特發(fā)性肺纖維化急性加重診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)主要內(nèi)容(全文)

特發(fā)性肺纖維化急性加重診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)主要內(nèi)容（全文）特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因未明的慢性進(jìn)展性纖維化肺疾病，組織病理學(xué)和（或）胸部高分辨率CT（HRCT）特征為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）[\t"/CN112137201926/_blank"1]。IPF患者從診斷開(kāi)始中位生存期僅2~3年[\t"/CN112137201926/_blank"1,\t"/CN112137201926/_blank"2,\t"/CN112137201926/_blank"3,\t"/CN112137201926/_blank"4,\t"/CN112137201926/_blank"5]。部分患者在短期內(nèi)可出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，稱(chēng)之為IPF急性加重（AE-IPF），是IPF患者死亡的重要原因[\t"/CN112137201926/_blank"1,\t"/CN112137201926/_blank"2]。由于AE-IPF患者病情危重，進(jìn)展迅速，預(yù)后差，近年來(lái)對(duì)其研究和認(rèn)識(shí)不斷深入，國(guó)際上對(duì)AE-IPF的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)也不斷更新。為了規(guī)范國(guó)內(nèi)AE-IPF的診治，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)間質(zhì)性肺病學(xué)組聯(lián)合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)間質(zhì)性肺疾病工作委員會(huì)專(zhuān)家，結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，并參考和借鑒國(guó)際AE-IPF診治指南，制定了本共識(shí)，旨在規(guī)范我國(guó)AE-IPF的診斷流程和治療策略，提高我國(guó)AE-IPF的診治水平。一、AE-IPF概念及演變20世紀(jì)90年代初，日本學(xué)者Kondoh等[\t"/CN112137201926/_blank"6]首先將IPF患者在臨床上出現(xiàn)了不明原因的急性呼吸功能惡化定義為AE-IPF，同時(shí)提出AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：（1）IPF患者在近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)氣促加重；（2）動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）提示低氧血癥或低氧合指數(shù)[PaO2與吸入氧濃度（FiO2）的比值PaO2/FiO2<225mmHg（1mmHg=0.133kPa）]；（3）胸部X線(xiàn)片出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)病灶；（4）無(wú)明顯的感染或心臟疾病。2007年IPF領(lǐng)域國(guó)際多學(xué)科專(zhuān)家和IPF臨床研究網(wǎng)（IPFnet）聯(lián)合發(fā)表了AE-IPF專(zhuān)家共識(shí)，標(biāo)志著多數(shù)臨床醫(yī)師和研究者對(duì)AE-IPF的認(rèn)同和重視[\t"/CN112137201926/_blank"7]，隨之AE-IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)亦更新為：（1）既往或當(dāng)前診斷為IPF；（2）30d內(nèi)出現(xiàn)的不明原因呼吸困難的加重或惡化；（3）胸部HRCT在原來(lái)UIP表現(xiàn)的雙肺網(wǎng)狀陰影或蜂窩影的背景上出現(xiàn)新的磨玻璃影（GGO）和（或）實(shí)變影；（4）缺乏感染的證據(jù)：氣管內(nèi)吸出物或支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)陰性；（5）排除左心心力衰竭、肺栓塞或病因明確的急性肺損傷等[\t"/CN112137201926/_blank"7]。