079.心力衰竭患者利尿劑抵抗診斷及管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

心力衰竭患者利尿劑抵抗診斷及管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)演講人2024-08-06DR的發(fā)生率及定義01發(fā)生機(jī)制02DR的非藥物治療04結(jié)語(yǔ)05DR的評(píng)估及管理03目錄一、重要概念1.利尿劑在心力衰竭中的作用：-利尿劑是住院心力衰竭（HF）特別是急性失代償心力衰竭（ADHF）患者容量管理的基石。2.利尿劑抵抗（DR）的定義：-表現(xiàn)為對(duì)利尿劑的反應(yīng)減低甚至完全失效。-后果嚴(yán)重，不僅導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，還使病死率和再住院率增加。二、現(xiàn)狀目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏對(duì)HF患者DR診斷和管理的共識(shí)。三、本共識(shí)內(nèi)容要點(diǎn)1.梳理內(nèi)容：-DR的定義、機(jī)制、診斷和管理等方面內(nèi)容。2.提出建議：-基于臨床研究結(jié)果和專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)，提出相應(yīng)的處理建議。3.目的：-旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)DR的認(rèn)識(shí)，并規(guī)范DR治療。利尿劑是心力衰竭(heartfailure,HF)特別是急性失代償性心力衰竭(acutedecompensatedheartfailure,ADHF)患者容量管理的基石，盡管缺乏改善預(yù)后的循證證據(jù),但仍在90%的HF患者中廣泛應(yīng)用。對(duì)利尿劑的反應(yīng)減低甚至完全失效,會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng),病死率和再住院率增加。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)利尿劑抵抗(diureticresistance,DR)HF人群的管理缺乏共識(shí)。為有效識(shí)別這些HF患者并進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的診治,“中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科分會(huì)心衰學(xué)組”聯(lián)合“中國(guó)心衰中心聯(lián)盟專(zhuān)家委員會(huì)”,共同組織專(zhuān)家發(fā)起制定基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床實(shí)踐共識(shí)。本共識(shí)制定的目的是為我國(guó)DR臨床診療決策提供依據(jù),幫助廣大臨床醫(yī)師規(guī)范化管理DR患者。DR的發(fā)生率及定義01DR的發(fā)生率及定義一、DR定義1.核心內(nèi)容：-DR的核心為使用襻利尿劑（LDs）后水鈉排泄不滿意，影響容量負(fù)荷的調(diào)控。2.具體觀點(diǎn)：-多位學(xué)者認(rèn)為DR是每日靜脈使用呋塞米劑量≥80mg或使用等效劑量其他利尿劑后，仍無(wú)法達(dá)到合適尿量（0.5-1.0mL/kg/h）。-還有部分學(xué)者覺(jué)得DR是在適宜劑量的利尿劑作用下，每天體重減少小于0.5-1.0kg。二、DR發(fā)病率情況1.評(píng)估困難：-評(píng)估DR的準(zhǔn)確發(fā)病率比較困難。2.大致發(fā)病率：-在HF住院的患者中25%-30%是由于口服利尿劑難以糾正液體潴留，可作為DR的大致發(fā)病率。3.相關(guān)研究數(shù)據(jù)：-一項(xiàng)老年人群ADHF的注冊(cè)研究中，每日呋塞米≥80mg仍需要住院治療HF患者中，DR的發(fā)生率為21%。-另一研究每日使用呋塞米≥80mg或布美他尼≥2mg的HF惡化患者中，DR的發(fā)生率為35%。DR的發(fā)生率及定義DR的發(fā)生率及定義一、現(xiàn)有定義的不足及改進(jìn)方向1.不足：-目前DR定義尚未統(tǒng)一，僅依據(jù)利尿劑用量、尿量及體重變化只能反映身體總水量變化，無(wú)法準(zhǔn)確反映DR本質(zhì)。2.本質(zhì)：-DR的本質(zhì)是尿鈉排泄不足和水鈉潴留，所以尿鈉排泄是較客觀指標(biāo)。