藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄肝(生物轉(zhuǎn)化)分布作用部位FreeBound第一節(jié)藥物得跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在體內(nèi)被吸收、分布、代謝與排泄時(shí)要通過(guò)細(xì)胞膜(脂質(zhì)雙分子層),她就是如何進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)得？藥物通過(guò)細(xì)胞膜得方式:簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

藥物從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)得順差轉(zhuǎn)運(yùn)方式

1、濾過(guò)(filtration)

分子量小、水溶性得極性/非極性藥物,借助膜兩側(cè)流體靜水壓及滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)得過(guò)程。(如O2、CO2、乙醇、尿素、尿酸等。)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?2、簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)--脂溶擴(kuò)散脂溶性物質(zhì)可溶于細(xì)胞膜得脂質(zhì)層得順差轉(zhuǎn)運(yùn)方式。大多數(shù)藥物得轉(zhuǎn)運(yùn)方式膜得性質(zhì)、面積、厚度(固定)膜兩側(cè)得濃度差(主要?jiǎng)恿?藥物得分子量、脂溶性(固定)、解離度(可變)不需要載體,無(wú)飽與、競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象轉(zhuǎn)運(yùn)速度順濃度差不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)模式藥物在體內(nèi)分子態(tài)或離子態(tài)得多少取決于什么?藥物在體內(nèi)解離多少,主要取決于:①體液得pH;②藥物本身得酸堿度(pKa)H+H+H+HAA-HAH+A-BBH+BBH++OH-OHOH離子障(iontrapping):

非解離型藥物可自

由穿透,解離型藥物被限制在膜得一側(cè)得現(xiàn)象。10PH-pka=————對(duì)弱堿性藥物10pka-pH=————對(duì)弱酸性藥物[離子型][分子型][BH＋

][B]If

[A-]=[HA]or[B]=[BH+]---pKa=pH

pKa:弱酸弱堿類(lèi)藥物在50%解離時(shí)得溶液得pH值10PH-pka=——10pka-pH=————[A－][HA][離子型][分子型]一般來(lái)講,藥物pKa就是固定得,藥物在體液中解離得多少取決于PH值12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流

GastricjuicePlasmapH2、0pH7、4HA=1、0HA=1、0++A-=0、001A-

=251TotalTotalHA+A-=1、001HA+A-=251

弱酸性藥物10pH-pKa=［A－］

/

［HA］NaproxenpKa5、0

DistributionofaacidicdrugSmallintestinalsurfacePlasmapH5、3pH7、4B=1、0B=1、0++BH+=501BH+=4TotalTotalB+BH+=502B+BH+=5弱堿性藥物10pKa-pH=［BH+］/［B］Distributionofabasicdrug

MorphinepKa8、0

Summary:簡(jiǎn)單擴(kuò)散得規(guī)律弱酸性藥在酸(堿)性環(huán)境中,非解離型多(少),極性小(大),脂溶性大(小),易(難)擴(kuò)散;弱堿性藥在堿(酸)性環(huán)境中,非解離型多(少),極性小(大),脂溶性大(小),易(難)擴(kuò)散。強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、季銨鹽在體內(nèi)完全解離,不易擴(kuò)散。

某人過(guò)量服用苯巴比妥(酸性藥)中毒,有何辦法加速藥物從尿內(nèi)排出？問(wèn)題問(wèn)題:治療瘧原蟲(chóng)感染,我們應(yīng)該選擇什么樣得藥物？細(xì)胞內(nèi)液得pH值一般為6、8~7、0組織間液為7、25血漿、淋巴液、腦脊液為7、40左右血液為7、35~7、453、易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion):

有載體協(xié)助得順差轉(zhuǎn)運(yùn),有飽與、竟?fàn)幀F(xiàn)象。特異性載體(如G載體)、離子通道(如鈉,鈣通道)(二)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)▲需載體、耗能、從低濃度／低電壓一側(cè)向高濃度／電壓一側(cè)得逆差轉(zhuǎn)運(yùn)?！攸c(diǎn):飽與、竟?fàn)?、選擇性?！０l(fā)生在神經(jīng)遞質(zhì)、腎小管、肝細(xì)胞膜上。(三)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosistransport)▲大分子物質(zhì)得轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜得運(yùn)動(dòng)?！?胞膜內(nèi)陷形成吞噬小體。(如吞噬細(xì)菌等)胞吐:胞裂外排。(如腺體分泌、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等)Fick氏定律