2013年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ATS/ERS）在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）分類(lèi)的更新指南中指出急性加重亦可發(fā)生于特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎、慢性過(guò)敏性肺炎、結(jié)締組織疾病相關(guān)的纖維化間質(zhì)性肺疾病[\t"/CN112137201926/_blank"8]。隨著對(duì)AE-IPF的不斷研究和認(rèn)識(shí)提高，2016年由國(guó)際多學(xué)科專(zhuān)家組成的AE-IPF工作組發(fā)布了AE-IPF工作報(bào)告，再次更新了AE-IPF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[\t"/CN112137201926/_blank"9]。本共識(shí)參照最新標(biāo)準(zhǔn)，建議將其定義為IPF患者在短期內(nèi)出現(xiàn)顯著的急性呼吸功能惡化，主要特征為胸部HRCT在原來(lái)UIP背景上新出現(xiàn)雙肺彌漫性GGO和（或）實(shí)變影[\t"/CN112137201926/_blank"9]。AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）既往或當(dāng)前診斷IPF；（2）通常在1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的呼吸困難急性惡化或進(jìn)展；（3）胸部HRCT表現(xiàn)為在原來(lái)網(wǎng)狀陰影或蜂窩影等UIP型表現(xiàn)背景上新出現(xiàn)雙肺彌漫性GGO和（或）實(shí)變影；（4）排除心力衰竭或液體負(fù)荷過(guò)重[\t"/CN112137201926/_blank"9]。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AE-IPF應(yīng)該包括任何不能以心力衰竭和液體負(fù)荷過(guò)重導(dǎo)致的雙肺新增GGO和（或）實(shí)變影的急性呼吸事件為特征的疾病，包括由感染、藥物毒性、手術(shù)/操作史、誤吸等因素導(dǎo)致的急性加重，故將"特發(fā)性"從概念中刪除[\t"/CN112137201926/_blank"9]。AE-IPF診斷主要應(yīng)排除心力衰竭和液體負(fù)荷過(guò)重導(dǎo)致的急性呼吸功能惡化和肺水腫。既往AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)要求排除感染，最新標(biāo)準(zhǔn)不再要求除外感染等潛在觸發(fā)因素但臨床醫(yī)師應(yīng)該重視并識(shí)別這些潛在的觸發(fā)因素[\t"/CN112137201926/_blank"7,\t"/CN112137201926/_blank"9,\t"/CN112137201926/_blank"10,\t"/CN112137201926/_blank"11]。對(duì)于典型AE-IPF發(fā)病的時(shí)間窗設(shè)定為1個(gè)月，如果臨床醫(yī)師認(rèn)為符合急性加重，但發(fā)生在時(shí)間窗之外的患者，亦可診斷判為AE-IPF，所以更具靈活性。二、流行病學(xué)由于AE-IPF定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究人群、疾病基線(xiàn)的嚴(yán)重程度、隨訪(fǎng)時(shí)間及統(tǒng)計(jì)方法等不同，有關(guān)AE-IPF患者年發(fā)生率研究結(jié)果存在差異[\t"/CN112137201926/_blank"12]。前瞻性臨床試驗(yàn)及回顧性隊(duì)列研究顯示AE-IPF年發(fā)生率在13%~20%，回顧性隊(duì)列研究報(bào)道的AE-IPF的發(fā)病率可能要高于臨床試驗(yàn)[\t"/CN112137201926/_blank"13,\t"/CN112137201926/_blank"14,\t"/CN112137201926/_blank"15]。一項(xiàng)美國(guó)的注冊(cè)登記研究報(bào)道AE-IPF年發(fā)生率13%[\t"/CN112137201926/_blank"15]，韓國(guó)研究顯示IPF患者1年和3年AE-IPF發(fā)生率分別為14.2%和20.7%[\t"/CN112137201926/_blank"16]，日本隊(duì)列研究報(bào)道1、2和3年的AE-IPF發(fā)生率分別為8.6%、12.6%和23.9%[\t"/CN112137201926/_blank"17]。到目前為止，我國(guó)尚無(wú)AE-IPF發(fā)病率的前瞻性臨床和回顧性隊(duì)列研究的流行病學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道。三、病因和危險(xiǎn)因素AE-IPF發(fā)生的病因和機(jī)制至今尚不明確。