去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療進(jìn)展

去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療進(jìn)展內(nèi)容CRPC的定義mCRPC治療回顧mCRPC治療策略2014年

CUA指南中關(guān)于CRPC的定義經(jīng)過(guò)初次持續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。應(yīng)同時(shí)達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平(<50ng/dL

或

<1.7nmol/L)。相隔一周,

連續(xù)3次PSA上升,

較最低值升高50%以上。那彥群等.

2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南.

人民衛(wèi)生出版社.

P80EAU指南中CRPC的定義時(shí)間點(diǎn)前移2013EAU2016EAU血清睪酮<

50ng/dL

或1.7

nmol/L間隔一周的連續(xù)3次PSA升高，兩次增高的幅度是超過(guò)最低值50%，PSA大于2ng/mL抗雄撤除（如果患者已經(jīng)用過(guò)抗雄或全阻斷）或者使用一個(gè)二線內(nèi)分泌治療PSA進(jìn)展或者骨掃描發(fā)現(xiàn)≥

2個(gè)骨病灶或軟組織病灶（直徑≥

2cm）血清睪酮<

50ng/dL

或1.7

nmol/L以下兩個(gè)條件滿足其一即可生化進(jìn)展：間隔一周的連續(xù)3次PSA升高，兩次增高的幅度是超過(guò)最低值50%，PSA大于2ng/mL影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)≥

2個(gè)骨病灶或RECIST評(píng)估軟組織病灶增大僅僅癥狀的進(jìn)展不足以診斷CRPCMichelBollac,etal.2016EAUguidelinesonprostatecancer.UPDATEMARCH

2015HeidenreichA,etal,2013EAUguidelinesonprostatecancer.EurUrol.2014Jan;65(1):124-37.doi:10.1016/j.eururo.2013.09.046CRPC指的是藥物去勢(shì)或者手術(shù)去勢(shì)下的PSA升高血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平（<50ng/dL

或

<1.7nmol/L）PSA升高幅度超過(guò)最低值

25%，升高值大于2ng/mL，≥

3周進(jìn)行二次確認(rèn)2015年AUA指南中CRPC的定義較EAU積極JUrol.2015Feb;193(2):491-9.doi:10.1016/j.juro.2014.10.104.

.St

Gallen

共識(shí)對(duì)

CRPC定義的討論94%專家認(rèn)為，診斷患者是否進(jìn)入CRPC的前提，是需要測(cè)定患者的血清睪酮是否達(dá)去勢(shì)水平。94%專家認(rèn)為，血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平下，經(jīng)確認(rèn)過(guò)的PSA進(jìn)展，足以診斷患者進(jìn)入CRPC，不需要先使用第一代抗雄藥物且等待抗雄撤除之后，才做判定。GillessenS,etal.AnnalsofOncology00:1–16,

2015內(nèi)容CRPC的定義mCRPC治療回顧mCRPC治療策略CRPC的治療回顧2010年之前2010之后內(nèi)分泌治療藥物抗雄藥物傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療抗雄撤退及抗雄藥物替換阿比特龍甾體類激素(糖皮質(zhì)激素,雌激素）恩雜魯胺酮康唑化療磷酸雌二醇氮芥多西他賽米托蒽醌卡巴他賽多西他賽生物治療藥物無(wú)Sipuleucel-T放射性治療藥物無(wú)鐳-223傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療二線內(nèi)分泌治療方式：第一代抗雄藥物：比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特抗雄撤除第一代雄激素合成抑制劑：酮康唑腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松，地塞米松），雌激素缺乏大型III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，這些藥物缺乏OS的獲益證據(jù)其優(yōu)點(diǎn)是他們相對(duì)較低的成本、能廣泛獲得以及部分藥物相對(duì)安全GillessenS,etal.AnnOncol.2015

Aug;26(8):1589-604.多西他賽198420042012多西他賽上市是2010年之前mCRPC治療領(lǐng)域的重要里程碑在多西他賽之前，沒有能夠延長(zhǎng)mCRPC患者生命的治療。L?ffelerS,etal.ScandJUrol.2015Jul