二、本共識(shí)中DR的精確定義及表征標(biāo)準(zhǔn)1.精確定義：-在充分使用利尿劑情況下仍無(wú)法消除細(xì)胞外液潴留，即使增加利尿劑劑量，充血狀態(tài)持續(xù)，利鈉及利尿反應(yīng)仍降低或消失。2.表征標(biāo)準(zhǔn)：-濾過(guò)鈉排泄分?jǐn)?shù)（FeNa）<0.2%；尿鈉<50mmol/L；尿鈉/鉀比率<1.0，以上述標(biāo)準(zhǔn)作為量化指標(biāo)稱為DR。3.基于臨床實(shí)用性的定義：-從臨床實(shí)用性考慮，本共識(shí)認(rèn)為靜脈呋塞米劑量達(dá)到80mg（或其他等效劑量）/d，仍不能有效緩解充血癥狀和體征，可認(rèn)為存在DR。DR的發(fā)生率及定義三、DR的預(yù)后及臨床現(xiàn)狀問(wèn)題1.預(yù)后：-DR預(yù)后較差，與腎功能惡化、HF惡化和長(zhǎng)期不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)。2.臨床現(xiàn)狀問(wèn)題：-醫(yī)務(wù)人員在經(jīng)驗(yàn)不足及缺乏實(shí)驗(yàn)室或有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)等情況下，易延誤或忽視對(duì)DR的判斷，即使考慮可能出現(xiàn)DR，也缺乏規(guī)范處置的依據(jù)。四、共識(shí)的必要性迫切需要形成共識(shí)性文件，加強(qiáng)臨床心血管醫(yī)師對(duì)DR的規(guī)范化診療。發(fā)生機(jī)制02發(fā)生機(jī)制DR發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,根據(jù)目前的分類(lèi),DR大致歸類(lèi)為腎前性因素和腎性因素,腎性因素可以進(jìn)一步分為亨利氏襻前DR、亨利氏襻DR和亨利氏襻后DR。腎前性因素HF時(shí),神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)如精氨酸血管升壓素(argininevasopressin,AVP)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympatheticnervoussystem,SNS)長(zhǎng)期過(guò)度激活導(dǎo)致腎臟血流減少,并增加了近曲小管鈉和水的重吸收[10]。心腎綜合征(cardiorenalsyndrome,CRS)時(shí)由于心腎血流動(dòng)力學(xué)相互作用,導(dǎo)致腎血流量減少。此外非甾體抗炎藥通過(guò)抑制前列腺素合成減少腎灌注,也是導(dǎo)致腎血流量減少的原因之一[11]。同時(shí),90%以上進(jìn)入血液的襻利尿劑需要與白蛋白結(jié)合,而低蛋白血癥也是DR的重要因素之一[12]。2腎性因素2.1亨利氏襻前因素一、利尿后鈉潴留現(xiàn)象1.定義：-應(yīng)用襻利尿劑6h-24h后機(jī)體會(huì)出現(xiàn)鈉吸收顯著增加以平衡負(fù)鈉效應(yīng)，被稱為利尿后鈉潴留。2.發(fā)生條件：-僅在攝入高鈉飲食時(shí)發(fā)生，低鈉飲食下因鈉吸收已近最大值不會(huì)發(fā)生。3.建議：-建議HF患者適度降低鈉攝入量。二、HF時(shí)腎血流和灌注壓相關(guān)情況-HF時(shí)腎靜脈高壓以及腹內(nèi)壓升高，造成腎血流和腎灌注壓減低。三、HF中腎損害對(duì)利尿劑的影響1.作用機(jī)制：-HF患者中，腎損害導(dǎo)致內(nèi)源性有機(jī)陰離子積累，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制襻利尿劑與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合，減少利尿劑進(jìn)入腎單位。2.腎實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)改變影響：-腎實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致腎單位數(shù)量減少，進(jìn)而造成腎小球?yàn)V過(guò)率下降。2腎性因素2.2亨利氏襻因素利尿劑的劑量-反應(yīng)曲線呈s型,具有閾值和上限效應(yīng)。對(duì)于嚴(yán)重HF患者,由于胃腸道黏膜水腫,口服利尿劑吸收延緩,導(dǎo)致劑量未能超過(guò)利尿閾值將導(dǎo)致DR。即使利尿劑能引起充分反應(yīng),如果給藥頻率不足,也可能無(wú)法有效減輕充血癥狀[17]。