由于急性加重與急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）在臨床、影像和病理組織學(xué)上非常相似[\t"/CN112137201926/_blank"18,\t"/CN112137201926/_blank"19,\t"/CN112137201926/_blank"20]。研究顯示能夠?qū)е录毙苑螕p傷和ARDS的原因，很可能導(dǎo)致或誘發(fā)IPF患者發(fā)生AE-IPF。1．感染：病毒或細(xì)菌感染可能導(dǎo)致急性加重的發(fā)生或是AE-IPF的始發(fā)因素[\t"/CN112137201926/_blank"10,\t"/CN112137201926/_blank"21,\t"/CN112137201926/_blank"22]。研究發(fā)現(xiàn)AE-IPF患者BALF中的細(xì)菌負(fù)荷明顯高于穩(wěn)定期患者[\t"/CN112137201926/_blank"10]。同樣，在動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)病毒感染參與急性加重發(fā)生[\t"/CN112137201926/_blank"22]。2．胃內(nèi)容物的微量誤吸：胃食管反流導(dǎo)致微量誤吸可能導(dǎo)致AE-IPF發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)AE-IPF患者BALF中胃蛋白酶的含量顯著高于穩(wěn)定期患者，胃蛋白酶含量是急性加重發(fā)生的危險(xiǎn)因素[\t"/CN112137201926/_blank"23]。另外，抑酸藥物的使用可延緩IPF患者用力肺活量（FVC）下降和減少AE-IPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN112137201926/_blank"24]。3．胸部及其他外科手術(shù)和操作：經(jīng)支氣管肺泡灌洗（BAL）和支氣管鏡肺活檢（TBLB）、胸部手術(shù)及非胸部手術(shù)都可能導(dǎo)致AE-IPF的發(fā)生[\t"/CN112137201926/_blank"25,\t"/CN112137201926/_blank"26,\t"/CN112137201926/_blank"27]。機(jī)械通氣時(shí)高濃度氧療和機(jī)械通氣容積傷和（或）氣壓傷也可能與AE-IPF有關(guān)[\t"/CN112137201926/_blank"27]。這些研究均是回顧性分析研究，AE-IPF和這些臨床過(guò)程間的因果關(guān)系有待進(jìn)一步研究。4．基礎(chǔ)肺功能：穩(wěn)定期IPF患者肺功能指標(biāo)FVC、一氧化碳彌散量（DLCO）和6min步行距離較差或者進(jìn)展性肺纖維化患者，急性加重的發(fā)生率明顯增加[\t"/CN112137201926/_blank"16,\t"/CN112137201926/_blank"17,

\t"/CN112137201926/_blank"28]。5．空氣污染：空氣污染會(huì)導(dǎo)致IPF患者體內(nèi)活性氧簇的產(chǎn)生，當(dāng)其含量超過(guò)肺組織所能承受能力時(shí)，則出現(xiàn)肺組織的損傷。由于IPF患者體內(nèi)本身抗氧化能力的下降，因此IPF患者更容易受到空氣污染的影響，導(dǎo)致AE-IPF的發(fā)生[\t"/CN112137201926/_blank"29]。6．其他：其他危險(xiǎn)因素，如肺動(dòng)脈高壓、體質(zhì)指數(shù)升高、冠狀動(dòng)脈性疾病和免疫抑制劑治療等也可能導(dǎo)致AE-IPF的發(fā)生[\t"/CN112137201926/_blank"30]。四、診斷1．臨床表現(xiàn)：AE-IPF患者主要臨床癥狀為數(shù)天到幾周之內(nèi)出現(xiàn)的呼吸困難或運(yùn)動(dòng)耐力降低，可伴有咳嗽，多為干咳或咳少許白色痰，當(dāng)合并感染時(shí)可出現(xiàn)痰量增多或黃色膿性痰。部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱和流感樣癥狀。病程通常在1個(gè)月之內(nèi)[\t"/CN112137201926/_blank"9]。病情往往進(jìn)展迅速，很快出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭。主要的體征表現(xiàn)為呼吸急促、四肢末端和口唇發(fā)紺，典型的雙肺基底部爆裂音（Velcro啰音）。若合并右心功能不全，可出現(xiàn)頸靜脈怒張、雙下肢浮腫等。動(dòng)脈血?dú)夥治鲲@示低氧血癥，患者通常出現(xiàn)PaO2/FiO2降低，通常<225mmHg[\t"/CN112137201926/_blank"1]。后期可出現(xiàn)二氧化碳潴留，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）升高。