3:1-6.多西他賽TAX327

研究介紹全球多中心、隨機(jī)、非盲、平行對(duì)照研究2000年3月至2002年6月，入組1006例CRPC患者R米托蒽醌

12

mg/m2,

d1,

q3w強(qiáng)的松

10mg/d3周方案，共10個(gè)周期n=337多西他賽

30mg/m2,

d1,q

w強(qiáng)的松

10mg/d每周方案，給5周歇1周為1個(gè)周期，共5周期n=334多西他賽

75

mg/m2,

d1,

q3w強(qiáng)的松

10mg/d3周方案，共10個(gè)周期n=335主要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)疼痛緩解PSA緩解率腫瘤緩解QOL入組標(biāo)準(zhǔn)[HRPC患者]既往未接受化療－雌二醇氮芥除外既往未接受放射性同位素既往5年內(nèi)無(wú)其他腫瘤*無(wú)腦或腦膜轉(zhuǎn)移無(wú)≥2級(jí)伴癥狀的神經(jīng)毒性不使用其他藥物距手術(shù)或放療至少4周MP組D1P組D3P組TannockIF,etal.NEJM2004;

351:1502-1512.MP(n=337)*D1P(n=334)D3Pn=335)OS

(月)16.317.819.2HR1.000.870.79P0.0860.0041.00.80.60.40.201245673時(shí)間

(月)OS

(%)D3P組D1P組MP組*

每周方案未獲批準(zhǔn)BertholdDR,etal.JCO2008;

26:242–245.相比對(duì)照組，多西他賽三周方案顯著延長(zhǎng)患者生存3周治療組相比對(duì)照組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降21％13多西他賽成為CRPC治療的重要方式2004年，根據(jù)2項(xiàng)III期研究的結(jié)果，多西他賽+潑尼松取代米托蒽醌+潑尼松成為CRPC治療的重要方式BertholdDR,etal.JClinOncol.

2008;26:242-245.PetrylakDP,etal.NEnglJMed.

2004;351:1513-1520.*所有組均接受潑尼松5

mg

twice

daily.研究和組*中位OS，月HR其他結(jié)果TAX-327[1]（N=

1006）多西他賽75

mg/m2，每3周1次19.20.793年生存率：

18.6%多西他賽

30

mg/m2/周17.80.873年生存率：

16.8%米托蒽醌5

mg，每日兩次16.3--3年生存率：

13.5%SWOG99-16[2]（N=

674）21天的第2天多西他賽60

mg/m2加雌莫司汀和地塞米松17.50.80TTP中位值:

6.3

mos21天的第1天米托蒽醌12

mg/m215.6--TTP中位值:

3.2

mos多西他賽后，有OS獲益的mCRPC治療藥物2010:CabazitaxeldeBonoet

al.(TROPIC)2004:DocetaxelTannocket

al.(TAX

327)2005 20072010:Sipuleucel-TKantoffet

al.(IMPACT)2011:AbirateronedeBonoetal.(COU-AA-301)2013:AbirateroneRyanetal.(COU-AA-302)SincetheFDAapprovalofdocetaxel,fouradditionalagentswithsurvivalbenefithavebeenFDAapprovedbasedon

RCT’sWhilegreateravailabilityofeffectiveagentsbenefitspatients,multipleoptionsandsequencingmaycomplicate

decision-making2009 2011201320152012:2013:2014:EnzalutamidRadium

223EnzalutamideScheret

al.Parkeret

al.eScheret

al.(AFFIRM)(ALSPCA)(PREVAIL)2014:Docetaxel(CHAARTED)卡巴他賽：TROPIC治療方案OS(m)HR卡巴他賽+強(qiáng)的松15.10.7；95%CI

0.59-0.83；P＜0.0001米托蒽醌+強(qiáng)的松12.7deBonoJS,etal.lancet.

2010阿比特龍（化療后）：COU-AA-301治療方案OS(m)HR阿比特龍+強(qiáng)的松15.80.74;95%CI0.64-0.86;P＜0.001安慰劑+強(qiáng)的松11.2FizaziKetal.LancetOncol

2012;阿比特龍（化療前）：COU-AA-302治療方案OS(m)HR阿比特龍+強(qiáng)的松34.7HR

0.8195%CI

0.70-0.93p=0.0033安慰劑+強(qiáng)的松30.3RyanCJ,etal.LancetOncol.