2腎性因素2.3亨利氏襻后因素長(zhǎng)期連續(xù)使用利尿劑治療可引起代償性遠(yuǎn)端小管肥大、遠(yuǎn)端小管功能亢進(jìn)[17]。DR的評(píng)估及管理03容量狀態(tài)評(píng)估對(duì)于HF患者,容量狀態(tài)評(píng)估在病情嚴(yán)重程度、預(yù)后評(píng)價(jià)及個(gè)體化治療中具有極其重要的意義。根據(jù)充血情況,容量狀態(tài)可分為“干”(容量正常、容量不足)和“濕”(容量超負(fù)荷)兩種狀態(tài);進(jìn)一步根據(jù)發(fā)生部位,容量超負(fù)荷可分為血管內(nèi)充血和組織充血。由于HF疾病的復(fù)雜性,僅憑單個(gè)指標(biāo)難以兼具良好的特異性和敏感性,因此,為了準(zhǔn)確評(píng)估患者的容量狀態(tài),需要結(jié)合患者癥狀與體征、生物標(biāo)記物、影像學(xué)檢查和有創(chuàng)動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)等手段進(jìn)行綜合分析。這樣的綜合評(píng)估方法能夠提供更準(zhǔn)確、更全面的信息,有助于臨床醫(yī)生制定更為個(gè)性化的治療方案,提高治療效果。容量狀態(tài)評(píng)估1.1癥狀和體征容量負(fù)荷過(guò)重可導(dǎo)致肺循環(huán)及體循環(huán)淤血表現(xiàn),典型的臨床表現(xiàn)包括勞力性呼吸困難、端坐呼吸、俯身呼吸困難、疲勞、腹脹等癥狀。同時(shí),可能伴有頸靜脈充盈、肺部啰音、外周水腫、肝頸靜脈回流征、第三或第四心音、體重增加等體征。容量不足時(shí)則無(wú)淤血表現(xiàn),并出現(xiàn)皮膚干燥、眼窩深陷等,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)少尿或無(wú)尿、神志淡漠等重要臟器灌注不足的表現(xiàn)[18-20]。1容量狀態(tài)評(píng)估1.2實(shí)驗(yàn)室檢查(1)容量狀態(tài)相關(guān)生物標(biāo)記物①利鈉肽臨床上常應(yīng)用利鈉肽協(xié)助評(píng)估容量狀態(tài),其要反主映血管內(nèi)和心臟內(nèi)充血情況。評(píng)估容量狀態(tài)時(shí)應(yīng)關(guān)注利鈉肽的變化值而非其絕對(duì)值,盡管基礎(chǔ)生理狀態(tài)下(“干”狀態(tài))利鈉肽可有一定程度的波動(dòng)(NT-proBNP25%~30%,BNP40%),但伴隨左室充盈壓的升高(“濕”狀態(tài))利鈉肽可顯著升高。此外,經(jīng)治療后利鈉肽水平較入院時(shí)下降≥30%,可提示減輕充血治療有效。但需要注意的是,充血減輕時(shí)利鈉肽水平不一定隨預(yù)期下降,這時(shí)需結(jié)合其他指標(biāo)綜合評(píng)估[21-22]。②腎上腺髓質(zhì)素由內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞合成的有生物活性的腎上腺髓質(zhì)素(bio-ADM)是一種介導(dǎo)血管舒張的肽類(lèi)激素,其與水腫、端坐呼吸、肝腫大、頸靜脈壓增加等HF時(shí)容量超負(fù)荷的表現(xiàn)相關(guān)。因此,可以將bio-ADM作為充血標(biāo)志物,并指導(dǎo)減充血治療[23]。1容量狀態(tài)評(píng)估1.2實(shí)驗(yàn)室檢查③可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)與炎癥和纖維化相關(guān),不受年齡、性別、腎功能與和心房顫動(dòng)(房顫)等影響。當(dāng)sST2介于35~70ng/mL時(shí),提示輕中度HF;sST2>70ng/mL時(shí),提示嚴(yán)重HF;經(jīng)治療后sST2水平下降超過(guò)30%提示預(yù)后更好[24]。但目前sST2與容量的相關(guān)性仍缺乏證據(jù)。1容量狀態(tài)評(píng)估1.2實(shí)驗(yàn)室檢查(2)其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)①血液濃縮指標(biāo)血清蛋白、白蛋白、血紅蛋白水平和紅細(xì)胞壓積等指標(biāo)可反映充血或充血減輕,可利用這些指標(biāo)來(lái)間接估計(jì)血漿容量變化百分比[21,25];也可在沒(méi)有血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積前后變化數(shù)據(jù)的情況下估算血漿容量狀態(tài)。