2．胸部影像學(xué)：胸部X線(xiàn)檢查可排除氣胸或其他需要立即處理的胸部異常情況。胸部HRCT可準(zhǔn)確顯示肺實(shí)質(zhì)異常的形態(tài)及部位，并可進(jìn)一步對(duì)AE-IPF的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)[\t"/CN112137201926/_blank"9,\t"/CN112137201926/_blank"31]。AE-IPF患者HRCT顯示在典型UIP型[如網(wǎng)狀影、牽拉性支氣管和（或）細(xì)支氣管擴(kuò)張及蜂窩改變]的背景上，出現(xiàn)新的GGO和（或）實(shí)變影[\t"/CN112137201926/_blank"9]（\t"/CN112137201926/_blank"圖1）。AE-IPF患者胸部HRCT新增異常陰影可表現(xiàn)為3種類(lèi)型：彌漫型、多灶型和周邊型[\t"/CN112137201926/_blank"31]（\t"/CN112137201926/_blank"圖2）。圖1特發(fā)性肺纖維化患者穩(wěn)定期和急性加重期胸部高分辨率CT表現(xiàn)圖2特發(fā)性肺纖維化急性加重的胸部高分辨率CT影像學(xué)類(lèi)型IPF患者靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)高，CT肺血管造影（CTPA）檢查有助于排除肺栓塞[\t"/CN112137201926/_blank"32,\t"/CN112137201926/_blank"33,\t"/CN112137201926/_blank"34]。對(duì)于腎功能下降不能進(jìn)行CTPA檢查者，可進(jìn)行通氣/灌注（V/Q）掃描以排除肺栓塞，如果V/Q掃描仍不能確定，建議檢查雙下肢血管彩色超聲以示是否合并下肢深靜脈血栓形成（DVT），如果合并DVT，需要抗凝治療預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（VTE）。3．實(shí)驗(yàn)室檢查：目前尚無(wú)特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目可以診斷AE-IPF，但對(duì)懷疑AE-IPF者，實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于鑒別診斷、合并癥處理、潛在誘發(fā)因素評(píng)估非常重要。懷疑AE-IPF者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行外周全血細(xì)胞及分類(lèi)計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及免疫分型、腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白監(jiān)測(cè)、降鈣素原（PCT）和D-二聚體檢測(cè)，幫助鑒別是否合并感染或肺栓塞。血漿肌鈣蛋白水平明顯升高需要排除急性心肌梗死和肺栓塞[\t"/CN112137201926/_blank"35]。對(duì)于IPF患者，血清D-二聚體的升高除了需要排除肺栓塞或合并肺栓塞，同時(shí)AE-IPF發(fā)生率亦增高[\t"/CN112137201926/_blank"36]。C-反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）可升高，但由于缺乏特異性，診斷價(jià)值不大，其他的血清炎癥和肺損傷標(biāo)志物的作用尚不清楚[\t"/CN112137201926/_blank"9,

\t"/CN112137201926/_blank"37]。對(duì)懷疑AE-IPF者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血?dú)夥治鰴z查，通過(guò)PaO2/FiO2判斷患者病情的輕重程度；連續(xù)血?dú)夥治霰O(jiān)測(cè)，可及時(shí)準(zhǔn)確地反映AE-IPF患者的病情變化。血?dú)夥治鐾ǔ１憩F(xiàn)為低氧血癥、PaO2/FiO2降低，后期如果PaCO2升高，往往提示預(yù)后不良。對(duì)于懷疑AE-IPF者，應(yīng)進(jìn)行肺部感染病相關(guān)病原體的檢測(cè)包括痰和血培養(yǎng)、尿肺炎鏈球菌和軍團(tuán)菌抗原檢測(cè)、呼吸道分泌物快速流感抗原測(cè)試（流感爆發(fā)季節(jié)）和多重聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)呼吸道病毒[\t"/CN112137201926/_blank"11,\t"/CN112137201926/_blank"38,\t"/CN112137201926/_blank"39]。4．