藥物代謝動力學

藥物代謝動力學FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄肝(生物轉(zhuǎn)化)分布作用部位FreeBound第一節(jié)藥物得跨膜轉(zhuǎn)運藥物在體內(nèi)被吸收、分布、代謝與排泄時要通過細胞膜(脂質(zhì)雙分子層),她就是如何進行跨膜轉(zhuǎn)運得？藥物通過細胞膜得方式:簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散(一)被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)

藥物從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)得順差轉(zhuǎn)運方式

1、濾過(filtration)

分子量小、水溶性得極性/非極性藥物,借助膜兩側(cè)流體靜水壓及滲透壓差被水攜帶到低壓側(cè)得過程。(如O2、CO2、乙醇、尿素、尿酸等。)腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?2、簡單擴散(simplediffusion)--脂溶擴散脂溶性物質(zhì)可溶于細胞膜得脂質(zhì)層得順差轉(zhuǎn)運方式。大多數(shù)藥物得轉(zhuǎn)運方式膜得性質(zhì)、面積、厚度(固定)膜兩側(cè)得濃度差(主要動力)藥物得分子量、脂溶性(固定)、解離度(可變)不需要載體,無飽與、競爭抑制現(xiàn)象轉(zhuǎn)運速度順濃度差不耗能轉(zhuǎn)運模式藥物在體內(nèi)分子態(tài)或離子態(tài)得多少取決于什么?藥物在體內(nèi)解離多少,主要取決于:①體液得pH;②藥物本身得酸堿度(pKa)H+H+H+HAA-HAH+A-BBH+BBH++OH-OHOH離子障(iontrapping):

非解離型藥物可自

由穿透,解離型藥物被限制在膜得一側(cè)得現(xiàn)象。10PH-pka=————對弱堿性藥物10pka-pH=————對弱酸性藥物[離子型][分子型][BH＋

][B]If

[A-]=[HA]or[B]=[BH+]---pKa=pH

pKa:弱酸弱堿類藥物在50%解離時得溶液得pH值10PH-pka=——10pka-pH=————[A－][HA][離子型][分子型]一般來講,藥物pKa就是固定得,藥物在體液中解離得多少取決于PH值12大家應(yīng)該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流

GastricjuicePlasmapH2、0pH7、4HA=1、0HA=1、0++A-=0、001A-

=251TotalTotalHA+A-=1、001HA+A-=251

弱酸性藥物10pH-pKa=［A－］

/

［HA］NaproxenpKa5、0

DistributionofaacidicdrugSmallintestinalsurfacePlasmapH5、3pH7、4B=1、0B=1、0++BH+=501BH+=4TotalTotalB+BH+=502B+BH+=5弱堿性藥物10pKa-pH=［BH+］/［B］Distributionofabasicdrug

MorphinepKa8、0

Summary:簡單擴散得規(guī)律弱酸性藥在酸(堿)性環(huán)境中,非解離型多(少),極性小(大),脂溶性大(小),易(難)擴散;弱堿性藥在堿(酸)性環(huán)境中,非解離型多(少),極性小(大),脂溶性大(小),易(難)擴散。強酸、強堿、季銨鹽在體內(nèi)完全解離,不易擴散。

某人過量服用苯巴比妥(酸性藥)中毒,有何辦法加速藥物從尿內(nèi)排出？問題問題:治療瘧原蟲感染,我們應(yīng)該選擇什么樣得藥物？細胞內(nèi)液得pH值一般為6、8~7、0組織間液為7、25血漿、淋巴液、腦脊液為7、40左右血液為7、35~7、453、易化擴散(facilitateddiffusion):

有載體協(xié)助得順差轉(zhuǎn)運,有飽與、竟爭現(xiàn)象。特異性載體(如G載體)、離子通道(如鈉,鈣通道)(二)主動轉(zhuǎn)運(activetransport)▲需載體、耗能、從低濃度／低電壓一側(cè)向高濃度／電壓一側(cè)得逆差轉(zhuǎn)運?！攸c:飽與、竟爭、選擇性?！０l(fā)生在神經(jīng)遞質(zhì)、腎小管、肝細胞膜上。(三)膜動轉(zhuǎn)運(cytosistransport)▲大分子物質(zhì)得轉(zhuǎn)運伴有膜得運動?！?胞膜內(nèi)陷形成吞噬小體。(如吞噬細菌等)胞吐:胞裂外排。(如腺體分泌、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等)Fick氏定律