1容量狀態(tài)評(píng)估1.2實(shí)驗(yàn)室檢查②腎臟指標(biāo)尿素氮/血肌酐比值>20往往反映容量不足、腎臟灌注減少[26];若出現(xiàn)明顯的尿量減少,如<400mL/24h或17mL/h,則提示患者容量嚴(yán)重不足或腎臟灌注嚴(yán)重減少。蛋白尿是HF患者全身充血的標(biāo)志。在新發(fā)HF或HF惡化的患者中,蛋白尿與NYHA分級(jí)、水腫等充血的臨床表現(xiàn)相關(guān)[23]。使用利尿劑后若2h的點(diǎn)尿鈉>50~70mmol/L或前6h尿量>100~150mL/h,提示對(duì)利尿劑有反應(yīng),減輕充血效果好[27]。③肝臟指標(biāo)膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶相關(guān)指標(biāo)升高時(shí)可反映容量負(fù)荷過(guò)重導(dǎo)致的淤血性肝損傷[25]。當(dāng)這3個(gè)指標(biāo)中有兩個(gè)升高,提示存在淤血狀態(tài)。膽紅素>20.52μmol/L(1.2mg/dL)時(shí),也提示肝臟淤血嚴(yán)重,機(jī)體處于容量超負(fù)荷狀態(tài)[28]。容量狀態(tài)評(píng)估1.3影像學(xué)檢查(1)X線胸片盡管約20%急性HF患者的X線胸片無(wú)陽(yáng)性表現(xiàn)[29],但其仍是評(píng)估容量狀態(tài)的重要手段。肺水腫早期,可表現(xiàn)為心影增大、雙上肺紋理增粗、增多或肺門(mén)影擴(kuò)大。肺間質(zhì)水腫時(shí),可出現(xiàn)典型的間隔線即KeleyA線或B線;或出現(xiàn)支氣管“袖口征”和“雙軌征”,即支氣管壁和周?chē)Y(jié)締組織的水腫與支氣管腔內(nèi)的氣體形成明顯對(duì)比。肺泡水腫期時(shí),雙肺滲出性病變,肺野透亮度減低,兩肺門(mén)可見(jiàn)大片云霧狀蝶翼狀陰影。需注意的是,由于液體在肺間質(zhì)緩慢累積,相較于臨床和病理生理表現(xiàn),影像學(xué)改變通常有長(zhǎng)達(dá)12h的時(shí)間延遲。同樣,肺水腫消退時(shí),影像學(xué)征象仍會(huì)持續(xù)1~4d[30]。容量狀態(tài)評(píng)估1.3影像學(xué)檢查(2)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖可以反映血流動(dòng)力學(xué)及心臟結(jié)構(gòu)與功能,通過(guò)血管內(nèi)容量和心腔壓力等來(lái)評(píng)估容量狀態(tài)及容量反應(yīng)性,具有良好的敏感性和特異性,因此推薦在HF患者初始容量評(píng)估中均行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查。①下腔靜脈下腔靜脈(IVC)內(nèi)徑及吸氣末IVC內(nèi)徑塌陷率可反映右房壓，從而有助于評(píng)估容量狀態(tài):下腔靜脈>2.1cm、吸氣時(shí)內(nèi)徑塌陷率<50%提示右房壓增高[15mmHg(10~20mmHg)]及容量超負(fù)荷;下腔靜脈內(nèi)徑≤2.1cm,吸氣末內(nèi)徑塌陷>50%,提示為正常右心房壓[3mmHg(0~5mmHg)];處于兩者之間時(shí),提示右心房壓約為8mmHg(5~10mmHg)。但以上指標(biāo)不適用于機(jī)械通氣患者。任何通氣狀態(tài)下,下腔靜脈內(nèi)徑<1cm或下腔靜脈完全塌陷提示血容量不足。②左室充盈壓及左房壓可通過(guò)多普勒超聲評(píng)估左室充盈壓及舒張功能,反映左房壓,評(píng)估指標(biāo)包括脈沖多普勒測(cè)定二尖瓣舒張?jiān)缙贓峰及舒張晚期A峰(E/A峰比值)、二尖瓣E峰減速時(shí)間、組織多普勒測(cè)定二尖瓣環(huán)側(cè)壁和間隔運(yùn)動(dòng)速度(e'),二維超聲測(cè)定左房大小,E/e'與PCWP及左房壓相關(guān)性良好,E/e'>14提示左房壓升高從而間接反映血流動(dòng)力學(xué)淤血[31-32]。容量狀態(tài)評(píng)估1.3影像學(xué)檢查(3)肺部超聲肺部超聲是一種多功能、高靈敏度的檢查,用于檢測(cè)肺間質(zhì)水腫。當(dāng)肺內(nèi)空氣含量減少,肺密度增加時(shí),出現(xiàn)的偽影即為B線。在急性HF中,提示肺水腫的肺超聲表現(xiàn)包括存在多條(≥3條)、彌漫性和雙側(cè)分布的B線。在慢性HF中常規(guī)進(jìn)行肺超聲評(píng)估有助于亞臨床充血的早期發(fā)現(xiàn),及時(shí)識(shí)別HF惡化。