經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗及肺活檢：應(yīng)用可彎曲支氣管鏡進(jìn)行BAL是AE-IPF患者病情評(píng)估的重要手段之一，有助于鑒別感染和惡性腫瘤。對(duì)于臨床評(píng)估能夠耐受支氣管鏡檢查的AE-IPF患者，或者肺功能DLCO≥30%預(yù)測(cè)值或吸氧后PaO2能夠糾正到70mmHg以上的患者，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇BAL檢查[\t"/CN112137201926/_blank"40]。在進(jìn)行BAL時(shí)，應(yīng)根據(jù)HRCT，在病灶受累明顯的亞段支氣管進(jìn)行。BALF可送檢多種微生物檢查，包括細(xì)菌、真菌和分枝桿菌的特殊染色和培養(yǎng)，呼吸道病毒的多重PCR檢測(cè)及細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。TBLB小標(biāo)本的病理診斷價(jià)值有限，有可能引起病情加重，不建議常規(guī)進(jìn)行[\t"/CN112137201926/_blank"9]。5．外科肺活檢：對(duì)于懷疑AE-IPF者，考慮到外科肺活檢對(duì)這些患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，并且有可能誘發(fā)或加重患者的病情，所以不建議外科肺活檢[\t"/CN112137201926/_blank"20,

\t"/CN112137201926/_blank"41,\t"/CN112137201926/_blank"42]。6．組織病理學(xué)：由于AE-IPF患者進(jìn)行經(jīng)支氣管鏡或開(kāi)胸肺活檢的風(fēng)險(xiǎn)較高，所以組織病理學(xué)的標(biāo)本往往來(lái)自于此類(lèi)患者肺移植后切除標(biāo)本或死后尸檢。AE-IPF組織病理學(xué)上最常見(jiàn)UIP與彌漫性肺損傷混合存在，有明顯的成纖維細(xì)胞灶，也可以出現(xiàn)機(jī)化性肺炎[\t"/CN112137201926/_blank"8]（\t"/CN112137201926/_blank"圖3）。圖3特發(fā)性肺纖維化急性加重患者肺組織病理學(xué)表現(xiàn)7．診斷標(biāo)準(zhǔn)及流程：參照國(guó)際有關(guān)AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于已經(jīng)診斷或當(dāng)前診斷IPF者，如果滿(mǎn)足以下條件，則可做出診斷[\t"/CN112137201926/_blank"9]：（1）通常在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了臨床上顯著的急性呼吸困難加重；（2）胸部HRCT證實(shí)在原來(lái)UIP型改變背景上雙肺新出現(xiàn)GGO和（或）實(shí)變影；（3）排除心力衰竭或液體負(fù)荷過(guò)重導(dǎo)致的呼吸功能惡化或急性肺水腫。為了方便臨床醫(yī)師早期識(shí)別AE-IPF，及時(shí)予以治療，建議AE-IPF的臨床診斷流程如\t"/CN112137201926/_blank"圖4[\t"/CN112137201926/_blank"8,\t"/CN112137201926/_blank"9]。圖4AE-IPF診斷流程對(duì)IPF患者出現(xiàn)急性呼吸困難加重，臨床懷疑急性加重，首先通過(guò)病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及胸片檢查，明確有無(wú)肺外病變?nèi)鐨庑鼗蛐厍环e液等。如果存在肺外病變，則不是AE-IPF；如無(wú)肺外病變，則檢查胸部HRCT（必要時(shí)行CTPA以排除肺栓塞）證實(shí)新出現(xiàn)雙肺GGO和（或）實(shí)變影，通過(guò)相關(guān)檢查（BNP和心臟彩色超聲等）明確是否存在心力衰竭和液體負(fù)荷過(guò)重，如果存在則不是AE-IPF；如無(wú)心力衰竭和液體負(fù)荷過(guò)重，則可診斷AE-IPF。最后，對(duì)符合AE-IPF診斷的患者，需要仔細(xì)尋找有無(wú)如感染、藥物毒性、手術(shù)/操作史及誤吸等觸發(fā)因素，存在觸發(fā)因素則為已知原因AE-IPF，如無(wú)誘發(fā)因素的則為特發(fā)性AE-IPF（\t"/CN112137201926/_blank"圖4）。五、鑒別診斷當(dāng)IPF患者臨床上出現(xiàn)急性呼吸困難惡化時(shí)，傳統(tǒng)的胸部X線(xiàn)即可識(shí)別是否合并氣胸及胸腔積液等原因。臨床上需要與AE-IPF鑒別的疾病包括靜脈血栓栓塞癥、感染、心力衰竭及肺動(dòng)脈高壓等。1．靜脈血栓栓塞：IPF發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[\t"/CN112137201926/_blank"32,\t"/CN112137201926/_blank"33,\t"/CN112137201926/_blank"34]。