性激素類藥和抗生育藥

第三十章性激素類藥與抗生育藥性激素類藥和抗生育藥1/2812【學(xué)習(xí)目標(biāo)】描述性激素藥包含哪幾大類,每一類代表藥品。識別雌激素、孕激素、雄激素藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。性激素類藥和抗生育藥2/28性激素(sexhormones)為性腺分泌甾體類激素,包含雌激素、孕激素和雄激素。臨床應(yīng)用性激素類藥品大多為人工合成品及其衍生物,性激素除用于治療一些疾病外,當(dāng)前主要用作避孕藥品。性激素產(chǎn)生和分泌受下丘腦-腺垂體系統(tǒng)調(diào)整。下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(gonadotropin—releasinghormone,GnRH)、促使腺垂體分泌促卵泡素(follicleStimulatinghormone,FSH)和黃體生成素(1uteinizinghormone,LH),促使成熟卵泡分泌雌激素和孕激素。在男性,FSH能促進(jìn)睪丸中精子生成,LH能促進(jìn)睪丸中間質(zhì)細(xì)胞分泌雌激素。為維持性激素水平相對平衡,性激素對下丘腦及腺垂體分泌功效含有反饋調(diào)整作用。性激素類藥和抗生育藥3/28第一節(jié)性激素類藥一、雌激素類及抗雌激素類藥（一）雌激素類藥雌二醇(estradiol)【體內(nèi)過程】天然雌二醇是由卵巢分泌主要雌激素，口服后易在肝內(nèi)破壞，需采取肌內(nèi)注射或皮膚外用。血漿蛋白結(jié)合率為90％，在肝內(nèi)等部位代謝為活性較弱雌酮及雌三醇，并與葡萄糖醛酸結(jié)合后滅活，由尿排出?！舅幚碜饔谩?．促進(jìn)女性性成熟及維持女性性征:對未成年女性能促進(jìn)女性性器官和第二性征正常發(fā)育，對成年婦女能保持女性性征，參加月經(jīng)周期形成，使子宮內(nèi)膜增殖變厚，并在黃體酮協(xié)同作用下，使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄谶M(jìn)而形成月經(jīng)周期，還能增強(qiáng)子宮平滑肌對縮宮素敏感性，同時(shí)使陰道上皮增生，淺表層細(xì)胞發(fā)生角化。性激素類藥和抗生育藥4/282．調(diào)控腺垂體激素釋放:可刺激生長激素釋放，維持正氮平衡，造成青春期生長高峰，較大劑量可反饋性抑制促性腺激素分泌，抑制排卵、抑制催乳素對乳腺刺激作用、抑制乳汁分泌和拮抗雄激素作用。3．影響排卵:小劑量雌激素尤其是在孕激素作用下，促進(jìn)性腺激素分泌，促進(jìn)排卵。但大劑量雌激素則經(jīng)過負(fù)反饋機(jī)制降低其釋放，抑制排卵。4．其它作用:有輕度水鈉潴留作用，可使血壓升高；增加高密度脂蛋白形成，降低低密度脂蛋白形成，降低膽固醇，有預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化作用；經(jīng)過刺激降鈣素，增加骨骼鈣沉積，加速骨骺閉合，可預(yù)防骨質(zhì)疏松，保持骨質(zhì)穩(wěn)定。性激素類藥和抗生育藥5/28【臨床應(yīng)用】1．卵巢功效不全和閉經(jīng):用雌激素作替換治療可促進(jìn)性器官及第二性征發(fā)育，與孕激素適用可產(chǎn)生人工月經(jīng)周期。2．功效性子宮出血:雌激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，修復(fù)出血?jiǎng)?chuàng)面而止血，可適當(dāng)配伍孕激素，以調(diào)整月經(jīng)周期。