膀胱癌診療規(guī)范

膀胱癌診療規(guī)范一、輔助檢查：（一）放射治療1.腫瘤相關(guān)評(píng)估：（1）腫瘤病理診斷（2）腫瘤TNM分期（3）KPS評(píng)分或ECOG評(píng)分2.放療前檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)（可選）。（2）血生化、凝血功能、淋巴細(xì)胞亞群免疫分型（可選）、術(shù)前四項(xiàng)（可選）。（3）心電圖。（4）膀胱鏡檢查及活檢。（5）影像學(xué)檢查：胸部CT、腹、盆腔增強(qiáng)CT+CTU、腹、盆腔增強(qiáng)MRI+MRU、腹、盆腔超聲檢查、靜脈尿路造影檢查、全身骨掃描（可選項(xiàng)目）、頭顱CT/MRI（可選項(xiàng)目）、PET-CT（可選項(xiàng)目）（6）營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營(yíng)養(yǎng)評(píng)定。（7）如患者合并心、肺或其他慢性?xún)?nèi)科疾病，可根據(jù)病情進(jìn)行相關(guān)檢查，如：心肌酶譜、腦鈉肽、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、肺功能檢查等。3.放療中檢查項(xiàng)目（1）每周復(fù)查血常規(guī)、便常規(guī)（可選）、肝功能、腎功能。（2）根據(jù)病情復(fù)查血化全項(xiàng)、影像學(xué)檢查，酌情對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整或重新定位。（二）化學(xué)治療1.腫瘤相關(guān)評(píng)估：（1）腫瘤病理診斷（2）腫瘤TNM分期（3）KPS評(píng)分或ECOG評(píng)分2.基線(xiàn)檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)（可選）。（2）血生化、凝血功能、淋巴細(xì)胞亞群免疫分型（可選）、術(shù)前四項(xiàng)（可選）。（3）心電圖。（4）膀胱鏡檢查及活檢。（5）影像學(xué)檢查：胸部CT、腹、盆腔增強(qiáng)CT+CTU、腹、盆腔增強(qiáng)MRI+MRU、腹、盆腔超聲檢查、靜脈尿路造影檢查、全身骨掃描（可選）、頭顱CT/MRI（可選）、PET-CT（可選）（6）營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營(yíng)養(yǎng)評(píng)定。（7）如患者合并心、肺或其他慢性?xún)?nèi)科疾病，可根據(jù)病情進(jìn)行相關(guān)檢查，如：心肌酶譜、腦鈉肽、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、肺功能檢查等。3.每周期化療前檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、凝血功能。（2）心電圖。4.化療后檢查項(xiàng)目。（1）化療后每周復(fù)查1-2次血常規(guī)。根據(jù)具體化療方案及血像變化，復(fù)查時(shí)間間隔可酌情增減。（2）每周復(fù)查肝腎功能及離子（可選）。（三）免疫治療（化療基礎(chǔ)上加如下檢查）1.免疫治療前基線(xiàn)檢查（化療前檢查+以下檢查）（1）甲功五項(xiàng)、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、脂肪酶、淀粉酶、血沉、免疫2、抗核抗體譜、肌鈣蛋白、性激素六項(xiàng)（可選）；（2）血氧飽和度、心臟超聲。2.每周期免疫治療前檢查項(xiàng)目（每周期化療前檢查+以下檢查）每周期治療前復(fù)查甲功五項(xiàng)、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素；余免疫指標(biāo)每8-12周復(fù)查一次，出現(xiàn)相關(guān)系統(tǒng)癥狀酌情增減。（四）評(píng)估及隨訪(fǎng)近期療效評(píng)價(jià)按照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行。1．化療，通常為2個(gè)周期評(píng)估一次，靶病灶的影像學(xué)檢查）?；熃Y(jié)束后每3個(gè)月復(fù)查胸腹增強(qiáng)CT、每半年復(fù)查頭顱核磁、每一年復(fù)查全身骨顯像。2．免疫治療，通常為2個(gè)周期評(píng)估一次，靶病灶的影像學(xué)檢查。如出現(xiàn)假性進(jìn)展，可繼續(xù)第3、4周期治療，待第4周期結(jié)束后行靶病灶的影像學(xué)檢查。3．術(shù)后患者隨訪(fǎng)頻率為治療后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，3-5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次，5年后每年隨訪(fǎng)1次。具體檢查方法包括病史、體檢、血生化、影像學(xué)檢查等。