(C1-C2)×面積×通透系數(shù)(脂溶度)通透量=------------------------------------------×100%

厚度

第二節(jié)

藥物得體內(nèi)過程

Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion

一、吸收(absorption)

(一)胃腸道給藥

1口服(peros):吸收部位在小腸粘膜,簡單擴散優(yōu)點:方便,安全缺點:吸收慢,易受影響

藥物從用藥部位進入血液循環(huán)得過程首關(guān)消除(firstpasselimination)

經(jīng)胃腸吸收得藥物,經(jīng)胃腸及肝細胞代謝酶得部分滅活,使進入體循環(huán)得藥量減少,藥效降低得現(xiàn)象。特點:無首關(guān)消除、全身用藥、速度快、不方便2舌下(sublingual):通過舌下靜脈叢

(二)注射給藥

靜脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)

優(yōu)點:吸收快,起效快(iv>im>sc)

缺點:不安全,受局部血流量影響。3直腸(perrectum):直腸粘膜,部分首過消除。靜脈、動脈無吸收過程(三)呼吸道給藥:小分子\揮發(fā)性藥物/氣體肺泡吸收5μm左右微粒;小支氣管沉積10μm左右微粒。鼻咽部可用噴霧劑,吸收快。(四)經(jīng)皮給藥:

貼劑,軟膏等,吸收慢。白蛋白脂蛋白α-酸性糖蛋白

二、分布(distribution)

藥物經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)運到全身組織、器官得過程。

決定分布得因素有:

1、與血漿蛋白得結(jié)合率

D+PDP

(活性)(貯存)

特點:1結(jié)合后不能跨膜

2結(jié)合后無藥理活性

3可逆性

4蛋白特異性低

5結(jié)合點有限,競爭性置換

+弱酸性D+弱堿性DA藥:99%B藥:99%98%＋華法林+保泰松出血

SMZ+膽紅素新生兒黃疸游離型1%游離型2%意義:

尤其就是血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢、治療指數(shù)低、分布容積小得藥物

藥物與血漿蛋白得結(jié)合,對預(yù)測藥物得作用、毒性及藥物間得相互作用,調(diào)整藥物劑量與合理用藥具有重要意義血漿蛋白過少變質(zhì)藥物濃度上升引起中毒2、器官血流量:首先分布到肝、腎、腦等,再分布到脂肪、肌肉3、組織細胞親與力碘甲狀腺氯喹肝內(nèi)慶大霉素皮膚、毛發(fā)、指甲等

四環(huán)素骨骼與牙齒(形成不可逆結(jié)合)血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁與N膠質(zhì)細胞構(gòu)成4、細胞屏障大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用得藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運,如葡萄糖可通過可變:炎癥時,通透性↑,大劑量青霉素有效

胎盤絨毛與子宮血竇間得屏障,對藥物得通透性一般毛細血管無區(qū)別,孕婦慎用或禁用某些藥物

胎盤屏障(Placentalbarrier)血眼屏障(Blood-eyebarrier

)吸收入血得藥物在房水、晶狀體、玻璃體等組織濃低,故應(yīng)局部用藥效果較好。三、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)

又稱代謝(metabolism)1、定義2、轉(zhuǎn)歸

?肝臟=解毒器官

指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶(尤其肝藥酶)作用下,化學結(jié)構(gòu)發(fā)生改變得過程。降低消失增強活性毒性Pro-drug:有得藥物需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)前體藥物意義:避開FPE環(huán)磷酰胺-------醛磷酰胺依那普利-------依那普利酸羧芐苯青霉素--------羧芐青霉素

細胞色素P450酶系含黃素單加氧酶系環(huán)氧化物水解酶系結(jié)合酶系脫氫酶系3代謝部位:肝臟(主要)、腎、胃腸道等4主要酶系:5肝藥酶得特點:①個體差異大②收外源性物質(zhì)得影響