(4)頸靜脈超聲頸內(nèi)靜脈壓力高度、橫截面積和直徑變化可間接反映中心靜脈壓(CVP),對(duì)于容量負(fù)荷、HF預(yù)警及預(yù)后有重要意義,且較目測(cè)頸靜脈怒張可更為準(zhǔn)確且重復(fù)性好。頸內(nèi)靜脈壓力高度+5cm(胸骨角和右心房中點(diǎn)之間的距離)為估測(cè)CVP(cmH2O)[34]。頸內(nèi)靜脈/頸總動(dòng)脈橫截面積比值<1.75時(shí),提示CVP<10cmH2O[35]。容量狀態(tài)評(píng)估1.3影像學(xué)檢查(5)腎靜脈超聲腎內(nèi)靜脈血流波形主要由基線下方的兩個(gè)波形(代表心室收縮期的S波和心室舒張期的D波)組成。腎內(nèi)靜脈血流模式被認(rèn)為是確定腎淤血或容量超負(fù)荷的新指標(biāo)。在正常情況下,腎靜脈血流是連續(xù)的,在心動(dòng)周期內(nèi)具有較小的變化幅度。容量超負(fù)荷導(dǎo)致腎靜脈淤血和間質(zhì)壓力增加,誘發(fā)腎靜脈出現(xiàn)不連續(xù)的血流模式,可呈現(xiàn)明顯的雙向模式,即S波和D波,隨容量超負(fù)荷進(jìn)一步加重,可呈現(xiàn)單相(僅D波)腎靜脈血流模式[36-37]。但目前使用腎靜脈血流評(píng)估HF容量負(fù)荷的證據(jù)較少[22]。容量狀態(tài)評(píng)估1.4有創(chuàng)的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)一、超聲等手段的局限性超聲等手段評(píng)估容量負(fù)荷簡(jiǎn)單易行且安全，但無(wú)法連續(xù)監(jiān)測(cè)，單一指標(biāo)特異性及敏感性有限無(wú)法進(jìn)行精確評(píng)估。二、有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢查的情況1.地位：有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢查仍為血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。2.適用情況：對(duì)于伴有肺動(dòng)脈高壓、持續(xù)性血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、容量判斷及管理困難、腎功能惡化及需進(jìn)一步評(píng)估機(jī)械循環(huán)支持或心臟移植時(shí)，建議行有創(chuàng)監(jiān)測(cè)評(píng)估。三、常用有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估容量的方法1.包括：漂浮導(dǎo)管、脈搏波指示連續(xù)心排量監(jiān)測(cè)（PiCCO）等。2.作用：可通過(guò)監(jiān)測(cè)CVP、右房壓（RAP）和肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）等反映血管內(nèi)容量，監(jiān)測(cè)血管外肺水（EVLW）等反映肺組織水腫情況。四、可進(jìn)行實(shí)時(shí)遠(yuǎn)程容量狀態(tài)監(jiān)測(cè)的植入設(shè)備一些植入設(shè)備如植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）、雙腔起搏器、心臟再同步治療（CRT）和CardioMEMS等可進(jìn)行實(shí)時(shí)遠(yuǎn)程容量狀態(tài)監(jiān)測(cè)。DR的一般處理發(fā)生DR后,需要評(píng)估患者全身狀態(tài),糾正低血容量、低血壓、低氧血癥、低鈉血癥、低蛋白血癥、酸中毒、感染等可逆因素[5],當(dāng)患者存在明顯肺淤血、體循環(huán)淤血及水腫時(shí)應(yīng)嚴(yán)格限制飲水量及靜脈輸液速度。每天液體攝入量一般宜在1500mL以內(nèi),保持每天負(fù)平衡約500mL,嚴(yán)重肺水腫者負(fù)平衡為1000~2000mL/d,甚至可達(dá)3000~5000mL/d,以減少水鈉潴留,緩解癥狀[40]。并在限水限鈉等生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上積極優(yōu)化藥物治療。DR的藥物治療(圖2)3DR的藥物治療3.1襻利尿劑的優(yōu)化襻利尿劑主要作用于髓襻升支粗段,抑制NaCl的重吸收及腎臟的濃縮功能,產(chǎn)生強(qiáng)效利尿作用,是臨床減輕容量負(fù)荷的首選藥物,主要包括呋塞米、托拉塞米和布美他尼。