2015恩雜魯胺（化療后）：AFFIRM治療方案OS(m)HR恩雜魯胺18.40.63；95

%CI0.53-0.75；P＜0.001安慰劑13.6HowardI.Scher,etal.NEJM.

2012恩雜魯胺（化療前）：PREVAIL治療方案OS(m)HR恩雜魯胺32.40.71；95

%CI0.6-0.84；P＜0.001安慰劑30.2BeerTM,NEnglJMed.2014Jul

31;371(5):424-33.Sipuleucel-T（化療前）

：IMPACT治療方案OS(m)HRSipuleucel-T25.80.78；95%CI0.61-0.98；P=0.03安慰劑21.7PhilipW.Kantoff,M.D.,etal.NEJM.

2010Radium223

（化療后）：ALSYMPCA治療方案OS(m)HRRadium22314.90.70；95

%CI0.55-0.88；P=0.002安慰劑11.2ParkerC,etal.NEJM2013;

369:213-223.PhaseIIIclinicaltrialsin

mCRPCStudyAgentsNIndicationTAX-3271Docetaxel/Pvs

mito/P1006mCRPCIMPACT2Sipuleucel-Tvs

pbo512mCRPC

(pre-Doc)COU-AA-3023COU-AA-3014Abiraterone/Pvs

PAbiraterone/Pvs

P10881195mCRPC(pre-Doc)mCRPC

(post-Doc)PREVAIL5AFFIRM6Enzalutamidevs

pboEnzalutamidevs

pbo17171199mCRPC

(pre-Doc)mCRPC

(post-Doc)TROPIC7Cabazitaxel/Pvs

mito/P755mCRPC

(post-Doc)ALSYMPCA8Radium-223vs

pbo921mCRPC1.TannockNEJM2004;2.KantoffNEJM2010;3.RyanLancetOncol2015;4.FizaziLancet

Oncol2012;5.BeerNEnglJMed2014;6.ScherNEJM.2012;7.DeBonoLancet2010;8.ParkerNEJM.

2013內(nèi)容CRPC的定義mCRPC治療回顧mCRPC治療策略傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療新型內(nèi)分泌治療化療免疫治療放射性藥物治療治療順序？mCRPC階段的治療如何選擇2014

ASCO

指南：二線內(nèi)分泌治療2014ASCO指南：傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療，僅有生化控制，而生存獲益及生活質(zhì)量改善未知獲益Benefit危害Harm證據(jù)強(qiáng)度推薦強(qiáng)度抗雄治療（比卡魯胺、氟他胺等）低低弱弱酮康唑低中等弱弱單用小劑量類固醇激素低低弱弱JClinOncol.2014Oct

20;32(30):3436-482016

EAU只對(duì)少數(shù)mCRPC患者推薦傳統(tǒng)抗雄治療NMottet，etal.2016EAUguidelinesonprostatecancer.UPDATEMARCH

2016傳統(tǒng)抗雄治療只推薦用于體能評(píng)分差，無(wú)癥狀且不愿意接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者2015

AUA只對(duì)少數(shù)mCRPC患者推薦傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療2015AUA無(wú)轉(zhuǎn)移，無(wú)癥狀的CRPC，不愿意選擇觀察等待的患者，也可給予第一代抗雄激素(氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特)或第一代雄激素合成抑制劑(酮康唑)

聯(lián)合類固醇治療（可選；證據(jù)級(jí)別：C）根據(jù)患者的治療意愿，治療的獲益-風(fēng)險(xiǎn)缺乏證據(jù)JUrol.2015Feb;193(2):491-9.doi:10.1016/j.juro.2014.10.104.