(C1-C2)×面積×通透系數(shù)(脂溶度)通透量=------------------------------------------×100%

厚度

第二節(jié)

藥物得體內(nèi)過(guò)程

Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion

一、吸收(absorption)

(一)胃腸道給藥

1口服(peros):吸收部位在小腸粘膜,簡(jiǎn)單擴(kuò)散優(yōu)點(diǎn):方便,安全缺點(diǎn):吸收慢,易受影響

藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)得過(guò)程首關(guān)消除(firstpasselimination)

經(jīng)胃腸吸收得藥物,經(jīng)胃腸及肝細(xì)胞代謝酶得部分滅活,使進(jìn)入體循環(huán)得藥量減少,藥效降低得現(xiàn)象。特點(diǎn):無(wú)首關(guān)消除、全身用藥、速度快、不方便2舌下(sublingual):通過(guò)舌下靜脈叢

(二)注射給藥

靜脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)

優(yōu)點(diǎn):吸收快,起效快(iv>im>sc)

缺點(diǎn):不安全,受局部血流量影響。3直腸(perrectum):直腸粘膜,部分首過(guò)消除。靜脈、動(dòng)脈無(wú)吸收過(guò)程(三)呼吸道給藥:小分子\揮發(fā)性藥物/氣體肺泡吸收5μm左右微粒;小支氣管沉積10μm左右微粒。鼻咽部可用噴霧劑,吸收快。(四)經(jīng)皮給藥:

貼劑,軟膏等,吸收慢。白蛋白脂蛋白α-酸性糖蛋白

二、分布(distribution)

藥物經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到全身組織、器官得過(guò)程。

決定分布得因素有:

1、與血漿蛋白得結(jié)合率

D+PDP

(活性)(貯存)

特點(diǎn):1結(jié)合后不能跨膜

2結(jié)合后無(wú)藥理活性

3可逆性

4蛋白特異性低

5結(jié)合點(diǎn)有限,競(jìng)爭(zhēng)性置換

+弱酸性D+弱堿性DA藥:99%B藥:99%98%＋華法林+保泰松出血

SMZ+膽紅素新生兒黃疸游離型1%游離型2%意義:

尤其就是血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢、治療指數(shù)低、分布容積小得藥物

藥物與血漿蛋白得結(jié)合,對(duì)預(yù)測(cè)藥物得作用、毒性及藥物間得相互作用,調(diào)整藥物劑量與合理用藥具有重要意義血漿蛋白過(guò)少變質(zhì)藥物濃度上升引起中毒2、器官血流量:首先分布到肝、腎、腦等,再分布到脂肪、肌肉3、組織細(xì)胞親與力碘甲狀腺氯喹肝內(nèi)慶大霉素皮膚、毛發(fā)、指甲等

四環(huán)素骨骼與牙齒(形成不可逆結(jié)合)血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁與N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成4、細(xì)胞屏障大分子、脂溶度低、DP不能通過(guò)有中樞作用得藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn),如葡萄糖可通過(guò)可變:炎癥時(shí),通透性↑,大劑量青霉素有效

胎盤(pán)絨毛與子宮血竇間得屏障,對(duì)藥物得通透性一般毛細(xì)血管無(wú)區(qū)別,孕婦慎用或禁用某些藥物

胎盤(pán)屏障(Placentalbarrier)血眼屏障(Blood-eyebarrier

)吸收入血得藥物在房水、晶狀體、玻璃體等組織濃低,故應(yīng)局部用藥效果較好。三、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)

又稱(chēng)代謝(metabolism)1、定義2、轉(zhuǎn)歸

?肝臟=解毒器官

指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶(尤其肝藥酶)作用下,化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變得過(guò)程。降低消失增強(qiáng)活性毒性Pro-drug:有得藥物需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)前體藥物意義:避開(kāi)FPE環(huán)磷酰胺-------醛磷酰胺依那普利-------依那普利酸羧芐苯青霉素--------羧芐青霉素

細(xì)胞色素P450酶系含黃素單加氧酶系環(huán)氧化物水解酶系結(jié)合酶系脫氫酶系3代謝部位:肝臟(主要)、腎、胃腸道等4主要酶系:5肝藥酶得特點(diǎn):①個(gè)體差異大②收外源性物質(zhì)得影響

氧化還原水解極性增加

結(jié)合反應(yīng)極性再次增加Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)6步驟(了解)

如:葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸7、肝藥酶得作用

酶得誘導(dǎo):