DR的主要機(jī)制中的腎性因素,也發(fā)生在襻前、襻中及襻后等部位,故DR有時(shí)也被稱為襻利尿劑抵抗。針對(duì)不同的機(jī)制,可從給藥途徑調(diào)整、藥物劑量增加及襻利尿劑改換、聯(lián)合其他類(lèi)型利尿劑等方面進(jìn)行優(yōu)化。DR的藥物治療3.1襻利尿劑的優(yōu)化（1）給藥途徑調(diào)整首先從口服給藥方式調(diào)整為靜脈給藥,可加快襻利尿劑的吸收,從而快速發(fā)揮作用[41-42]。如DR仍未改善,可進(jìn)一步調(diào)整為持續(xù)靜脈滴注或靜脈注射聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注,以避免因利尿劑濃度下降引起的鈉水重吸收[40]。（2）用藥劑量調(diào)整調(diào)整藥物劑量時(shí),推薦最初靜脈襻利尿劑劑量為平時(shí)每日劑量的1.0~2.5倍,且應(yīng)在調(diào)整劑量后采用點(diǎn)尿鈉和(或)尿量策略評(píng)估利尿劑反應(yīng)[5,8,11,27,43],有效的利尿劑反應(yīng)為調(diào)整劑量后2h點(diǎn)尿鈉含量>50~70mmol/L和(或)前6h內(nèi)尿量>100~150mL/h[27],如未達(dá)以上目標(biāo),則應(yīng)進(jìn)一步加倍劑量,并重新評(píng)估利尿劑反應(yīng)。相較于尿量測(cè)量,點(diǎn)尿鈉可更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)靜脈襻利尿劑的短期反應(yīng),有助于及時(shí)調(diào)整治療[11,43-44]。一旦達(dá)到點(diǎn)尿鈉或尿量的目標(biāo),應(yīng)保持當(dāng)前劑量直至患者的充血狀態(tài)緩解,之后應(yīng)盡快轉(zhuǎn)換為口服治療并以最低有效劑量維持[11,27,42]。DR的藥物治療3.1襻利尿劑的優(yōu)化(3)襻利尿劑更換由于利尿劑反應(yīng)存在異質(zhì)性,可更換不同的襻利尿劑進(jìn)行優(yōu)化。呋塞米是最常用的襻利尿劑,半衰期是1.5~3h,但其口服生物利用度波動(dòng)大(10%~90%),個(gè)體間藥物反應(yīng)差異較大。托拉塞米的利尿效果是呋塞米的2~4倍,且半衰期較長(zhǎng)(3~6h),口服生物利用度即可達(dá)到80%~100%,因此和靜脈給藥療效幾乎相同,較少出現(xiàn)DR現(xiàn)象。布美他尼半衰期1~1.5h,口服生物利用度高達(dá)80%~100%,當(dāng)呋塞米效果不佳時(shí),可改換為布美他尼[11]。不同的襻利尿劑換算公式為:口服呋塞米80mg=靜脈呋塞米40mg=口服/靜脈注射托拉塞米20mg=口服/靜脈注射布美他尼1mg[17,27,29,40]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥盡管襻利尿劑可顯著減輕血管內(nèi)容量從而緩解充血,但其導(dǎo)致的電解質(zhì)丟失也可降低血漿滲透壓而阻礙組織間液向血液中轉(zhuǎn)移,并且可激活腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)。因此,在充分優(yōu)化襻利尿劑治療的基礎(chǔ)上,如DR仍未有效改善,應(yīng)考慮聯(lián)合不同作用機(jī)制的利尿劑進(jìn)行治療[43]。(1)聯(lián)合傳統(tǒng)利尿劑①噻嗪類(lèi)利尿劑噻嗪類(lèi)利尿劑主要作用機(jī)制為阻斷遠(yuǎn)曲小管起始段NaCl共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,抑制NaCl的重吸收從而發(fā)揮利尿作用。襻利尿劑可聯(lián)合氫氯噻嗪、美托拉宗或吲達(dá)帕胺進(jìn)行治療。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鉀,必要時(shí)給予補(bǔ)鉀治療。痛風(fēng)患者禁用噻嗪類(lèi)利尿劑。一旦DR改善,噻嗪類(lèi)藥物應(yīng)減量或停用[40,42,45]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥②鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑主要作用機(jī)制為抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞鈉離子重吸收和鉀離子排泄,從而發(fā)揮利尿作用。