中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南詳解-

中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南定義多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞惡性增殖性疾病,骨髓中克隆性漿細胞異常增生,并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）,并導致相關器官或組織損傷（ROTI）。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。2臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀是貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關的癥狀。常見有:1.骨骼癥狀:骨痛，局部腫塊，病理性骨折，可合并截癱。2.免疫力下降:反復細菌性肺炎和/或尿路感染，敗血癥；病毒感染以帶狀皰疹多見。3.貧血:正細胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細胞減少和/或血小板減少。34.高鈣血癥:有嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便秘等癥狀。5.腎功能損害:輕鏈管型腎病是導致腎功能衰竭的最常見原因。6.高粘滯綜合征:可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。此外，部分患者的M成分為冷球蛋白，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。7.其他:有淀粉樣變性病變者可表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等；晚期患者還可有出血傾向。4MM診斷標準

1.主要標準:1.主要標準:1.主要標準:1.主要標準:1.主要標準:1.主要標準:1.主要標準:1.主要標準:滿足以下之一即可診斷：2個主要標準1個主要標準＋1個次要標準次要標準中的第1.2條＋第3條或第4條5MM診斷標準——最低診斷標準

①骨髓惡性漿細胞≥10%或雖<10%但證實為克隆性和/或活檢為漿細胞瘤且血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白；如未檢測出M蛋白,則需骨髓惡性漿細胞≥30%和/或活檢為漿細胞瘤①骨髓惡性漿細胞≥10%或雖<10%但證實為克隆性和/或活檢為漿細胞瘤且血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白；如未檢測出M蛋白,則需骨髓惡性漿細胞≥30%和/或活檢為漿細胞瘤最低診斷標準需同時滿足以上兩點。實際上把WHO的溶骨病變擴展到骨髓瘤相關的器官功能損害（CRAB－高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病）6大家有疑問的,可以詢問和交流可以互相討論下,但要小聲點7骨髓瘤相關器官或組織損害(ROTI)血鈣水平增高校正血清鈣高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8mmol/L[11.5mg/dL]腎功能損害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]貧血血紅蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復細菌感染（≥2次/年）8有癥狀MM診斷標準①符合MM的診斷標準。②出現(xiàn)任何ROTI。無癥狀MM診斷標準①符合MM的診斷標準。②沒有任何ROTI的癥狀與體征。9分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型:IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為κ、λ型。10分期Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)均可用。ISS分期體系分期ISS分期標準Iβ2-MG＜3.5mg/L,白蛋白≥35g/LII不符合I和III期的所有患者IIIβ2-MG≥5.5mg/L11Durie-Salmon分期體系分期Durie-Salmon分期標準I血紅蛋白＞l00g/L血清鈣水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X線：骨骼結構正?；蚬铝⑿怨菨{細胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG＜50g/LIgA＜30g/L本周氏蛋白＜4g/24h瘤細胞數(shù)＜0.6x1012/m2體表面積II不符合I和III期的所有患者瘤細胞數(shù)0.6-1.2x1012/m2體表面積III血紅蛋白＜85g/L血清鈣＞3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高IgG＞70g/LIgA＞50g/L本周氏蛋白＞12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細胞數(shù)＞1.2x1012/m2體表面積亞型標準A腎功能正常（血清肌酐水平<176.8μmol/L[2mg/dL]）B腎功能異常（血清肌酐水平≥176.8μmol/L[2mg/dL]）12鑒別診斷與下列病癥鑒別:反應性漿細胞增多（RP）原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）轉移性癌的溶骨性病變其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)輕鏈淀粉樣變性孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴細胞白血病。131.反應性漿細胞增多癥（reactiveplasmacytosis）①存在原發(fā)?。喝缏匝装Y、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉移癌等；②漿細胞≤30%且無形態(tài)異常；③免疫表型：反應性漿細胞的免疫表型為CD38+CD56-，而MM則為CD38+CD56+；④M蛋白鑒定：無單克隆免疫球蛋白或其片段；⑤細胞化學染色：漿細胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反應多為陰性或弱陽性，MM患者均為陽性；⑥IgH基因克隆性重排陰性。142.原發(fā)性巨球蛋白血癥（Waldenstr?m‘smacroglobulinemia，WM）①血中IgM型免疫球蛋白呈單克隆性增高，同時其他免疫球蛋白正?；蜉p度受抑制。②影像學：X線攝片較少見骨質(zhì)疏松，溶骨性病變極為罕見。③漿細胞形態(tài)：骨髓中以淋巴細胞及漿細胞樣淋巴細胞多見。