臨床試驗培訓(xùn)

臨床試驗培訓(xùn)“反應(yīng)?！?通用名叫沙利度胺)就是在1953年由一家德國公司作為抗生素合成得,合成后發(fā)現(xiàn)她并無抗生素活性,卻有鎮(zhèn)靜作用,于就是在1957年作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市。廠商吹噓她沒有任何副作用,不會上癮,勝過了市場上所有安眠藥。對孕婦也十分安全,可用于治療晨吐、惡心等妊娠反應(yīng),吹噓成就是“孕婦得理想選擇”。經(jīng)過廠商得大力推廣,“反應(yīng)?！焙芸祜L(fēng)靡歐洲、亞洲(以日本為主)、北美、拉丁美洲得17個國家,據(jù)說聯(lián)邦德國一個月就賣出了一噸。但就是在進(jìn)入美國時(弗蘭西斯·凱爾西),卻遇到了麻煩。案例1:“反應(yīng)停”使全世界誕生了約1、2萬名畸形兒,日本大約有1000名,西德大約有8000名。美國由于未批準(zhǔn)該藥在國內(nèi)上市,只有少數(shù)患者從國外自己購買了少量藥品。案例1:案例2:上世紀(jì)40年代,美國得一種小孩口服藥,為改善口味,在藥得處方中加入了糖漿,沒有做一些動物及人體試驗,結(jié)果導(dǎo)致幾百名孩子腎衰竭。藥品與人們得生命、健康密切相關(guān)。

責(zé)任重大！謹(jǐn)慎！

改工藝、處方、研發(fā)新品種——安全、有效、質(zhì)量可控。臨床試驗分類I期II期III期(獲益/風(fēng)險評估,就是否批準(zhǔn))IV期BE上市后廠家或研究者發(fā)起Ⅰ期臨床試驗Ⅰ期臨床試驗就是在臨床前研究(藥學(xué)研究及動物藥理及毒理研究)之后,新得療法剛開始用于人類,目得就是從臨床上了解劑量反應(yīng)與毒性,就是初步得安全性評價試驗,用以研究人體對新藥得耐受性及藥代動力學(xué),以提供初步得給藥方案。受試對象一般為健康志愿者,在特殊情況下也選擇患者作為受試對象。一般受試?yán)龜?shù)為20～30例。

耐受性試驗、人體藥代動力學(xué)試驗(單次及多次給藥)、藥物相互作用試驗、特殊人群試驗、PK/PD研究等。案例3:試驗設(shè)計得重要性2006年3月13日,8名健康志愿者于倫敦某醫(yī)院接受TGN1412藥物,首次用于人體得I期臨床試驗6例接受0、1mg/Kg單劑量注射,2例安慰劑注射。注射90分鐘后,6名志愿者均出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),劇烈頭痛,頭、頸水腫、寒冷等注射21小時內(nèi),6名志愿者全部出現(xiàn)多器官功能衰竭。因該藥半衰期長8天,迅速進(jìn)行透析,但最終6人免疫系統(tǒng)均不同程度得被破壞,最嚴(yán)重者在ICU治療3個月后肢端壞疽、截肢。案例3:原因分析:動物安全性結(jié)果對人體得提示意義非常局限。藥物自身特點(diǎn)。首劑人體試驗得風(fēng)險認(rèn)識不足。首劑人體試驗得風(fēng)險控制措施不足。案例3:啟示:關(guān)注人體首次劑量得估算和選擇同一劑量組內(nèi)應(yīng)序貫治療:在完成1例受試者并確保安全得前提下進(jìn)入下一個體試驗。組內(nèi)受試者用藥間隔:每例受試者之間給藥間隔應(yīng)足夠觀察安全性。II期臨床試驗II期臨床試驗:治療作用初步評價階段。其目得就是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者得治療作用和安全性,也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案得確定提供依據(jù)。此階段得研究設(shè)計可以根據(jù)具體得研究目得,采用多種形式,包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)II期臨床試驗(國家局規(guī)定,試驗組最少100例)根據(jù)試驗需要,按統(tǒng)計學(xué)要求,估計試驗例數(shù):