氧化還原水解極性增加

結(jié)合反應(yīng)極性再次增加Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)6步驟(了解)

如:葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸7、肝藥酶得作用

酶得誘導:

如苯巴比妥(誘導劑→酶活性↑)

＋雙香豆素(底物)↓

雙香豆素代謝加速↓血中雙香豆素濃度↓(代謝產(chǎn)物↑)

某些藥物可使酶得量或活性增加,引起合用得底物代謝加速,其藥理作用減弱。

酶得抑制:

如氯霉素(酶抑制劑→酶活性↓)＋甲糖寧(底物)↓甲糖寧代謝減慢↓血中甲糖寧濃度↑(代謝產(chǎn)物↓)→作用↑某些藥物可使酶得量或活性降低,引起合用得底物代謝減慢,其藥理作用增強。問題

肝藥酶誘導劑對自身會不會有作用？酶得自身誘導

如苯巴比妥(酶誘導劑→酶活性↑)↓

苯巴比妥代謝加速↓血中苯巴比妥濃度↓→作用↓有些藥物本身就就是其誘導得藥酶得底物,在反復應(yīng)用后,使藥酶活性增加,自身代謝加速。藥物劑量越用越大→自身耐受四、排泄(excretion)藥物原形/代謝物經(jīng)不同途徑排出體外得過程。

途徑腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等

主動分泌(ActiveSecretion)

濾過(Filtration)

被動重吸收(Passivereabsorption)

Kidney

酸性堿性99%得H2O與脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收競爭性抑制尿液pH值得影響通過增加底物濃度可以逆轉(zhuǎn)得一種酶抑制類型。一個競爭性抑制劑通常與正常得底物或配體競爭同一個蛋白質(zhì)得結(jié)合部位。競爭性抑制競爭性抑制得機理1

抑制劑與底物在結(jié)構(gòu)上有類似之處2可能結(jié)合在底物所結(jié)合得位點(如結(jié)合基團)上,從而阻斷了底物與酶得結(jié)合3降低酶與底物得親與力丙磺舒+青霉素青霉素噻嗪類+尿酸痛風丙磺舒+頭孢噻啶腎毒性↑排泄減慢排泄減慢作用↑作用時間延長作用增強作用時間延長高尿酸血癥排泄減慢腎小管得主動分泌對臨床用藥有何影響?腎小管得重吸收增加重吸收,可延長作用時間;減少重吸收,降低中毒可能。減少重吸收得措施:?改變尿液PH值尿液pH值對藥物排泄得影響:弱酸性藥物在堿性尿液中解離多,重吸收少,排泄快,而在酸性尿液中解離少,重吸收多,排泄慢。弱堿性藥物則相反。

意義:改變尿液pH值可以改變藥物得排泄速度,用于藥物中毒得解毒或增強療效。

經(jīng)同一通道排泄，注意競爭性抑制現(xiàn)象。2

藥物在消除器官中濃度較高，既具有治療價值，同時也可能造成嚴重的不良反應(yīng)。3大多數(shù)藥物和代謝產(chǎn)物以被動的方式排泄，少數(shù)以主動方式排泄（PNC）。1(氨基糖苷類)經(jīng)腎排泄得特點2、消化道排泄⑴直接經(jīng)胃腸排泄

途徑:1、被動擴散

2、P-糖蛋白主動分泌如大量應(yīng)用嗎啡(堿性)中毒后,我們應(yīng)該如何處理？洗胃or腸道清洗結(jié)論:酸性藥物易殘留于腸;堿性藥物易殘留于胃。Liver--bileHepaticductGallmonbileductDuodenumexcreteCirculation⑵經(jīng)膽汁排泄(Biliaryexcretion)

肝腸循環(huán)(hepato-enteralcycle)①定義:分泌到膽汁內(nèi)得藥物或代謝產(chǎn)物,經(jīng)膽道或膽總管排入腸道,在腸道水解,再經(jīng)腸上皮細胞重新吸收經(jīng)肝到血循環(huán)。經(jīng)門靜脈吸收膽小管→肝左右管→肝總管→膽囊LiverGutFecesexcretionPortalveinCommonbileduct十二脂腸食物刺激②意義促進肝腸循環(huán),可延長藥物作用時間;中斷肝腸循環(huán),可加速其排泄,減少中毒得可能。如考來烯胺(消膽胺)解救強心苷中毒。其她排泄途經(jīng)經(jīng)汗液、唾液、淚液