同時(shí)其對(duì)醛固酮的直接抑制和保鉀作用,可抵消部分襻利尿劑的排鉀效應(yīng)。常用藥物包括螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。使用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)及腎功能,警惕高鉀血癥[11,40,43,46]。③阿米洛利阿米洛利主要作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管中的上皮鈉通道抑制鈉重吸收,從而發(fā)揮利尿作用。聯(lián)合用藥時(shí)需監(jiān)測(cè)電解質(zhì)及腎功能,警惕高鉀血癥[11,40]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥(2)聯(lián)合新作用靶點(diǎn)利尿劑①托伐普坦血管升壓素受體V2受體拮抗劑的代表藥物為托伐普坦,《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[40]推薦其可用于襻利尿劑等其他利尿劑治療效果不理想的HF引起的體液潴留。托伐普坦與傳統(tǒng)利尿劑的作用部位和機(jī)制不同,其與腎臟集合管部位的血管升壓素V2受體結(jié)合,阻斷血管升壓素介導(dǎo)的水重吸收,提高自由水的清除和尿液排泄[47]。7.5mg托伐普坦片劑與40mg靜脈呋塞米排尿量相當(dāng)[48-49]。托伐普坦排水不依賴排鈉又被稱為排水利尿劑(aquaretics),托伐普坦能有效糾正不同原因所致的低鈉血癥[49]。對(duì)于血鈉正常的HF體液潴留患者,托伐普坦也能增加尿量、減輕體重,與襻利尿劑有協(xié)同互補(bǔ)作用[11,22]。早期聯(lián)合使用排水利尿劑和排鈉利尿劑可更好維持HF患者的容量平衡,保護(hù)器官功能,避免電解質(zhì)紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活[50]。托伐普坦使用方法和注意事項(xiàng):常規(guī)15mg/d,每天1次。對(duì)于有血鈉升高過(guò)快和高鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)的患者可半量7.5mg/d起用,隨后根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)節(jié)劑量,服用托伐普坦時(shí),特別是起初24h內(nèi)不能限液,用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈉和容量狀態(tài)[47]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥②乙酰唑胺乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制劑,能夠抑制腎小管上皮細(xì)胞中的碳酸酐酶活性,導(dǎo)致碳酸氫根、鈉離子的重吸收減少,增強(qiáng)襻利尿劑的作用,中和其他利尿劑引起的堿中毒。此外,乙酰唑胺具有舒張腎臟血管作用,保護(hù)腎單位免受缺血再灌注損傷。因此在DR時(shí),可短期聯(lián)合乙酰唑胺治療。在AD-VOR研究中,襻利尿劑聯(lián)合靜脈乙酰唑胺500mg/d,持續(xù)使用3d,可改善充血癥狀[51-52]。見(jiàn)表1。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥(3)聯(lián)合其他輔助藥物在優(yōu)化利尿劑治療后,如患者仍存在呼吸困難、外周水腫等充血癥狀,可以考慮聯(lián)合其他非利尿劑藥物,以輔助減輕充血。①重組人利鈉肽重組人利鈉肽具有擴(kuò)張動(dòng)靜脈、降低前后負(fù)荷、增加心排血量的作用,同時(shí)具有排鈉、利尿并抑制RAS的作用。因此在DR情況下,可聯(lián)合利尿劑與重組人利鈉肽以改善臨床和血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)[53-54]。推薦負(fù)荷量1.5~2μg/kg緩慢靜脈推注或不用負(fù)荷量,隨后以0.0075~0.01μg/kg/min的劑量維持。給藥期間需密切監(jiān)測(cè)血壓。需要注意的是,重組人利鈉肽禁用于收縮壓<90mmHg的患者[40,55-57]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥②多巴胺多巴胺是一種內(nèi)源性兒茶酚胺,小劑量多巴胺(<3μg/kg/min)可激活多巴胺受體,擴(kuò)張腎動(dòng)脈,改善腎臟血流,從而發(fā)揮利尿作用。