當(dāng)患者同時(shí)存在肥胖、制動(dòng)、惡性腫瘤和既往家族性VTE病史，臨床上短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難癥狀加重時(shí)，更需警惕VTE可能，必要時(shí)可行CTPA或肺V/Q檢查以排除肺血栓栓塞癥。如果合并腎功能不全，可行肺V/Q檢查以排除肺栓塞。2．感染：目前認(rèn)為病毒和細(xì)菌等可引起IPF患者的肺部感染，可能是發(fā)生急性加重的重要原因[\t"/CN112137201926/_blank"10,\t"/CN112137201926/_blank"21,\t"/CN112137201926/_blank"22]。需要常規(guī)外周血細(xì)胞及分類(lèi)計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞免疫分型、CRP、ESR、PCT、非典型病原體和病毒指標(biāo)檢測(cè)。如果患者能夠耐受，也可通過(guò)支氣管鏡BAL進(jìn)行肺部感染相關(guān)病原體的全套檢查。同時(shí)開(kāi)始給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，抗生素的選擇建議參照社區(qū)獲得性肺炎的使用原則。3．心力衰竭：由于IPF患者多發(fā)生于中老年人，所以必需進(jìn)行仔細(xì)的心臟評(píng)估（如心力衰竭或心肌梗死）。通常起始發(fā)病時(shí)需要進(jìn)行系列肌鈣蛋白、BNP、心電圖及心臟彩色超聲等檢查。如果IPF患者既往有慢性心臟基礎(chǔ)疾病，短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難的加重，胸部HRCT顯示雙肺新增的磨玻璃影和（或）實(shí)變影，同時(shí)伴有雙側(cè)胸腔積液、心包積液，或上下肢浮腫等，則需要排除心功能不全可能。4．肺動(dòng)脈高壓：已知肺動(dòng)脈高壓是IPF并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為逐漸加重的呼吸困難，但不伴有影像學(xué)上新增陰影。當(dāng)患者出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，伴有氣體交換能力明顯下降，胸部HRCT卻無(wú)間質(zhì)性肺病惡化的證據(jù)及CTPA排除肺栓塞時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮肺動(dòng)脈高壓的可能。通常伴有血漿BNP的升高，心臟彩色超聲可以估測(cè)肺動(dòng)脈壓力，確定診斷則需要右心漂浮導(dǎo)管檢查。六、治療近幾年來(lái)，有關(guān)AE-IPF治療的研究大多為小樣本的回顧性臨床研究，缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究支持。到目前為止，AE-IPF尚無(wú)最佳的治療方案，本共識(shí)推薦所有患者均需要支持治療來(lái)緩解低氧血癥和減輕呼吸急促和咳嗽等癥狀。（一）對(duì)癥支持治療所有AE-IPF患者都需要支持治療，包括以下措施。1．氧療：對(duì)AE-IPF患者來(lái)說(shuō)，氧療是一種有確切療效的治療措施，患者通常需要高濃度吸氧來(lái)維持脈氧飽和度（SpO2）在90%以上。標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧通常很難滿(mǎn)足AE-IPF患者吸氧流量的需求，對(duì)這些急性缺氧性呼吸衰竭不伴有高碳酸血癥的患者來(lái)說(shuō)，可采用經(jīng)鼻導(dǎo)管的高流量氧療來(lái)維持動(dòng)脈血氧飽和度，改善患者呼吸困難和咳嗽的癥狀。必要時(shí)可選擇面罩供氧和（或）無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)純氧供給。2．緩解呼吸困難：對(duì)AE-IPF患者來(lái)說(shuō)，經(jīng)鼻導(dǎo)管、面罩或高流量吸氧可在一定程度上緩解低氧血癥引起的呼吸困難。但是AE-IPF引起的呼吸困難往往是難治性的，建議在氧療的基礎(chǔ)上，采用姑息性的治療策略（見(jiàn)下述姑息性治療），可能有助于緩解癥狀。3．預(yù)防VTE：住院患者AE-IPF發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)該常規(guī)采取預(yù)防住院患者VTE的措施，如彈力襪、間斷性使用雙下肢氣壓泵和低分子量肝素等[\t"/CN112137201926/_blank"43]。4．機(jī)械通氣：多數(shù)AE-IPF患者存在呼吸衰竭，但對(duì)于是否使用機(jī)械通氣仍存在爭(zhēng)議[\t"/CN112137201926/_blank"1]。