.2014

CUA指南推薦非轉(zhuǎn)移性CRPC，可觀察或選擇二線內(nèi)分泌治療單一去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素藥物：約25%~40%患者PSA↓

＞50%，平均有效時(shí)間4~6個(gè)月抗雄激素撤退治療：停藥4~6周后，約1/3患者PSA↓＞50%，4個(gè)月抗雄激素藥物互換：

25%~40%患者獲益，4~6個(gè)月腎上腺雄激素合成抑制劑：25%患者，4個(gè)月PSA反應(yīng)低劑量雌激素藥物：24%~80%患者，4~8個(gè)月PSA反應(yīng)2014

CUA

前列腺癌診斷治療指南2015

St

Gallen共識(shí)——未經(jīng)證實(shí)OS獲益的內(nèi)分泌治療在mCRPC中的使用84%專家認(rèn)為，傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療不應(yīng)該再使用或者僅使用在極少部分患者群體，而應(yīng)該使用已經(jīng)證實(shí)有OS獲益的新型內(nèi)分泌藥物（阿比特龍或恩雜魯胺）只有16%的專家，認(rèn)為大部分患者應(yīng)該使用這些傳統(tǒng)內(nèi)分泌藥物缺乏大型隨機(jī)對(duì)照的臨床三期研究，證實(shí)這些內(nèi)分泌藥物有OS獲益CRPC無(wú)轉(zhuǎn)移無(wú)癥狀：轉(zhuǎn)移性CRPC：無(wú)癥狀或癥狀輕微：有臨床癥狀：無(wú)多西他賽治療史：有多西他賽治療史：體能狀態(tài)好：體能狀態(tài)差：體能狀態(tài)好：體能狀態(tài)差：I類患者II類患者III類患者IV類患者V類患者2015AUA指南設(shè)立6類CRPC患者類型VI類患者JUrol.2015Feb;193(2):491-9.doi:10.1016/j.juro.2014.10.104.

.2015

AUA指南對(duì)不同狀態(tài)CRPC的治療建議標(biāo)準(zhǔn)方案推薦方案可選方案臨床實(shí)踐專家意見不推薦已轉(zhuǎn)移未經(jīng)化療接受過(guò)化療無(wú)/輕微癥狀體力狀態(tài)好有癥狀體力狀態(tài)好有癥狀體力狀態(tài)差體力狀態(tài)好體力狀態(tài)差觀察一線抗雄藥物

或酮康唑+類固醇化療免疫治療阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺多西他賽Sipuleucel-T一線抗雄藥物酮康唑+類固醇阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺多西他賽米托蒽醌酮康唑+類固醇放射性核素雌莫司汀Sipuleucel-T阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺酮康唑+類固醇放射性核素多西他賽米托蒽醌Sipuleucel-T阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺卡巴他賽酮康唑+類固醇再次多西他賽姑息治療阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺酮康唑+類固醇放射性核素I類患者 II類患者 III類患者未轉(zhuǎn)移LowranceWTetal.JUrol.2015Oct20.pii:S0022-5347(15)05026-0.doi:

10.1016/j.juro.2015.10.086IV類患者V類患者VI類患者在中國(guó)，如何合理選用藥物治療mCRPC？有OS改善證據(jù)且中國(guó)可用的藥物：Sipuleucel-T阿比特龍恩雜魯胺鐳223多西他賽卡巴他賽臨床可能考慮的因素：OSPSA控制情況藥物相關(guān)的不良事件分子標(biāo)記物如何選擇？多西他賽

&

阿比特龍的治療順序探討--醋酸阿比特龍用于化療前mCRPC患者COU-AA-302研究啟示302研究中AA組73%

接受了≥

1次的后續(xù)治療，其中53%患者在后續(xù)的治療中一線選擇化療。中位持續(xù)化療時(shí)間為3個(gè)月（IQR,1.0-5.0）指標(biāo)分析COU-AA-302研究（事后，一線使用阿比特龍，進(jìn)展后使用化療

1TAX

327研究（Ⅲ期）化療

2PSA反應(yīng)率（PSA降低≥50%）47%45%至PSA進(jìn)展時(shí)間（TTPP）7.59個(gè)月7.7個(gè)月mCRPC患者一線醋酸阿比特龍治療，對(duì)于后續(xù)多西他賽的治療獲益無(wú)影響JohannS.deBono,etal.2015GenitourinaryCancersSymposium,AbstractNo:

169IanF.Tannock,etal.NEnglJMed

2004;351:1502-12.比較醋酸阿比特龍用于化療前、化療后mCRPC患者有效性和安全性事先使用化療，顯著降低了mCRPC患者后續(xù)從阿比特龍治療中的獲益，包括影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存（rPFS）(P=0.04)，客觀緩解率（ORR）(P<0.001)，PSA