3．更年期綜合征:更年期婦女卵巢功效衰退，雌激素分泌降低，垂體促性腺激素分泌增加，使下丘腦-垂體-卵巢激素系統(tǒng)平衡失調(diào)，引發(fā)自主神經(jīng)功效紊亂，產(chǎn)生面頰發(fā)紅、潮熱、畏寒、頭痛、心悸、焦慮等癥狀統(tǒng)稱為更年期綜合征。補(bǔ)充適量雌激素，可減輕各癥狀。性激素類藥和抗生育藥6/284.惡性腫瘤:（1）晚期乳腺癌:絕經(jīng)5年以上乳腺癌可用雌激素治療。（2）前列腺癌:大劑量雌激素抑制垂體促性腺激素分泌，使睪丸萎縮而抑制雄激素生成，也能反抗雄激素作用，故可使腫瘤病灶退化，使癥狀改進(jìn)。5．乳房脹痛及回乳:部分婦女停頓授乳后乳汁繼續(xù)分泌而致脹痛，用大劑量雌激素可抑制乳汁分泌而消痛退乳。6．痤瘡:多見于青年男女，青春期痤瘡是因?yàn)檫^多雄激素刺激皮脂腺分泌所致，雌激素能抑制雄激素分泌，并有抗雄激素作用?！静涣挤磻?yīng)】常見惡心、嘔吐、食欲不振，久服可造成子宮出血。膽汁瘀積性黃膽，肝功效不良者慎用。性激素類藥和抗生育藥7/28合成雌激素類 本類藥品以雌二醇為母體,人工合成能口服高效、長期有效類制劑,如炔雌醇（ethinylestradiol）、尼爾雌醇（nilestriol）、炔雌醚（quinestrol）等,其藥理作用和臨床應(yīng)用與雌二醇基本相同,主要用于女性避孕和更年期綜合癥等。性激素類藥和抗生育藥8/28（二）抗雌激素類藥氯米芬(elomifene,氯底酚胺) 甾體化合物,化學(xué)結(jié)構(gòu)類似乙烯雌酚。在下丘腦水平競爭雌激素受體從而阻斷雌二醇負(fù)反饋?zhàn)饔?促進(jìn)腺垂體分泌促性腺激素從而誘導(dǎo)排卵。本藥主要用于治療功效性不孕癥、閉經(jīng)和功效性子宮出血,也用于乳房纖維囊性疾病和晚期乳癌,連續(xù)服用大劑量可引發(fā)卵巢腫大,故卵巢囊腫患者禁用。三苯氧胺(tamoxifen) 三苯氧胺為雌二醇競爭性拮抗劑,能與乳腺癌細(xì)胞雌激素受體結(jié)合,損害需依賴雌激素才能連續(xù)生長腫瘤細(xì)胞,對蛋白激酶C有特異性抑制作用,后者則與腫瘤細(xì)胞親密相關(guān)。多用于絕經(jīng)期后進(jìn)行性乳癌治療。性激素類藥和抗生育藥9/28二、孕激素類藥 （一）黃體酮(progesterone,孕酮)天然孕激素主要由卵巢黃體分泌,妊娠四個(gè)月后,黃體逐步萎縮而由胎盤分泌直至分娩?！倔w內(nèi)過程】口服在胃腸及肝快速代謝而失活,須肌內(nèi)注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率90％,經(jīng)腎排出。性激素類藥和抗生育藥10/28【生理及藥理作用】1.對生殖系統(tǒng)作用:（1）在雌激素作用基礎(chǔ)上，促使子宮內(nèi)膜由增生期變?yōu)榉置谄冢欣谠新阎埠团咛グl(fā)育；（2）降低子宮對縮宮素敏感性，抑制子宮收縮，可起到保胎作用；（3）促進(jìn)乳腺腺泡發(fā)育，為哺乳作準(zhǔn)備；（4）大劑量抑制腺垂體黃體生成素分泌，因而抑制卵巢排卵，使子宮頸口閉合，粘液變稠，精子不易穿透，都有利于避孕。2．對代謝影響:競爭性地反抗醛固酮，促進(jìn)Na+和Cl-排泄,產(chǎn)生利尿作用。3．升高體溫:影響下丘腦體溫調(diào)整中樞散熱過程，使婦女正常體溫輕度升高。性激素類藥和抗生育藥11/28【臨床應(yīng)用】1．