PV檢測，21例（95．5%）陽性，其中4例（19．0%)16/18型陽性，13例（57．1%）非16/18高危型陽性，4例16/18型及非16/18高危型均陽性。陰道鏡下4例呈局限性單發(fā)病灶，18例呈散在性多發(fā)病灶。2．2臨床療效22例患者中位隨訪時間11個月（6～12個月），治療次數(shù)（4．6±0．8）次，治愈20例（90．9%)，HPV轉(zhuǎn)陰8例（8/21)。VaINI和VaINⅡ～Ⅲ組的治療次數(shù)分別為（4．4±0．8）次和（4．5±0．5）次；VaINⅠ組治愈10例，進(jìn)展1例；VaINⅡ～Ⅲ組治愈10例，持續(xù)存在1例。低級別組與高級別組的治療次數(shù)、治愈率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05)。1例VaINⅢ病變持續(xù)存在患者治療4次后，1個月后復(fù)查陰道鏡可見病灶，繼續(xù)PDT治療2次后定期檢查，現(xiàn)治愈。隨訪期間無病例復(fù)發(fā)。2．3不良反應(yīng)治療過程中22例患者均可耐受光照，偶有灼熱感，5～10min后可緩解。4例治療后出現(xiàn)分泌物增多，1例伴下腹墜脹，3～5天癥狀自行消失，未做特殊處理。隨訪期間患者均無出血、感染、瘢痕形成以及陰道和（或）宮頸狹窄等。3討論VaIN是女性下生殖道上皮內(nèi)病變中一種未侵及間質(zhì)的鱗狀細(xì)胞異型性病變。VaIN與SIL發(fā)病機(jī)制相似，但發(fā)病率明顯低于SIL，可能與陰道缺少極易受損的鱗柱交界區(qū)有關(guān)［2］。VaIN發(fā)病年齡約為50歲［3］，其發(fā)病的高危因素有HPV感染、既往SIL或?qū)m頸癌病史、既往生殖器尖銳濕疣病史及患有免疫缺陷疾病或服用免疫抑制劑等［1］。本文中HPV陽性者21例（95．5%)，提示HPV與VaIN關(guān)系密切；其中，13例（61．9%）感染非16/18高危型，4例（19．05%)16/18型，4例（19．05%）同時感染16/18及其他12種非16/18高危型，與文獻(xiàn)報道的VaIN以HPV16型最常見不同［4］。本文既往患SIL/VIN或?qū)m頸癌者13例（59．1%)，目前合并SIL者6例（27．2%)，大多數(shù)患者是在宮頸癌術(shù)后定期復(fù)查細(xì)胞學(xué)和（或）HPV結(jié)果異常時進(jìn)一步行陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變，HPV感染宮頸和陰道上皮細(xì)胞時SIL和VaIN可同時發(fā)病，部分患者在檢查宮頸時意外發(fā)現(xiàn)VaIN，也有患者僅診斷出SIL而VaIN被漏診。以上證實既往因?qū)m頸癌切除子宮或合并宮頸病變的患者更易發(fā)生VaIN。目前關(guān)于VaIN尚無統(tǒng)一的臨床指南，治療方式多種多樣。VaINI患者多建議隨訪觀察，VaINⅡ～Ⅲ可考慮接受治療。常用的治療手段有藥物治療、CO2激光治療、放射治療及手術(shù)切除等。治療VaIN的藥物主要有咪喹莫特、氟尿嘧啶軟膏和三氯醋酸等，主要作用是局部用藥后病變部位與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，致使病變上皮剝脫，患者不良反應(yīng)較少，但治療效果及患者依從性較差，且復(fù)發(fā)率高［5］。研究發(fā)現(xiàn)，接受陰道切除手術(shù)的VaIN患者治愈率最高且復(fù)發(fā)率最低［3，6］，但手術(shù)創(chuàng)傷大，不易操作，對術(shù)者技術(shù)水平要求高，對患者生活質(zhì)量有一定影響。激光或冷凍治療操作簡便，患者痛苦較小，但因陰道前壁與膀胱和尿道相鄰，后壁與直腸貼近，激光或冷凍無法準(zhǔn)確控制治療深度，易損傷周圍臟器。放射治療有致陰道縮窄和卵巢早衰的風(fēng)險，對年輕患者不適用。PDT原理是光敏劑接觸病變部位后選擇性聚集于靶細(xì)胞，經(jīng)特定波長的光照射一定時間，通過光化學(xué)作用細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生氧自由基等活性因子致靶細(xì)胞死亡，從而清除病變組織［7］。PDT可重復(fù)性高，對正常組織幾乎無損傷，既往多見于皮膚科相關(guān)疾病的治療。近年來，國內(nèi)外相繼出現(xiàn)PDT治療SIL且療效顯著的報道，并發(fā)現(xiàn)PDT對HPV也有清除作用。Zhang等［8］研究指出，SIL患者經(jīng)PDT治療后，病灶完全清除率為82．0%，HPV清除率為77．5%。VaIN與SIL的病因相似，關(guān)于PDT治療VaIN并不多見。本研究中所有VaIN患者均經(jīng)PDT治療，治愈率90．9%，HPV清除率38．1%。進(jìn)一步研究比較發(fā)現(xiàn)，陰道低級別病變組與高級別病變組間的治愈率和治療次數(shù)無差異（P＞0．05)。關(guān)于不良反應(yīng)，所有患者治療后宮頸及陰道未見瘢痕，陰道未縮窄，僅4例出現(xiàn)分泌物增多，1例伴下腹墜脹，數(shù)天后均自行緩解，未做特殊處理，未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究證實，PDT治療VaIN安全有效，操作簡單，且因光照范圍較大，治療時可同時照射病灶周圍可能僅感染HPV但尚無病變部位，以達(dá)到清除HPV，降低復(fù)發(fā)率的目的。治療期間患者幾乎無痛苦，無需住院，隨治隨走，依從性較好。關(guān)于VaIN治愈后的復(fù)發(fā)問題，研究指出治療方式影響VaIN的復(fù)發(fā)率。Hodeib等［1］報道，手術(shù)切除、激光治療、藥物治療和觀察組的復(fù)發(fā)率分別為38%、43%、75%和50%，總復(fù)發(fā)率為48%。各研究報道間的復(fù)發(fā)率存在差異，一方面是因樣本量少，另一方面是各研究者對復(fù)發(fā)的定義不同。本文隨訪時間較短，截至隨訪日期，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。本文探討PDT治療VaIN的有效性和安全