目前認(rèn)為有創(chuàng)機(jī)械通氣并不能使AE-IPF患者獲益[\t"/CN112137201926/_blank"44,\t"/CN112137201926/_blank"45]，但無(wú)創(chuàng)通氣對(duì)于出現(xiàn)部分呼吸衰竭的AE-IPF患者是可行的[\t"/CN112137201926/_blank"46,\t"/CN112137201926/_blank"47]，特別是呼吸末正壓通氣可使AE-IPF患者的PaO2/FiO2明顯上升，改善患者的氧合狀態(tài)[\t"/CN112137201926/_blank"48]。機(jī)械通氣的使用，需要臨床醫(yī)師充分與患者本人或親屬進(jìn)行討論后綜合考慮決定[\t"/CN112137201926/_blank"1]。對(duì)于滿(mǎn)足肺移植標(biāo)準(zhǔn)的AE-IPF患者來(lái)說(shuō)，單獨(dú)機(jī)械通氣或聯(lián)合體外膜氧合（ECMO）都是使AE-IPF患者順利過(guò)渡到肺移植的合理方案，聯(lián)合ECMO可為可能死亡的AE-IPF患者提供生存的機(jī)會(huì)[\t"/CN112137201926/_blank"49]。（二）藥物治療1．糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱(chēng)激素）：國(guó)際和國(guó)內(nèi)關(guān)于IPF治療指南推薦酌情使用激素治療急性加重患者[\t"/CN112137201926/_blank"1,\t"/CN112137201926/_blank"50]，但是無(wú)明確的證據(jù)支持。建議根據(jù)AE-IPF是否存在已知原因（如感染、手術(shù)/操作后、藥物毒性、誤吸等），是否存在合并癥、疾病嚴(yán)重程度等因素綜合考慮，制定激素治療方案。激素的起始劑量范圍可從口服潑尼松（1mg·kg－1·d－1）到靜脈滴注甲潑尼龍（500~1000mg/d、連用3d），然后減為潑尼松或等效劑量激素，根據(jù)患者病情和治療反應(yīng)，在4~8周逐步減至維持量。對(duì)激素治療有臨床療效的患者，在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)緩慢減量，并且要密切隨訪(fǎng)，防止復(fù)發(fā)。有研究提示，IPF患者無(wú)論其是否發(fā)生急性加重，穩(wěn)定期避免使用激素有利于延長(zhǎng)自然病程[\t"/CN112137201926/_blank"51]。2．抗感染治療：越來(lái)越多的證據(jù)表明，病毒或細(xì)菌感染可能與AE-IPF發(fā)病有關(guān)[\t"/CN112137201926/_blank"10,\t"/CN112137201926/_blank"21,\t"/CN112137201926/_blank"22,

\t"/CN112137201926/_blank"52]。所以，多數(shù)臨床醫(yī)師在處理AE-IPF患者時(shí)，選擇不同種類(lèi)的抗生素或抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防或治療。建議抗生素使用原則開(kāi)始時(shí)廣覆蓋，包括兼顧非典型病原體，如果培養(yǎng)或檢測(cè)鑒定出某種特殊病原體，則應(yīng)縮小抗生素的范圍，針對(duì)性使用抗生素。對(duì)于病原體檢測(cè)陰性患者，建議抗生素的療程一般為1~2周。另外，有研究認(rèn)為AE-IPF患者外周血PCT水平可以指導(dǎo)抗生素使用，縮短抗生素使用的療程[\t"/CN112137201926/_blank"53]。3．抗肺纖維化治療：臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示兩種新型抗纖維化制劑吡非尼酮和尼達(dá)尼布可延緩IPF患者肺功能的下降，尤其尼達(dá)尼布可顯著降低急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN112137201926/_blank"54,\t"/CN112137201926/_blank"55,\t"/CN112137201926/_blank"56]，但對(duì)AE-IPF是否有治療作用，目前尚不清楚。建議如果患者在AE-IPF發(fā)病前已經(jīng)使用抗纖維化治療，則繼續(xù)使用；對(duì)于AE-IPF發(fā)病前未使用者，建議根據(jù)患者的病情及治療意愿，充分溝通后使用；或者在急性加重病情緩解、影像學(xué)吸收好轉(zhuǎn)后開(kāi)始使用抗纖維化治療。4．抑酸治療：雖然研究發(fā)現(xiàn)抑酸藥的使用可降低AE-IPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN112137201926/_blank"24]，但目前仍然缺乏抑酸治療在AE-IPF中潛在作用的證據(jù)。