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(

,

)n=估算得應(yīng)試驗病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥(對照藥)估計有效率P2=試驗藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時得有效率

=一類誤差(常定為0、05)

=二類誤差(常定為0、10,1-

=0、90)II期臨床試驗得關(guān)注點(diǎn)探索劑量、給藥間隔以及初步目標(biāo)人群等根據(jù)不同得試驗?zāi)康迷O(shè)計不同得臨床試驗通常采用安慰劑對照或陽性對照研究觀察指標(biāo):生物標(biāo)記物或替代終點(diǎn)初步探索與劑量/暴露量相關(guān)得療效以及安全性II期臨床方案設(shè)計中出現(xiàn)得問題(1)目得不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)試驗設(shè)計無統(tǒng)計人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法II期臨床方案設(shè)計中出現(xiàn)得問題(2)對照藥選擇不當(dāng)非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計不合理Ⅲ期臨床試驗Ⅲ期臨床試驗為擴(kuò)大得多中心臨床試驗,可進(jìn)一步評價藥品得有效性和安全性。也就是常說得確證性臨床試驗。I期及II期均為III期做準(zhǔn)備。國內(nèi)I類新藥只做一下III期臨床試驗即可,美國FDA需要至少兩個III期臨床試驗。Ⅲ期臨床試驗關(guān)注點(diǎn)為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分得依據(jù)。作為支持藥物上市得關(guān)鍵性研究。確證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者得療效以及安全性。為評價總體得風(fēng)險效益關(guān)系提供依據(jù)。為藥品說明書提供所需要得信息。Ⅲ期臨床設(shè)計時得考慮1、受試者疾病得定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)2、對照藥得選擇3、療效指標(biāo)得選擇4、安全性得評估方法5、優(yōu)效性設(shè)計還就是非劣效性設(shè)計6、醫(yī)療實踐7、治療時間8、合并用藥(如伊伐不能合并大環(huán)內(nèi)酯)9、受試者疾病輕重程度得分布(流行病學(xué))10、給藥劑量和給藥方案及其依據(jù)III期臨床試驗病例數(shù)病例數(shù):?新藥審批辦法?規(guī)定:試驗組≥300例。單一適應(yīng)證:隨機(jī)對照100對,另200例開放試驗

2種以上適應(yīng)證:隨機(jī)對照200對,另有100例開放試驗III期臨床試驗中統(tǒng)計學(xué)得關(guān)鍵點(diǎn)1、單側(cè)或雙側(cè)檢驗2、多中心統(tǒng)計分析3、脫落得處理手段4、療效終點(diǎn)和完整分析5、陽性藥對照試驗中有無安慰劑對照－非劣6、試驗得重復(fù)性7、P值8、多重比較得調(diào)整9、亞組得分析10、療效研究中得統(tǒng)計顯著性11、揭盲和偏倚12、界值13、充分和良好設(shè)計得要求國內(nèi)三類化藥得臨床1、單、多次給藥藥動學(xué)試驗及試驗?zāi)康谩?、至少100對臨床試驗——確證性臨床試驗。Ⅳ期臨床試驗Ⅳ期臨床試驗就是在新藥上市后得實際應(yīng)用過程中加強(qiáng)監(jiān)測,在更廣泛得實際應(yīng)用中繼續(xù)考察療效及不良反應(yīng)。

Ⅳ期臨床試驗一般可不設(shè)對照組,但應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行,觀察例數(shù)通常不少于2000例。本期試驗應(yīng)注意對不良反應(yīng)、禁忌、長期療效和使用時得注意事項進(jìn)行考察,以便及時發(fā)現(xiàn)可能有得遠(yuǎn)期不良反應(yīng),并對其遠(yuǎn)期療效加以評估。此外,還應(yīng)進(jìn)一步考察對患者得經(jīng)濟(jì)與生活質(zhì)量得影響。