功效性子宮出血:黃體功效不足可引發(fā)子宮內(nèi)膜不規(guī)則地成熟與脫落而引發(fā)子宮出血時(shí)，應(yīng)用黃體酮可使子宮內(nèi)膜協(xié)調(diào)一致地轉(zhuǎn)化為分泌期，維持正常月經(jīng)周期。2．痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥:選取黃體酮可減輕子宮痙攣性收縮引發(fā)疼痛，也可使異位子宮內(nèi)膜退化，與雌激素結(jié)適用療效更加好。3．先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn):主要用于孕激素分泌過低先兆流產(chǎn)，對習(xí)慣性流產(chǎn)，療效不確切，且可引發(fā)胎兒生殖器畸形，現(xiàn)已不主張采取。4．子宮內(nèi)膜腺癌:大劑量黃體酮可使癌變組織退化，并可增加癌細(xì)胞對放射治療敏感性，使部分患者病情緩解。5．前列腺肥大和前列腺癌:大劑量黃體酮反饋性抑制腺垂體分泌促性腺激素從而降低睪丸素分泌、促進(jìn)前列腺細(xì)胞退化萎縮?！静涣挤磻?yīng)】偶見頭暈、惡心及乳房脹痛等。有時(shí)可致胎兒生殖器畸形。性激素類藥和抗生育藥12/28（二）合成孕激素合成孕激素可按其基本化學(xué)結(jié)構(gòu)分為兩類:①l7α-羥孕酮類，包含甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)等；②19-去甲睪丸酮類，包含炔諾酮(norethisterone)、炔諾孕酮(norgestrel)、左炔諾孕酮(1evonorgestrel)等。共同特點(diǎn)是口服有效，生物活性半衰期延長、雄激素生物活性減弱，孕激素生物活性增強(qiáng)。除甲羥孕酮作用、用途與黃體酮基本相同外，其它藥品均為高效能孕激素，主要用作短效口服避孕藥，速效避孕藥，有些改變劑型后還能夠用作長期有效避孕藥。性激素類藥和抗生育藥13/28三、雄激素類及同化激素類藥（一）雄激素類藥天然雄激素（androgens）主要為睪丸酮（testosterone,睪丸素）,由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌,另外腎上腺皮質(zhì)、卵巢和胎盤也有少許分泌?，F(xiàn)已能人工合成。 臨床應(yīng)用系人工合成睪丸酮及其衍生物有甲基睪丸酮（甲睪酮,methvltestosterone）、丙酸睪丸素（丙酸睪酮testosteronepropionate）及苯乙酸睪丸素（testosteronephenylacetate）等?！倔w內(nèi)過程】睪丸酮口服易吸收,但因易被肝代謝而無效,臨床多用其油溶液作肌注或植入皮下,大部分與蛋白結(jié)合,經(jīng)腎排泄。其酯化衍生物吸收遲緩,作用強(qiáng),連續(xù)時(shí)間長,如丙酸睪丸素、庚酸睪丸素、苯乙酸睪丸素、環(huán)戊酸睪丸素。烷基化衍生物不易被肝破壞,口服效果好,如甲基睪丸素、氟羥甲基睪丸素、去氫甲基睪丸素。性激素類藥和抗生育藥14/28【藥理作用】1．促進(jìn)男性生殖器官發(fā)育和副性征出現(xiàn)，維持男性生殖器官功效，促進(jìn)精子生成。2．促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝（同化作用），同時(shí)降低蛋白質(zhì)和氨基酸分解，降低尿素生成，造成正氮平衡。3．有使鈣、磷潴留促進(jìn)骨質(zhì)形成作用。4．刺激骨髓造血功效:雄激素可刺激腎分泌紅細(xì)胞生成酶，使血中該酶增加，從而促使紅細(xì)胞生成素增加，也有直接興奮骨髓合成亞鐵血紅素(heme)作用。