如苯巴比妥(誘導(dǎo)劑→酶活性↑)

＋雙香豆素(底物)↓

雙香豆素代謝加速↓血中雙香豆素濃度↓(代謝產(chǎn)物↑)

某些藥物可使酶得量或活性增加,引起合用得底物代謝加速,其藥理作用減弱。

酶得抑制:

如氯霉素(酶抑制劑→酶活性↓)＋甲糖寧(底物)↓甲糖寧代謝減慢↓血中甲糖寧濃度↑(代謝產(chǎn)物↓)→作用↑某些藥物可使酶得量或活性降低,引起合用得底物代謝減慢,其藥理作用增強(qiáng)。問(wèn)題

肝藥酶誘導(dǎo)劑對(duì)自身會(huì)不會(huì)有作用？酶得自身誘導(dǎo)

如苯巴比妥(酶誘導(dǎo)劑→酶活性↑)↓

苯巴比妥代謝加速↓血中苯巴比妥濃度↓→作用↓有些藥物本身就就是其誘導(dǎo)得藥酶得底物,在反復(fù)應(yīng)用后,使藥酶活性增加,自身代謝加速。藥物劑量越用越大→自身耐受四、排泄(excretion)藥物原形/代謝物經(jīng)不同途徑排出體外得過(guò)程。

途徑腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等

主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

濾過(guò)(Filtration)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

Kidney

酸性堿性99%得H2O與脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過(guò) 主動(dòng)分泌重吸收競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿液pH值得影響通過(guò)增加底物濃度可以逆轉(zhuǎn)得一種酶抑制類(lèi)型。一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑通常與正常得底物或配體競(jìng)爭(zhēng)同一個(gè)蛋白質(zhì)得結(jié)合部位。競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制得機(jī)理1

抑制劑與底物在結(jié)構(gòu)上有類(lèi)似之處2可能結(jié)合在底物所結(jié)合得位點(diǎn)(如結(jié)合基團(tuán))上,從而阻斷了底物與酶得結(jié)合3降低酶與底物得親與力丙磺舒+青霉素青霉素噻嗪類(lèi)+尿酸痛風(fēng)丙磺舒+頭孢噻啶腎毒性↑排泄減慢排泄減慢作用↑作用時(shí)間延長(zhǎng)作用增強(qiáng)作用時(shí)間延長(zhǎng)高尿酸血癥排泄減慢腎小管得主動(dòng)分泌對(duì)臨床用藥有何影響?腎小管得重吸收增加重吸收,可延長(zhǎng)作用時(shí)間;減少重吸收,降低中毒可能。減少重吸收得措施:?改變尿液PH值尿液pH值對(duì)藥物排泄得影響:弱酸性藥物在堿性尿液中解離多,重吸收少,排泄快,而在酸性尿液中解離少,重吸收多,排泄慢。弱堿性藥物則相反。

意義:改變尿液pH值可以改變藥物得排泄速度,用于藥物中毒得解毒或增強(qiáng)療效。

經(jīng)同一通道排泄，注意競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。2

藥物在消除器官中濃度較高，既具有治療價(jià)值，同時(shí)也可能造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)。3大多數(shù)藥物和代謝產(chǎn)物以被動(dòng)的方式排泄，少數(shù)以主動(dòng)方式排泄（PNC）。1(氨基糖苷類(lèi))經(jīng)腎排泄得特點(diǎn)2、消化道排泄⑴直接經(jīng)胃腸排泄

途徑:1、被動(dòng)擴(kuò)散

2、P-糖蛋白主動(dòng)分泌如大量應(yīng)用嗎啡(堿性)中毒后,我們應(yīng)該如何處理？洗胃or腸道清洗結(jié)論:酸性藥物易殘留于腸;堿性藥物易殘留于胃。Liver--bileHepaticductGallmonbileductDuodenumexcreteCirculation⑵經(jīng)膽汁排泄(Biliaryexcretion)

肝腸循環(huán)(hepato-enteralcycle)①定義:分泌到膽汁內(nèi)得藥物或代謝產(chǎn)物,經(jīng)膽道或膽總管排入腸道,在腸道水解,再經(jīng)腸上皮細(xì)胞重新吸收經(jīng)肝到血循環(huán)。經(jīng)門(mén)靜脈吸收膽小管→肝左右管→肝總管→膽囊LiverGutFecesexcretionPortalveinCommonbileduct十二脂腸食物刺激②意義促進(jìn)肝腸循環(huán),可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間;中斷肝腸循環(huán),可加速其排泄,減少中毒得可能。如考來(lái)烯胺(消膽胺)解救強(qiáng)心苷中毒。其她排泄途經(jīng)經(jīng)汗液、唾液、淚液