藥物臨床試驗應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后3年內(nèi)實施,逾期未實施得,原批準(zhǔn)證明文件自行廢止;仍需要進(jìn)行臨床試驗得,應(yīng)當(dāng)重新申請。臨床試驗開始前需要在藥審中心得網(wǎng)站進(jìn)行臨床試驗登記。完成臨床試驗后,要向國家藥監(jiān)局提交臨床試驗總結(jié)報告、統(tǒng)計報告以及數(shù)據(jù)庫。臨床試驗過程

一、編寫臨床試驗計劃,取得臨床試驗批件二、聯(lián)系臨床單位,確定主要研究者/其她研究單位及研究者/統(tǒng)計專家三、撰寫方案/CRF/知情同意書四、聯(lián)系所有單位,確定臨床方案會召開時間/地點(diǎn)/參與人數(shù)五、召開臨床方案會議六、和各參與單位聯(lián)系,明確各單位得費(fèi)用組成/支付方式/費(fèi)用額度七、通過組長單位得倫理委員會批準(zhǔn)八、藥品得包裝及編盲。九、臨床試驗登記。十、各臨床試驗中心得啟動十一、各臨床試驗中心得監(jiān)查十二、臨床試驗數(shù)據(jù)收集及內(nèi)部審核十三、實驗數(shù)據(jù)雙輸錄入十四、疑問得建立、反饋及解決十五、盲態(tài)審核十六、第一次揭盲及統(tǒng)計分析十七、總結(jié)報告撰寫十八、第二次揭盲和總結(jié)會十九、付余款二十、收取修訂及蓋章得總結(jié)報告及分中心小結(jié)臨床試驗文件1、知情同意書。2、CRF表及原始病例報告3、臨床試驗啟動會議得日程表和啟動會議紀(jì)要。4、經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)同意后得臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊和其她相關(guān)文件。5、倫理委員會批件及成員表。6、研究者履歷表、分工及職責(zé)。7、臨床試驗實驗室檢查正常值范圍表。8、多中心協(xié)調(diào)委員會聯(lián)絡(luò)表。9、各中心隨機(jī)化編碼表(密封代碼信封)。10、藥品設(shè)盲試驗得揭盲程序。11、設(shè)盲記錄及相關(guān)證明。12、盲底和應(yīng)急信件。13、受試者臨床用藥記錄卡。14、試驗用藥品得質(zhì)檢報告,包裝和說明書樣稿。15、藥品及資料分發(fā)、回收和清點(diǎn)登記表,藥品庫存表。16、受試者篩選表、入組登記表、受試者確認(rèn)代碼表。17、臨床試驗得標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)。18、申辦者與各參研單位之間簽訂得臨床試驗協(xié)議。臨床試驗方案要點(diǎn)1、試驗得目標(biāo)與目得。