5．反抗雌激素作用:抑制腺垂體分泌促性腺激素釋放，抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢功效。6．促進(jìn)免疫球蛋白合成，增強(qiáng)機(jī)體免疫功效和抗感染能力，還有糖皮質(zhì)激素樣抗炎作用。性激素類藥和抗生育藥15/28【臨床應(yīng)用】1．替換療法:睪丸功效不全，如無睪癥或類無睪癥。2．功效性子宮出血:主要經(jīng)過其反抗雌激素作用，使子宮肌纖維及血管收縮和內(nèi)膜萎縮而起止血作用。嚴(yán)重病例臨床可用三合激素（己烯雌酚、黃體酮和丙酸睪丸酮混合物）注射，普通能夠止血，但停藥后易出現(xiàn)撤退性出血。3．絕經(jīng)期綜合征及子宮肌瘤:利用其抗雌激素作用。4.遷移性乳腺癌和卵巢癌:可暫時(shí)緩解癥狀，可能與其抗雌激素作用相關(guān)，也可能經(jīng)過反饋性抑制腺垂體促性腺激素分泌，從而使卵巢分泌雌激素降低。5．用于貧血、再生障礙性貧血、手術(shù)后或各種長久消耗性慢性疾病以及老年性骨質(zhì)疏松等。性激素類藥和抗生育藥16/28【不良反應(yīng)】女性病人可致痤瘡、多毛、聲音變粗、乳腺退化、性欲改變等男性化現(xiàn)象。本藥可使男性性欲亢進(jìn),但久用可致睪丸萎縮,精子生成受抑制。17α位有烷基取代者易引發(fā)黃疸,應(yīng)用中若發(fā)覺黃疸或肝功效異常,則應(yīng)停藥。孕婦及前列腺癌患者禁用。因有水鈉潴留作用,故對腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力衰竭患者慎用。性激素類藥和抗生育藥17/28 （二）同化激素類本類藥品包含南諾龍（nandrolonephenylproionate,苯丙酸諾龍）、羥甲烯龍（oxymetholone)、司坦唑醇（stanozolol,康力龍)、噠那唑（danazol)同化激素（anabolicsteroids）是人工合成睪酮衍生物,其雄激素活性減弱,而蛋白質(zhì)合成作用增強(qiáng)。主要用于蛋白質(zhì)合成降低或蛋白質(zhì)分解亢進(jìn)所致慢性消耗性疾病,如嚴(yán)重?zé)齻?、術(shù)后體弱消瘦、骨折不愈、骨質(zhì)疏松癥等疾病,也可用于再生障礙性貧血、白細(xì)胞降低癥等,用時(shí)應(yīng)同時(shí)增加食物蛋白成份。長久使用可致水鈉潴留及女性輕微男性化現(xiàn)象,偶有肝內(nèi)膽管淤積性黃疽。心力衰竭、肝功效不良和腎炎患者慎用,孕婦及前列腺癌病人禁用。本類藥屬體育競賽違禁藥。性激素類藥和抗生育藥18/28第二節(jié)抗生育藥生殖過程包含精子和卵子形成與成熟、排卵、受精、著床以及胚胎發(fā)育等多個(gè)步驟。阻斷其中任一步驟,都能到達(dá)避孕或者終止妊娠結(jié)果?？股幱址Q避孕藥是只能夠妨礙受孕和終止妊娠藥品,對安全性要求高,有效率要求超出99%。性激素類藥和抗生育藥19/28一、避孕藥（一）主要抑制排卵避孕藥本類藥品是最慣用女性避孕藥，由孕激素和雌激素類藥品配伍制成?！舅幚碜饔谩?．抑制排卵:外源性雌激素和孕激素經(jīng)過負(fù)反饋機(jī)制抑制下丘腦促性腺激素釋放素釋放，從而降低促卵泡素分泌，使卵泡生長成熟過程受到抑制，同時(shí)經(jīng)過負(fù)反饋?zhàn)饔糜忠种泣S體生成素釋放，二者協(xié)同抑制排卵。2．宮頸粘液變粘稠:外源性孕激素可使宮頸粘液分泌顯著降低，高度粘稠，使精子穿透率顯著降低，精子難以進(jìn)入子宮。3．