淋巴結、肝、脾活檢提示是彌漫性分化好的或漿樣淋巴細胞性淋巴瘤。④免疫表型：多為IgM+,IgD-,CD19+,CD20+,CD22+,CD5-,CD10-及CD23-。153.轉移性癌的溶骨性病變①骨痛以靜止及夜間明顯；②血清堿性磷酸酶常升高；③多伴有成骨表現(xiàn)，在溶骨缺損周圍有骨密度增加；④骨髓涂片或活檢可見成堆癌細胞；⑤多數(shù)患者可查見原發(fā)灶，但部分患者可找不到原發(fā)灶。164.意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS)診斷標準（符合下列三項）①血中M蛋白＜30g/L；②骨髓克隆性漿細胞＜10%；③沒有ROTI、沒有其他B細胞增殖性疾患或輕鏈相關的淀粉樣變性以及其他輕鏈、重鏈或是免疫球蛋白相關的組織損傷。175.孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）診斷標準（符合下列三項）①活檢證實為單個部位的單克隆性漿細胞瘤，X線、MRI和/或FDGPET檢查證實除原發(fā)灶外無陽性結果，血清和/或尿M蛋白水平較低；②多部位骨髓穿刺涂片或骨活檢漿細胞數(shù)正常，標本經(jīng)流式細胞術或PCR檢測無克隆性增生證據(jù)；③無骨髓瘤相關性臟器功能損害等。18療效評價標準主要參考了EMBT和國際統(tǒng)一療效標準，分為10類:sCR,CR,nCR,VGPR,PR,MR,NC,PD,CR后復發(fā),平臺期191.完全緩解（CR）必須符合以下所有條件：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細胞瘤消失；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加；骨髓漿細胞<5％（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細胞均<5％）。202、嚴格意義的完全緩解（sCR）在CR的基礎上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞。3、接近完全緩解（nCR）除免疫固定電泳陽性以外，其它各項指標均達到CR標準。4.非常好的部分緩解（VGPR）血M蛋白下降≥90％和尿輕鏈<100mg/24h但又未達到CR標準。215.部分緩解（PR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白下降≥50％（對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細胞下降≥50％）；24h尿輕鏈下降≥90％或小于200mg/24h；軟組織漿細胞瘤縮小≥50％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。226.微小緩解（MR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細胞下降25％－49％）；24h尿輕鏈下降50％－89％但大于200mg/24h；軟組織漿細胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。237、無變化（NC）介于微小緩解和疾病進展之間。8、平臺期無進行性骨髓瘤相關性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個月以上。249、疾病進展（PD）在治療過程中或在平臺期重新出現(xiàn)以下一項或多項情況:血清M蛋白水平上升>基線水平的25％和/或絕對值增加>5g/L；24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25％和/或絕對值增加200mg；骨髓漿細胞比例增加>基線水平的25％，絕對值增加10％；原有的溶骨損害或軟組織漿細胞瘤體積較前增大；出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細胞瘤；出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L或11.5mg/dL）。2510、CR后復發(fā)在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項或多項情況:血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白；骨髓漿細胞比例≥5％；出現(xiàn)新的溶骨性病變；軟組織漿細胞瘤；不能用其他原因解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L）。26多發(fā)性骨髓瘤統(tǒng)計學數(shù)據(jù)的定義無疾病進展生存(Progression-freesurvival，PFS):從治療開始至疾病進展或死亡的時間。無事件生存(Event-freesurvival，EFS):2006年國際骨髓瘤工作小組不推薦將EFS作為一個常規(guī)研究終點，因為不同臨床研究對“事件”的定義不同，可能會引起混淆。疾病進展時間(Timetoprogression，TTP):指開始治療至疾病進展的時間，如果病人在PD前死亡，并且死亡原因非PD而是其他的原因，此時TTP應作為截尾數(shù)據(jù)處理。這個指標有助于評估療效受益的持續(xù)時間。27無疾病生存(Disease-freesurvival，DFS):適用于完全緩解的病人。指從達到完全緩解開始到復發(fā)的時間。（該指標目前而言對骨髓瘤評價療效價值不大）緩解持續(xù)時間(Durationofresponse，DOR):適用于至少達到部分緩解的病人。指從達到PR或更佳療效（指首次觀察到療效，而非再次復查證實）起至疾病進展的時間。如果病人并非因為疾病進展死亡，則應將DOR作為截尾數(shù)據(jù)處理。這是評估新藥療效和/或新的治療策略的一個重要的研究終點。建議采用D0R和TTP作為評價療效維持時間的研究終點。28總生存期(Overallsurvival，OS):為受試者從進入臨床研究直至各種原因導致的死亡為止。生存期是最可靠的腫瘤終點指標，當研究能充分評價生存期時，它就是最佳的終點指標。生存期的改善毫無疑問反映臨床受益。一旦記錄有死亡時間，這個終點指標是精確的且容易觀察。最大的優(yōu)點是客觀，不易產(chǎn)生測量偏差。缺點是觀測時間必須夠長，試驗人數(shù)必須夠多，才觀測到足夠的死亡事件，也才具有足夠的檢定力。治療失敗時間（TimetoTreatmentFailure，TTF）:是一個復合的終點指標，即隨機選擇某個時間直到無論何種原因終止此次治療為止（包括因疾病進展，治療毒性和死亡）。29治療原則無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察,每3月復查1次。有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應早治療。年齡≤65歲,適合自體干細胞移植者,避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。適合臨床試驗者,應考慮進入臨床試驗。30誘導治療