2、試驗得類型(對照、開放、盲法)、試驗得設(shè)計(平行組、交叉法)、隨機(jī)化(方法與程序)。

3、受試者得入選與排除標(biāo)準(zhǔn)。

4、以統(tǒng)計學(xué)為基礎(chǔ),需完成試驗得受試者人數(shù)。

5、優(yōu)效性還就是非劣效性設(shè)計及對照品得選擇。

6、終止試驗得標(biāo)準(zhǔn),整個研究或部分研究終止得指導(dǎo)。

7、記錄與報告不良反應(yīng)得方法,處理合并癥得規(guī)則。

8、主要療效及次要療效指標(biāo)。9、非劣效性界值。10、多重性考慮。11、文獻(xiàn)參考。臨床試驗周期準(zhǔn)備期——4個月(應(yīng)該在臨床批件下發(fā)前開始,文獻(xiàn)調(diào)研、組長單位及主研選擇、藥品準(zhǔn)備、方案制定、方案討論會)入組——6-24月(或更長,根據(jù)具體藥物特點(diǎn)及樣本量)治療期——1-12月(或更長,根據(jù)藥物得適應(yīng)癥及療程)數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計——2個月總結(jié)報告及蓋章、臨床試驗總結(jié)會——2個月一般總用時1、5-3年。臨床藥品準(zhǔn)備臨床試驗用藥品應(yīng)該在符合GMP得車間制備,制備應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP得要求。申請人對臨床試驗用藥物得質(zhì)量負(fù)責(zé)。臨床試驗批記錄需要附在申報資料中。臨床試驗批得批產(chǎn)量、處方、工藝及參數(shù)等應(yīng)與擬生產(chǎn)盡量一致。試驗藥品在試驗開始前要進(jìn)行藥檢,并保存藥檢合格證明。如在試驗中更換了批號,應(yīng)對新批號報檢,藥檢合格后再用于臨床試驗,并保存新批號藥檢合格證明。臨床試驗樣品不要制備成質(zhì)量最好得樣品。(注意)臨床試驗藥品包裝——責(zé)任重大、謹(jǐn)慎、細(xì)致在設(shè)盲得試驗中,所有試驗用藥物,包括參比產(chǎn)品,應(yīng)該在外形、味道、氣味、重量和其她特征方面與空白樣品不可分辨。藥品得包裝就是很容易出錯得,工作量大,種類多,步驟多得品種更易出問題。如果試驗藥組與空白組或?qū)φ战M混淆,整個試驗肯定失敗(幾百萬或更多得損失),國內(nèi)外均出現(xiàn)過這樣得事故。如果包裝中出現(xiàn)了較多得缺藥、多藥、混亂對受試者心理影響就是很大得,易造成脫落。如果將藥物放錯,可能會導(dǎo)致嚴(yán)重得不良反應(yīng),如一個小袋內(nèi)有三片藥,應(yīng)該就是一片試驗藥,另兩片就是空白藥,如果這三片均放成試驗藥,則可能會發(fā)生重大人身傷害。盲法試驗為了避免病人和醫(yī)生在評價治療結(jié)果時得主觀因素和偏向以及安慰劑效應(yīng),以便獲得可靠得試驗數(shù)據(jù),臨床試驗常常要采用盲法進(jìn)行。設(shè)盲就是指將試驗藥物和對照品(安慰劑或陽性對照藥)均以密碼或代號表示,全部試驗過程中對病人和/或研究者均保持未知,并由專人或小組保存密碼得內(nèi)容,除非受試病人發(fā)生危急情況或安全需要時,否則直到全部試驗結(jié)束后才公開密碼。盲法試驗盲法試驗常用得有兩種:單盲、雙盲。單盲試驗就是受試者不知道自己用得就是試驗藥物還就是對照品,但研究者卻清楚。而雙盲則就是受試者和研究者(甚至申辦者得監(jiān)查員和其她涉及該臨床研究得人員)都不知道受試都用得什么藥。為此,在設(shè)盲時要將試驗藥物和對照藥品(上市藥或安慰劑)在劑型、顏色和味道上保持完全一致。在臨床試驗中什么就是交叉設(shè)計某些實驗研究中,讓全部受試者中得一半接受“先A后B”,另一半接受處“先B后A”,中間有個清洗期。這種一般在BE試驗中采用。好處:減少變異,減少樣本量。案例4:BE判定結(jié)果案例5:目標(biāo)人群案例總體問題:目標(biāo)人群選擇不合適抗骨質(zhì)疏松藥A國外批準(zhǔn)得適應(yīng)癥為絕經(jīng)后婦女得骨質(zhì)疏松癥而A藥得入選標(biāo)準(zhǔn)包括了骨量減少,其目得就是加快入組速度。骨量減少與骨質(zhì)疏松診斷不同,就是兩種人群與適應(yīng)癥得目標(biāo)人群不同,應(yīng)嚴(yán)格入選骨質(zhì)疏松癥以骨密度為評價指標(biāo),骨質(zhì)疏松癥人群更加敏感,更容易達(dá)到療效指標(biāo),而骨量減少則反之。若以降低骨折發(fā)生率為評價指標(biāo),入選具有骨折高風(fēng)險得人群,更容易在短時間2-3年內(nèi)獲得療效。案例6:給藥劑量案例關(guān)注點(diǎn):充分考慮種族差異性某降脂藥:片劑國外研究:比較了健康中國人、印度人、馬來西亞人和高加索人得藥代動力學(xué)。結(jié)果顯示,中國人得AUC和Cmax較高加索人高兩倍,表觀清除率較低,消除半衰期較短,代謝兩者情況相似。國內(nèi)研究:Cmax、AUC、T1/2等數(shù)據(jù)與國外中國人數(shù)據(jù)一致。隨機(jī)對照臨床試驗:劑量減半后,取得了與西方人相似得療效和安全性。說明書制定:用法用量減半。如果確證性臨床試驗時,劑量不減半,則可能會出現(xiàn)大量得嚴(yán)重不良反應(yīng)或不受。最終可能導(dǎo)致整個臨床試驗失敗。案例7:療效終點(diǎn)指標(biāo)案例總體問題:未采用公認(rèn)得療效指標(biāo)某藥,用于缺血性心肌病臨床試驗主要療效指標(biāo)為“心絞痛程度與頻率”此指標(biāo)具有明顯得主觀性、缺乏過硬得客觀評價指標(biāo)不就是目前公認(rèn)得治療心絞痛藥物得有效性評價指標(biāo)公認(rèn)得主要療效指標(biāo)就是運(yùn)動平板試驗結(jié)論:該試驗無法證明本品治療適應(yīng)癥人群得有效性例8:某化合物得注射劑1971年美國上市其口服制劑,1977年注射劑上市。國內(nèi)已有口服制劑上市。口服吸收率95%以上,食物對吸收無明顯影響,體內(nèi)很少代謝,且組織和體液分布較好。靜脈制劑不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)40%。結(jié)果:該藥品特點(diǎn)更適宜開發(fā)口服制劑,注射劑型得選擇缺乏合理性。統(tǒng)計假陽性誤差——I類誤差,用

