《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療規(guī)范2023》解讀

風(fēng)濕免疫科2023年7月發(fā)布《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療規(guī)范2023》解讀CONTENT01臨床表現(xiàn)02輔助檢查03診斷與評(píng)估04治療與監(jiān)測(cè)臨床表現(xiàn)301臨床表現(xiàn)SLE的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，系統(tǒng)受累表現(xiàn)多樣，病程和疾病嚴(yán)重程度不一；不同患者臨床表現(xiàn)各異，同一患者在病程不同階段出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)；1.全身癥狀SLE患者的全身癥狀包括發(fā)熱、疲乏和體重下降。發(fā)熱通常為SLE疾病活動(dòng)的標(biāo)志，但需與感染相鑒別。2.皮膚黏膜特異性狼瘡皮膚損害的典型表現(xiàn)為面頰部蝶形紅斑。非特異性皮膚黏膜表現(xiàn)包括網(wǎng)狀青斑、雷諾現(xiàn)象、蕁麻疹、血管炎、扁平苔蘚等。3.肌肉骨骼SLE患者典型的關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)為對(duì)稱分布的非侵蝕性關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎，通常累及雙手小關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)。全身性肌痛與肌肉壓痛在SLE患者中常見(jiàn)，部分患者出現(xiàn)肌炎，可表現(xiàn)為近端肌無(wú)力和肌酸激酶升高。臨床表現(xiàn)4.腎臟狼瘡性腎炎（LN），是SLE患者預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素。5.神經(jīng)、精神系統(tǒng)SLE患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)受累，稱為神經(jīng)精神狼瘡（NPSLE）。6.肺最常見(jiàn)的癥狀為胸膜炎，部分SLE患者可合并胸腔積液。7.心臟SLE最常見(jiàn)的心臟受累為心包炎，表現(xiàn)為有癥狀或無(wú)癥狀的心包炎，伴或不伴心包積液，但較少發(fā)生心包填塞。8.消化系統(tǒng)常見(jiàn)與SLE相關(guān)的胃腸道癥狀包括腹痛、嘔吐、腹瀉及假性腸梗阻等，9.血液系統(tǒng)主要表現(xiàn)包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少和淋巴結(jié)腫大。臨床表現(xiàn)10.其他：SLE患者可有眼部受累，如干燥性角膜炎、結(jié)膜炎，表現(xiàn)為眼干澀、異物感、灼熱感、淚少、視物模糊等，常與繼發(fā)干燥綜合征相關(guān)。視網(wǎng)膜血管病和視神經(jīng)炎是威脅患者視力的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者若未獲得有效治療可在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)致盲。SLE患者常繼發(fā)干燥綜合征，有外分泌腺受累，表現(xiàn)為口干、眼干。部分SLE患者出現(xiàn)肝酶升高，僅少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害和黃疸。輔助檢查702輔助檢查SLE臨床表現(xiàn)的多樣性導(dǎo)致其一般實(shí)驗(yàn)室檢查同樣具有多樣性，需要根據(jù)患者不同的臨床癥狀進(jìn)行檢查。檢查類別表現(xiàn)一般輔助檢查紅細(xì)胞沉降率升高;血液系統(tǒng)受累:表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少和貧血等;腎臟受累:血白蛋白水平下降、肌酐升高、尿常規(guī)異常等提示;補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4和總補(bǔ)體活性(CH50)下降(低補(bǔ)體血癥并非SLE的特異性表現(xiàn)，任何有免疫復(fù)合物參與發(fā)病的疾病均可有低補(bǔ)體血癥)。診斷性檢查免疫熒光ANA免疫熒光AL對(duì)SLE的診斷敏感度為98%，特異度相對(duì)較低為65%。抗ENA抗體抗S抗體見(jiàn)于10%~30%的SLE患者，對(duì)SLE診斷具有高度特異性;抗Ro/SS1抗體和抗La/SSB抗體是干燥綜合征的特征型抗體，亦可見(jiàn)于SLE患者，通常與亞急性皮膚紅斑狼瘡、新生兒狼瘡及胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯相關(guān)?？闺p鏈DHA抗體見(jiàn)于60%~80%的SLE患者，對(duì)SLE診斷的特異度為95%，敏感度為70%。aPL陽(yáng)性SLE患者常出現(xiàn)aPL陽(yáng)性，aPL包括狼瘡抗凝物(LAC)、抗心磷脂抗體(aCL)和抗B2糖蛋白抗體。病理檢查皮膚組織活檢急性皮膚型狼瘡表皮萎縮，基底細(xì)胞液化變性;真皮淺層水腫，皮膚附屬器周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表皮與真皮交界處存在I&G、IgI、I和/或補(bǔ)體C3沉積。盤狀紅斑皮膚損害表皮角化過(guò)度、毛囊口擴(kuò)張，顆粒層增厚，層萎縮，表皮突變平，基底細(xì)胞液化變性;真皮淺層可見(jiàn)膠樣小體，皮膚附屬器周圍見(jiàn)較致密的灶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);表皮與真皮交界處存在免疫球蛋白沉積。腎組織活檢通常表現(xiàn)為免疫復(fù)合物相關(guān)腎小球腎炎等。