如果患者在急性加重前已經(jīng)使用抑酸藥，建議繼續(xù)使用；對(duì)于入院時(shí)未使用抑酸藥患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)遵照應(yīng)激性潰瘍預(yù)防的指南，首選質(zhì)子泵抑制劑，其次可選用硫糖鋁或抗酸劑[\t"/CN112137201926/_blank"57]。（三）肺移植目前，肺移植可能是唯一可以治愈AE-IPF、并延長(zhǎng)患者生存期的有效的治療方法[\t"/CN112137201926/_blank"58]。但對(duì)于未在肺移植中心進(jìn)行評(píng)估的AE-IPF患者來(lái)說(shuō)，由于時(shí)間和肺源限制，緊急行肺移植往往不可行。少數(shù)情況下，對(duì)于已經(jīng)在移植中心評(píng)估等待肺移植患者，單獨(dú)機(jī)械通氣或聯(lián)合ECMO可使AE-IPF患者順利過(guò)度到肺移植，為急性加重患者提供生存的機(jī)會(huì)[\t"/CN112137201926/_blank"49]。推薦穩(wěn)定期IPF患者應(yīng)該在疾病早期在肺移植中心進(jìn)行全面評(píng)估，以便急性加重發(fā)生后盡早進(jìn)行肺移植。（四）姑息性治療對(duì)于AE-IPF患者，需要明確治療目標(biāo)，并且與患者本人及直系家屬共同商量后決定治療方案。姑息性治療對(duì)于減輕呼吸困難和咳嗽的癥狀和緩解患者及家屬的壓力非常重要。減輕呼吸困難的姑息性治療策略，包括放松技巧及使用苯二氮?類(lèi)鎮(zhèn)靜藥，使用無(wú)創(chuàng)通氣可明顯減輕呼吸困難[\t"/CN112137201926/_blank"46,\t"/CN112137201926/_blank"48]?？人砸彩茿E-IPF患者的主要癥狀之一，ILD相關(guān)的慢性難治性咳嗽治療相關(guān)證據(jù)有限，必要時(shí)可考慮使用阿片類(lèi)藥物[\t"/CN112137201926/_blank"59]?？偨Y(jié)與推薦：對(duì)疑診AE-IPF患者，推薦按以下標(biāo)準(zhǔn)診斷：（1）已經(jīng)診斷IPF（或在急性呼吸惡化時(shí)診斷）；（2）急性惡化的持續(xù)時(shí)間通常少于1個(gè)月；（3）胸部HRCT證實(shí)在原來(lái)UIP型（即雙肺基底部網(wǎng)狀陰影伴蜂窩樣改變或伴牽拉性支氣管擴(kuò)張）背景上出現(xiàn)新的雙側(cè)GGO和（或）實(shí)變影；（4）呼吸困難的惡化不能用心力衰竭或液體負(fù)荷過(guò)重解釋。對(duì)疑診AE-IPF患者臨床評(píng)估，推薦重視識(shí)別導(dǎo)致呼吸功能下降觸發(fā)因素和可能原因，是否存在感染、VTE和心力衰竭等。對(duì)疑診AE-IPF患者，推薦血細(xì)胞計(jì)數(shù)分類(lèi)、BNP、肌鈣蛋白、D-二聚體等檢查。推薦肺部感染病原體檢測(cè)包括痰和血培養(yǎng)、尿肺炎鏈球菌和軍團(tuán)菌抗原檢測(cè)、呼吸道分泌物快速流感抗原測(cè)試（流感爆發(fā)季節(jié)）和PCR方法檢測(cè)呼吸道病毒。對(duì)臨床懷疑AE-IPF，推薦所有患者均應(yīng)進(jìn)行胸部HRCT檢查；如臨床懷疑VTE的患者，建議CTPA以排除肺栓塞。對(duì)臨床疑診AE-IPF患者，即使患者能夠耐受支氣管鏡檢查，建議謹(jǐn)慎考慮是否需要進(jìn)行BAL評(píng)估肺部感染和惡性腫瘤；不建議進(jìn)行TBLB和外科肺活檢。推薦氧療和緩解呼吸急促癥狀等支持治療用于AE-IPF患者治療。目前激素仍然是AE-IPF患者主要的治療藥物，建議酌情使用全身性激素治療。在AE-IPF的起始治療，推薦使用廣譜抗生素，包括覆蓋非典型病原體。如果鑒定出某種微生物，應(yīng)該針對(duì)性使用抗生素。目前缺乏尼達(dá)尼布或吡非尼酮治療AE-IPF臨床證據(jù)，建議患者繼續(xù)原來(lái)的基線(xiàn)治療方案。基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于大多數(shù)AE-IPF患者不推薦使用機(jī)械通氣；對(duì)極少數(shù)可能行肺移植患者，建議機(jī)械通氣支持，以便過(guò)渡到肺移植。七、預(yù)后AE-IPF患者預(yù)后非常差，據(jù)報(bào)道中位生存期約為3~4個(gè)月，急性加重發(fā)生后住院期間病死率為55%~80%[\t"/CN112137201926/_blank"1,\t"/CN112137201926/_blank"8,\t"/CN112137201926/_blank"16]。近90%的AE-IPF患者需要入ICU治療[\t"/CN112137201926/_blank"45]，初次發(fā)生急性加重后存活的患者，隨后半年的病死率后可達(dá)90%以上[\t"/CN112137201926/_blank"60]。AE-IPF患者生理學(xué)功能和發(fā)病時(shí)臨床的指標(biāo)與預(yù)后