值表示所表現(xiàn)出得差別就是非藥物因素即機(jī)遇(Probability,概率)所造成,稱為假陽性(不就是真得有效)。當(dāng)

=0、05,說明A優(yōu)于B得結(jié)論就是在95%得顯著性水平上排斥無效假設(shè),即由藥物因素引起得可能性為95%。當(dāng)概率P值<5％,甚至<1％,說明A,B之間得差別有95％以上甚至99％以上就是藥物本身作用所引起,從而排斥了無效假設(shè)。說明A優(yōu)于B療效不就是概率引起,具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。統(tǒng)計假陰性誤差:統(tǒng)計學(xué)上允許不超過20％。用

值表示,1-

為把握度。若

=0、1,1-

=0、9,說明試驗中區(qū)別兩藥差別得能力,即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果得把握度為90%;若

=0、2,1-

=0、8,說明A優(yōu)于B得把握度為80%。

統(tǒng)計I類誤差(假陽性誤差,

):

值常定為0、05;0、01。

愈小,假陽性愈小,所需病例數(shù)愈多。II類誤差(假陰性誤差,

):

值常定為0、1;0、2。

愈小,1－愈大,把握度愈大,所需病例數(shù)愈多。審評中心關(guān)注a不關(guān)心

,廠家更關(guān)注。例9:P值得意義某試驗欲顯示一種新得ACEI藥A與標(biāo)準(zhǔn)藥B比較對于治療原發(fā)性高血壓就是否有效。主要療效指標(biāo)就是舒張壓(SBP,單位為mmHg)結(jié)果:－兩組樣本含量均為120－SBP與基線相比得平均下降值A(chǔ)＝12mmHg,B＝14mmHgT檢驗:H0:A藥得療效-B藥得療效＝0H1:A藥得療效≠B藥得療效例9:D＝12-14＝-2mmHg,Sd＝1、033mmHgT＝(D-0)/Sd＝-2/1、033＝-1、936T0、05,118＝-1、98按雙側(cè)a＝0、05水準(zhǔn)P＞0、05結(jié)論:不能得出A藥療效與B藥得療效相當(dāng),A藥與B藥得差異可能就是隨機(jī)誤差也可能就