因此,襻利尿劑可聯(lián)合小劑量多巴胺增強(qiáng)利尿效果[27,40,55]。③鈣離子增敏劑鈣離子增敏劑左西孟旦能夠抑制腎小管髓襻厚壁段對(duì)氯化鈉的重吸收。有研究顯示左西孟旦聯(lián)合重組人利鈉肽可有效改善DR,緩解呼吸困難[53]。DR的藥物治療3.2襻利尿劑聯(lián)合其他用藥④其他用藥白蛋白、血漿等血液制品可通過(guò)提高血漿膠體滲透壓,促進(jìn)組織間液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移,從而有效增強(qiáng)后續(xù)利尿劑的作用,改善DR。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白2抑制劑(SGLT2抑制劑)作用于近曲腎小管的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2,減少鈉及葡萄糖的吸收,發(fā)揮利鈉、利尿作用[58]。此外,由于SGLT2抑制劑主要清除過(guò)多的組織間液,因此可在不減少有效循環(huán)血量的情況下更好地減輕充血[59]。襻利尿劑與SGLT2抑制劑在排鈉排水方面具有協(xié)同作用,在DR患者中,建議早期聯(lián)合SGLT2抑制劑,以提高利尿效率,緩解充血[60-61]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)可阻斷腦啡肽酶,減少利鈉肽系統(tǒng)的降解從而升高利鈉肽水平,進(jìn)而發(fā)揮利鈉和利尿作用,與襻利尿劑聯(lián)用可能改善DR[62-64]。DR的非藥物治療04DR的非藥物治療在DR出現(xiàn)后,如經(jīng)調(diào)整藥物治療方案,仍無(wú)法解決容量過(guò)負(fù)荷問(wèn)題,應(yīng)考慮非藥物治療方法。非藥物治療方法主要指腎臟替代治療。超濾治療超濾是最常用的腎臟替代治療方法?！?021ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》指出,對(duì)于基于利尿劑策略失敗的難治性容量超負(fù)荷,應(yīng)考慮體外超濾進(jìn)行機(jī)械性脫水治療(Ⅱb)[27]。超濾治療1.1超濾治療的原理血液超濾是在超濾泵的負(fù)壓吸引下,利用半透膜兩側(cè)建立的壓力梯度濾出血漿中的水分,蛋白和血細(xì)胞不能透過(guò)濾膜孔,鈉和水等小分子溶質(zhì)能自由通過(guò)。與傳統(tǒng)血濾機(jī)不同,特殊設(shè)計(jì)的專(zhuān)用于HF的超濾裝置濾器小(濾膜面積0.3m2)、體外循環(huán)用血少(65mL)、血管通路小(可經(jīng)外周淺表靜脈建立),并且不用置換液,適合在包括基層在內(nèi)的各級(jí)醫(yī)療單位應(yīng)用。超濾液為等滲,鈉離子濃度與血漿相等,而以襻利尿劑為代表的利尿藥產(chǎn)生的是低張尿液,尿鈉濃度約為70mmol/L,是血漿的一半。因此,與利尿劑相比,體外超濾的排鈉能力更有優(yōu)勢(shì)[3]。超濾治療1.2臨床效果近期對(duì)8個(gè)超濾治療HF的隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示,和常規(guī)利尿劑治療組對(duì)比,超濾組液體清除量更多(1372.5mLvs1895.4mL;P<0.001),體重下降更多(1.592kgvs2.144kg;P<0.001),H<F惡化發(fā)生率更少(OR0.63vs0.94,P=0.022),HF再住院率降低(OR0.54vs0.82,P=0.003)。兩組腎功能損害相近(OR1.386vs2.209;P=0.169),全因死亡沒(méi)有差異(OR1.13vs1.71,P=0.546)[65]。目前認(rèn)為,雖然超濾對(duì)HF遠(yuǎn)期預(yù)后改善的作用不明確,但與單純應(yīng)用利尿劑相比,科學(xué)合理的超濾治療對(duì)HF容量管理還是具有獨(dú)到之處[66]。超濾治療1.3超濾治療改善DR的可能機(jī)制雖然對(duì)于超濾治療在改善臨床結(jié)局終點(diǎn)事件方面的作用結(jié)論不一致,但超濾治療本身可以減輕腎臟充血所造成的低灌注,從而使腎臟恢復(fù)對(duì)利尿劑的敏感性,所以超濾治療作為解決DR的措施早期應(yīng)用,可能比作為挽救性措施在危重患者的終末期應(yīng)用具有更大價(jià)值[67]。超濾有助于利尿劑敏感性恢復(fù)還可能與腎靜脈高壓緩解有關(guān),或可能是超濾期間停用利尿劑,從而使患者獲得“利尿劑休假”(diureticholiday)的益處[68]。超濾治療1.4超濾治療的應(yīng)用策略早