影響輸卵管功效:外源性雌激素和孕激素可加速或減慢孕卵在輸卵管中運(yùn)行，使受精卵不能適時(shí)地抵達(dá)子宮而著床。4．抗著床作用:該類藥品含大量孕激素，抑制子宮內(nèi)膜正常增殖，使之不宜受精卵著床。性激素類藥和抗生育藥20/28【分類與使用方法】1．短效避孕藥：從月經(jīng)周期第5日起，每晚服l片，連服22日，不能間斷。若有漏服時(shí)，應(yīng)于24小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服1片。停藥后2～4天發(fā)生撤退性出血。下次服藥仍從月經(jīng)周期第5日起。如停藥7日仍無月經(jīng)來潮，則應(yīng)服下一周期藥品。避孕成功率達(dá)99．5％。2．長期有效避孕藥：從月經(jīng)來潮當(dāng)日算起第五天口服1片，最初兩次間隔20天，以后每個(gè)月服1次，每次l片。避孕成功率達(dá)98％。3．長期有效注射避孕藥：于月經(jīng)周期第5日深部肌內(nèi)注射2支，以后每隔28日或于每次月經(jīng)周期第11.12日注射1支。避孕成功率達(dá)99％。性激素類藥和抗生育藥21/28【不良反應(yīng)】1.類早孕反應(yīng)可有頭暈、惡心、擇食等反應(yīng)，堅(jiān)持用藥2～3個(gè)月后減輕或消失。2.子宮不規(guī)則出血少數(shù)人發(fā)生，可加服炔雌醇。3.閉經(jīng)如連續(xù)閉經(jīng)兩個(gè)月，應(yīng)予停藥。4.血液凝固功效亢進(jìn)可能誘發(fā)血栓性靜脈炎、肺栓塞或腦血管栓塞等，應(yīng)予注意。5.其它反應(yīng)可有血壓升高，哺乳期婦女用藥可使乳汁降低?！窘勺C】急慢性肝病、糖尿病需用胰島素者不宜用，乳房腫塊及宮頸癌者禁用，充血性心力衰竭及其它水腫傾向者慎用?！舅幤废嗷プ饔谩颗c苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等藥酶誘導(dǎo)劑適用，可加速甾體避孕藥在肝內(nèi)代謝，降低避孕效果，甚至引發(fā)出血。性激素類藥和抗生育藥22/28（二）主要干擾孕卵著床避孕藥干擾孕卵著床避孕藥又稱探親避孕藥，多是我國自行研制，用大劑量孕激素組成，能快速抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育和分泌功效，干擾孕卵著床而產(chǎn)生抗生育作用。優(yōu)點(diǎn)是服法靈活方便，不受月經(jīng)周期限制，夫妻探親同居當(dāng)晚或房事后服用，也可作為緊急避孕辦法。避孕效果良好，成功率在99.5％～99.9％。性激素類藥和抗生育藥23/28（三）主要妨礙受精避孕藥壬苯醇醚(nonoxinol)、辛苯醇醚(octoxynol)、烷苯醇醚(alfenxynol)本類藥品是當(dāng)前使用最普遍外用殺精子藥,經(jīng)過降低精子表面張力,損害精子膜結(jié)構(gòu)而殺死精子或使精子失去游動(dòng)、穿透卵子能力而無法受精。房事前置人陰道,藥膜5分鐘后溶解成凝膠體,作用保持2小時(shí),栓劑10分鐘起效,作用維持2～10小時(shí)；含藥海綿置人后馬上生效,作用維持二十四小時(shí),房事后6小時(shí)取出。不良反應(yīng)為陰道局部刺激反應(yīng),有分泌物增多、燒灼感、外陰瘙癢,屢次使用后可逐步消失。性激素類藥和抗生育藥24/28（四）男性避孕藥棉酚(gossypol) 棉酚是從棉花根、莖和種籽中提取一個(gè)黃色酚類物質(zhì),其作用部位在睪丸曲細(xì)精管生精上皮細(xì)胞,可使精子數(shù)量降低,甚至無精子,