經(jīng)乳汁:乳汁pH略低于血漿,堿性藥物部分可自乳汁排泄非電解質(zhì)類(lèi)藥物如尿素、乙醇易進(jìn)入乳汁注?。。娜橹判沽枯^多得藥物注意對(duì)乳兒得影響。經(jīng)皮膚與頭發(fā)肺藥動(dòng)學(xué)——房室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)血藥濃度得動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥量---時(shí)間關(guān)系一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(first-ordereliminationkinetics):體內(nèi)藥量以恒定得百分率進(jìn)行消除(恒比消除)當(dāng)n=1時(shí),dC/dt=-keC1=-keC,式中k用ke表示消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant),以時(shí)間為橫坐標(biāo)、對(duì)數(shù)劑量為縱坐標(biāo)中為一直線(xiàn),又稱(chēng)線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)。

時(shí)間體內(nèi)藥量單位時(shí)間消除藥量即消除速率1h5－5×10%＝4、50、52h4、5－4、5×10%＝4、050、453h4、05－4、05×10%＝3、6450、405某種按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除得藥得起始血藥濃度就是5mg單位時(shí)間消除藥量＝消除速率

Question按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除得藥物其消除速率就是固定得還就是可變得？特點(diǎn)1

多數(shù)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除2

半衰期恒定(T1/2=0、693/ke)3

消除速率與體內(nèi)藥量呈正比4

按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除得藥物,經(jīng)4~5個(gè)t1/2后,體內(nèi)藥物基本消除。5CL與Vd固定

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zero-ordereliminationkinetics):體內(nèi)藥量以恒定得速率進(jìn)行消除(恒量消除)當(dāng)n=0時(shí),dC/dt=-KC0=-K(為了與一級(jí)動(dòng)力學(xué)中消除速率常數(shù)區(qū)別,用K代k),以時(shí)間為橫坐標(biāo)、對(duì)數(shù)劑量為縱坐標(biāo)中為曲線(xiàn),又稱(chēng)非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)。

時(shí)間體內(nèi)藥量消除百分率單位時(shí)間消除藥量即消除速率1h5、0－0、5

＝4、510%0、52h4、5－0、5

＝4、011%0、53h4、0－0、5

＝3、512、5%0、5某種按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除得藥得起始血藥濃度就是5mg特點(diǎn)1

極少數(shù)藥物以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除2

半衰期不固定(隨體內(nèi)藥量而改變,

t1/2=0、5C0/ke)3

消除速率與C0高低無(wú)關(guān),屬恒速消除。4

零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除可轉(zhuǎn)化為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。5CL與Vd不固定混合動(dòng)力學(xué):超過(guò)機(jī)體最大消除能力時(shí)為零級(jí)消除動(dòng)力學(xué),當(dāng)血藥濃度下降至最大消除能力以下時(shí)轉(zhuǎn)為一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)。體內(nèi)藥物得藥量、時(shí)間關(guān)系一、一次給藥時(shí)量曲線(xiàn)

曲線(xiàn)本身得含義1、升枝

2、降枝反映以吸收為主得吸收相,其坡度越陡,表示吸收越快,達(dá)到得峰值濃度越高;反之越慢,達(dá)到得峰值濃度低。反映藥物得消除相,其坡度越陡,表示消除越快,藥物在體內(nèi)蓄積越少;坡度越平緩,消除越慢,體內(nèi)蓄積越多,越易致蓄積中毒。hrs

AUC

Areaundercurve

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡

曲線(xiàn)下面積（AUC）單位：ng

h/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs閾濃度潛伏期二、多次給藥時(shí)曲線(xiàn)

血藥穩(wěn)態(tài)濃度(Css):以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除得藥物,反復(fù)多次給藥時(shí),當(dāng)給藥速度(RA)與消除速度(RE)相等,體內(nèi)藥量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài),此時(shí)血藥濃度在一定范圍波動(dòng),稱(chēng)Css。1到達(dá)Css得時(shí)間:

臨床治療得目標(biāo)濃度,在MEC

MTC之間波動(dòng)

2影響Css得因素

⑴高低:給藥速度與給藥劑量⑵波形:給藥間隔