二、膀胱癌的病理和分期（一）、組織學(xué)類(lèi)型目前，推薦采用2004年WHO尿路系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。膀胱癌包括尿路上皮（移行細(xì)胞）癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺細(xì)胞癌、臍尿管癌、苗勒氏管惡性腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（如小細(xì)胞癌）、間葉性腫瘤、混合型癌、肉瘤樣癌及轉(zhuǎn)移性癌等。其中，膀胱尿路上皮癌最為常見(jiàn)，占膀胱癌的90%以上，膀胱鱗狀細(xì)胞癌約占3%~7%；膀胱腺癌比例<2%。本指南主要探討膀胱尿路上皮癌的診斷及治療。2016年WHO對(duì)膀胱尿路上皮腫瘤病理類(lèi)型進(jìn)行更新，主要分為兩大類(lèi)，浸潤(rùn)性尿路上皮癌和非浸潤(rùn)性尿路上皮腫瘤。浸潤(rùn)性尿路上皮癌又分為不同變異亞型，不同變異亞型與患者預(yù)后密切相關(guān)。病理醫(yī)生除做出主要病理診斷外，還需要判斷是否合并各種變異亞型。（二）、膀胱癌的組織學(xué)分級(jí)膀胱癌的惡性程度以分級(jí)(Grade)表示，分級(jí)與復(fù)發(fā)、侵襲風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。目前采用WHO分級(jí)法(WHO1973，WHO2004)。2016年版的膀胱癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)仍推薦采用2004版分級(jí)方法。（三）、膀胱癌的分期TNM分期（pTNM分期UICC第8版）（四）、膀胱癌的分子分型（分子/基因組檢測(cè)）2019年膀胱癌分子分型協(xié)作組MIBC分子分型，分為六種類(lèi)型：管腔乳頭型（24%）、管腔非特異型（8%）、管腔不穩(wěn)定型（15%）、基質(zhì)富集型（15%）、基底/鱗狀細(xì)胞癌型（35%）及神經(jīng)內(nèi)分泌型（3%）。目前臨床上最常見(jiàn)的相關(guān)基因異常包括：CDKN2A，（34%）；FGFR3（21%）；PIK3CA（20%）；ERBB2（17%）；PD1/PDL-1基因異常表達(dá)等。三、放射治療放療是膀胱癌患者治療方法之一，單純放療療效低于根治性膀胱切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)患者。放療適用于不愿意接受或無(wú)法耐受根治性膀胱切除術(shù)的MIBC患者術(shù)。放療是保留膀胱綜合治療方法之一。.（一）、MIBC患者術(shù)前放療：T3-4或N+切除困難的MIBC患者，術(shù)前同步化放療可使腫瘤縮小降期，利于手術(shù)。4~6周后出現(xiàn)病理降期(pCR)達(dá)(9%~34%)。MIBC患者術(shù)前新輔助放療一般放射劑量為40~45Gy/4~5周。目前不推薦常規(guī)術(shù)前放療。（二）、放療保留膀胱的綜合治療MIBC患者保留膀胱的綜合中，經(jīng)cTURBt聯(lián)合GC方案化療及放療的療效顯著優(yōu)于單純放療。因此對(duì)部分局限性MIBC患者可作為除根治性膀胱切除術(shù)外的可選擇方案之一。（三）、根治性放療根治性放療適用于不耐受或不接受膀胱切除術(shù)的MIBC患者，不推薦單純采用放療，作為保留膀胱綜合治療一種手段。MIBC患者的放療推薦采用圖像引導(dǎo)的調(diào)強(qiáng)適形放療。靶區(qū)包括腫瘤區(qū)域、膀胱及部分尿道、盆腔淋巴引流區(qū)等。根治性放療推薦劑量為60~66Gy，分次劑量為1.8~2.0Gy。整個(gè)療程不超過(guò)6~7周。放療日程為:①50-55Gy，分25-28次完成(>4周)；②64~66Gy，分32-33次完成。（四）、姑息性放療放療是晚期膀胱癌患者減輕癥狀的姑息性治療手段之一。適用于保守治療無(wú)效、保留膀胱治療后復(fù)發(fā)；非尿路上皮癌的治療；局部晚期膀胱癌（cT4b，侵及盆腔或腹壁）合并嚴(yán)重血尿、疼痛、排尿困難及尿路梗阻、瘺管形成。姑息性放療能改善因膀胱腫瘤引起血尿、疼痛及骨轉(zhuǎn)移疼痛等癥狀，改善生活質(zhì)量。90%患者有效，約50%癥狀完全緩解，22%患者OS延長(zhǎng)7個(gè)月。姑息性放療一般采用大分割劑量方案，可采用30~35Gy/10次/2周或30Gy/5~6次/2~3周方案。放療的毒副反應(yīng)包括：放射性膀胱炎、尿道炎、直腸炎、小腸炎、骨髓抑制及性功能影響等。總發(fā)生率為20%~60%。嚴(yán)重并發(fā)癥約3%~5%作用。四、膀胱癌的圍手術(shù)期藥物治療（一）、新輔助治療根治性膀胱切除術(shù)是臨床分期為cT2~T4aN0M0的MIBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但其5年OS約50%。為提高治療效果，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合新輔助化療已廣泛應(yīng)用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新輔助免疫治療正常探索中。