一般化療方案在3～4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價,療效達MR以上時（達不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NR,需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療,直至疾病轉入平臺期。31誘導治療期間每月復查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量,血細胞計數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要,可復查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重,則半年以上可復查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。32MM誘導治療年齡≤65歲、適合自體干細胞移植者VAD±T、TD.BDPAD(萬珂+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD（萬珂＋沙利度胺＋地塞米松）誘導治療4療程，達到PR或更好療效者，進行干細胞動員采集。33年齡>65歲，或不適合自體干細胞移植者 血Cr≥176mmol者 VAD.TD.PAD、DVD 直到獲得PR及以上療效 血Cr≤176mmol者 MP、M2、MPV、MPT 直到獲得PR及以上療效34原發(fā)耐藥MM患者的治療①換用未用過的新的方案,如能獲得PR及以上療效者,條件合適者盡快行自體干細胞移植；②符合臨床試驗者,進入臨床試驗35MM復發(fā)的治療

化療后復發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復發(fā)，換用以前未用過的新方案；②緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；③條件合適者進行干細胞移植（自體、異基因）；

移植后復發(fā)①異基因移植后復發(fā):供體淋巴細胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；②自體干細胞移植后復發(fā):使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植；36維持治療

維持治療的意義不明確,維持治療時機在不進行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行；行自體造血干細胞移植后的患者在達到VGPR及以上療效后進行?？蛇x用反應停50～200mg/d,qn,聯(lián)合強的松50mg/d,qod；干擾素3MU,qod。維持階段如無ROTI的證據(jù)則第一年每3個月復查以上指標,第二年每6個月復查以上指標。37自體干細胞移植①自體造血干細胞移植常在有效化療后3-4療程后進行；有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。②第一次自體干細胞移植后,獲得VGPR以下療效的患者,可進行第二次自體干細胞移植,第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進行。③第一次自體干細胞移植后,獲得VGPR以上療效的患者,可以進行觀察或維持治療,也可以試驗進行二次自體干細胞移植,但病人不一定獲益。38異基因干細胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體-降低預處理方案的異基因干細胞移植；降低預處理方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植后半年內(nèi)進行。清髓性異基因干細胞移植移可在年輕患者中進行,常用于難治復發(fā)患者。39骨病的治療①使用口服或靜脈的雙膦酸鹽藥物:包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，總使用時間不要超過2年，如在2年以