經(jīng)乳汁:乳汁pH略低于血漿,堿性藥物部分可自乳汁排泄非電解質(zhì)類藥物如尿素、乙醇易進入乳汁注?。?！從乳汁排泄量較多得藥物注意對乳兒得影響。經(jīng)皮膚與頭發(fā)肺藥動學——房室模型一級消除動力學藥物消除動力學零級消除動力學血藥濃度得動力學規(guī)律藥量---時間關(guān)系一級消除動力學(first-ordereliminationkinetics):體內(nèi)藥量以恒定得百分率進行消除(恒比消除)當n=1時,dC/dt=-keC1=-keC,式中k用ke表示消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant),以時間為橫坐標、對數(shù)劑量為縱坐標中為一直線,又稱線性動力學。

時間體內(nèi)藥量單位時間消除藥量即消除速率1h5－5×10%＝4、50、52h4、5－4、5×10%＝4、050、453h4、05－4、05×10%＝3、6450、405某種按一級動力學消除得藥得起始血藥濃度就是5mg單位時間消除藥量＝消除速率

Question按一級動力學消除得藥物其消除速率就是固定得還就是可變得？特點1

多數(shù)藥物以一級動力學消除2

半衰期恒定(T1/2=0、693/ke)3

消除速率與體內(nèi)藥量呈正比4

按一級動力學消除得藥物,經(jīng)4~5個t1/2后,體內(nèi)藥物基本消除。5CL與Vd固定

零級消除動力學(zero-ordereliminationkinetics):體內(nèi)藥量以恒定得速率進行消除(恒量消除)當n=0時,dC/dt=-KC0=-K(為了與一級動力學中消除速率常數(shù)區(qū)別,用K代k),以時間為橫坐標、對數(shù)劑量為縱坐標中為曲線,又稱非線性動力學。

時間體內(nèi)藥量消除百分率單位時間消除藥量即消除速率1h5、0－0、5

＝4、510%0、52h4、5－0、5

＝4、011%0、53h4、0－0、5

＝3、512、5%0、5某種按零級動力學消除得藥得起始血藥濃度就是5mg特點1

極少數(shù)藥物以零級動力學消除2

半衰期不固定(隨體內(nèi)藥量而改變,

t1/2=0、5C0/ke)3

消除速率與C0高低無關(guān),屬恒速消除。4

零級動力學消除可轉(zhuǎn)化為一級動力學消除。5CL與Vd不固定混合動力學:超過機體最大消除能力時為零級消除動力學,當血藥濃度下降至最大消除能力以下時轉(zhuǎn)為一級消除動力學。體內(nèi)藥物得藥量、時間關(guān)系一、一次給藥時量曲線

曲線本身得含義1、升枝

2、降枝反映以吸收為主得吸收相,其坡度越陡,表示吸收越快,達到得峰值濃度越高;反之越慢,達到得峰值濃度低。反映藥物得消除相,其坡度越陡,表示消除越快,藥物在體內(nèi)蓄積越少;坡度越平緩,消除越慢,體內(nèi)蓄積越多,越易致蓄積中毒。hrs

AUC

Areaundercurve

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡

曲線下面積（AUC）單位：ng

h/mL反映藥物體內(nèi)總量達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrs閾濃度潛伏期二、多次給藥時曲線

血藥穩(wěn)態(tài)濃度(Css):以一級動力學消除得藥物,反復多次給藥時,當給藥速度(RA)與消除速度(RE)相等,體內(nèi)藥量不再增加而達到穩(wěn)定狀態(tài),此時血藥濃度在一定范圍波動,稱Css。1到達Css得時間:

臨床治療得目標濃度,在MEC

MTC之間波動

2影響Css得因素

⑴高低:給藥速度與給藥劑量⑵波形:給藥間隔