新輔助治療對(duì)達(dá)到y(tǒng)pT0或至少ypT2的患者的OS有重大影響1、新輔助化療（NAC）cT2~T4aN0M0期MIBC患者，推薦以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)；pT3~pT4或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者建議術(shù)后輔助化療。對(duì)無(wú)法耐受以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合新輔助化療的患者，不推薦應(yīng)用卡鉑代替順鉑，建議直接行根治性膀胱切除術(shù)，不推薦新輔助化療。常用的新輔助化療方案包括：吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC方案）、ddMVAC（劑量密集的甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿、多柔比星和順鉑）聯(lián)合生長(zhǎng)因子、CMV方案(順鉑、甲氨蝶呤和長(zhǎng)春堿)。2、新輔助免疫治療檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合化療或CTLA-4檢查點(diǎn)進(jìn)行新輔助免疫治療的II期或III期臨床研究逐漸增多，并取得初步結(jié)果。其中兩個(gè)II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)令人鼓舞。使用帕博利珠單抗的II期試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者完全病理緩解（pT0）為42%，54%的患者出現(xiàn)病理反應(yīng)（<pT2）。阿替利珠單抗治療的病理完全反應(yīng)率為31%。免疫治療在新輔助治療中尚未得到批準(zhǔn)。3、MIBC新輔助治療推薦原則：cT2~T4aN0M0期MIBC患者，推薦新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)；不能耐受順鉑的患者，不推薦新輔助化療。新輔助免疫治療僅作為臨床試驗(yàn)。（二）、MIBC術(shù)后輔助化療術(shù)后病理為≤pT2且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴血管侵犯患者，屬于較低風(fēng)險(xiǎn)，不推薦術(shù)后輔助化療。推薦術(shù)后病理為pT3/4和/或PN+M0），特別是術(shù)前未接受新輔助化療、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的MIBC患者術(shù)后進(jìn)行以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療，不能用卡鉑代替順鉑進(jìn)行輔助或新輔助化療。五、轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的治療（一）轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的一線(xiàn)治療方案：以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。根據(jù)順鉑耐受程度不同分為以下兩類(lèi)：1、能耐受順鉑的患者（患者身體狀態(tài)PS0~1或GFR>50~60mL/min）：首選推薦：吉西他濱聯(lián)合順鉑；ddMVAC聯(lián)合生長(zhǎng)因子（G-CSF）。其次：可選擇吉西他濱+紫杉醇+順鉑。維迪西妥單抗+特瑞普利單抗；Enfortumabvedotin+帕博利珠單抗；戈沙妥珠單抗+帕博利珠單抗化療后患者可選擇阿維魯單抗、帕博利珠單抗進(jìn)行維持治療。2、不能耐受順鉑的患者（PS2或GFR30~60mL/min）首選：卡鉑聯(lián)合吉西他濱、吉西他濱+紫杉醇、吉西他濱。維迪西妥單抗+特瑞普利單抗；阿替利珠單抗或帕博利珠單抗，兩種免疫治療藥適用于PDL-1表達(dá)陽(yáng)性或不能耐受鉑類(lèi)化療的患者。轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌一線(xiàn)化療后的維持治療：晚期膀胱癌患者接受一線(xiàn)化療4~6個(gè)周期后，病情穩(wěn)定或客觀有效的患者可選擇維持治療：推薦患者首選參加新藥臨床研究；其次可選擇阿維魯單抗，可考慮帕博利珠單抗。（二）轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的二線(xiàn)治療方案：1、既往化療失敗維迪西妥單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、納武利尤單抗、EnfortumabVedotin、厄達(dá)替尼(2A類(lèi))；維迪西妥單抗+特瑞普利單抗；2