診斷與評(píng)估903一、SLE的診斷要點(diǎn)診斷要點(diǎn)：多系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)異常（特別是ANA陽(yáng)性）；有兩個(gè)以上系統(tǒng)受累合并自身免疫證據(jù)（如自身抗體陽(yáng)性、補(bǔ)體降低等）的年輕女性，需高度警惕SLE；有典型皮膚表現(xiàn)的SLE不易漏診，但早期不典型的SLE可表現(xiàn)為抗炎退熱治療無(wú)效的反復(fù)發(fā)熱；反復(fù)發(fā)作的非致畸性多關(guān)節(jié)痛和多關(guān)節(jié)炎；持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的胸膜炎、心包炎；不能用其他原因解釋的皮疹、網(wǎng)狀青斑、雷諾現(xiàn)象；腎臟疾病或持續(xù)不明原因的蛋白尿；血小板減少性紫癜或溶血性貧血；不明原因的肝炎；反復(fù)自然流產(chǎn)或深靜脈血栓形成或非高危人群出現(xiàn)卒中發(fā)作等。二、SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)推薦分類標(biāo)準(zhǔn)：1997年（ACR）修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，2012年（SLICC）發(fā)布的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)2019年（EULAR）與ACR聯(lián)合發(fā)布的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。分類標(biāo)準(zhǔn)的變遷，體現(xiàn)以下幾個(gè)方面的更新：（1）重視腎臟病理；（2）重視免疫學(xué)指標(biāo)；（3）重視早期診斷；（4）重視更新流行病方法學(xué)。2012年SLICC發(fā)布的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)與1997年ACR修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)比，其敏感度升至94%，而特異度不變?yōu)?2%；2019年EULAR與ACR聯(lián)合發(fā)布的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為96%，特異度為93%。三、SLE疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度評(píng)估評(píng)估SLE疾病活動(dòng)性最常用的是SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI），其中較為常用的是SLEDAI-2000。在SLE活動(dòng)性評(píng)價(jià)中，需鑒別患者的臨床癥狀是由活動(dòng)性炎癥抑或藥物治療或感染所致。此外，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亦需鑒別活動(dòng)性炎癥和血管栓塞所致的臨床表現(xiàn)。SLEDAI雖應(yīng)用廣泛但其仍存在一定的局限性，對(duì)SLE疾病活動(dòng)性的評(píng)估應(yīng)綜合判斷，不拘泥于疾病活動(dòng)性評(píng)分量表。常用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI?2000）SLE疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度評(píng)估描述定義評(píng)分癲癇發(fā)作最近開(kāi)始發(fā)作的，除外代謝、感染、藥物所致8精神癥狀由于對(duì)現(xiàn)實(shí)感知的嚴(yán)重障礙所導(dǎo)致正常功能的改變，包括幻覺(jué)，思維不連貫，思維松弛，思維內(nèi)容貧乏，思維邏輯性顯著下降，行為奇異、無(wú)條理性、呆板。除外尿毒癥、藥物的影響8器質(zhì)性腦病智力改變伴定向力、記憶力或其他智力功能損害，發(fā)病迅速且臨床癥狀反復(fù)不定，并至少同時(shí)伴有以下兩種情況：感覺(jué)紊亂、松散不連貫的語(yǔ)言、失眠或白天瞌睡、精神活動(dòng)增多或減少。除外代謝、感染、藥物的影響8視覺(jué)障礙系統(tǒng)性紅斑狼瘡視網(wǎng)膜病變，包括細(xì)胞樣體，視網(wǎng)膜出血，脈絡(luò)膜嚴(yán)重滲出或出血，或視神經(jīng)炎。除外高血壓、感染、藥物的影響8顱神經(jīng)異常新出現(xiàn)的累及顱神經(jīng)的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變8狼瘡性頭痛嚴(yán)重的持續(xù)性頭痛，麻醉性止痛藥治療無(wú)效8腦血管意外新出現(xiàn)的腦血管意外，應(yīng)除外動(dòng)脈粥樣硬化8脈管炎潰瘍、壞疽、痛性結(jié)節(jié)、甲周碎片狀梗塞、出血，或經(jīng)組織活檢病理、血管造影證實(shí)8常用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI?2000）SLE疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度評(píng)估描述定義評(píng)分關(guān)節(jié)痛≥2個(gè)關(guān)節(jié)痛和炎性體征（壓痛、腫脹、滲出）4肌炎近端肌痛或無(wú)力，伴肌酸激酶升高，或經(jīng)肌電圖或肌肉組織活檢證實(shí)4管型尿顆粒管型或紅細(xì)胞管型4血尿尿紅細(xì)胞>5個(gè)/高倍視野，除外結(jié)石、感染和其他原因所致4尿蛋白>0.5g/24h4膿尿尿白細(xì)胞>5個(gè)/高倍視野，除外感染4皮疹炎癥性皮疹2脫發(fā)異常、斑片狀或彌散性脫發(fā)2黏膜潰瘍口腔或鼻黏膜潰瘍2胸膜炎胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、滲出或胸膜肥厚2心包炎心包炎性疼痛伴下述至少一項(xiàng)：心包摩擦音、滲出或經(jīng)心電圖/超聲心動(dòng)圖檢查證實(shí)2低補(bǔ)體血癥總補(bǔ)體活性、補(bǔ)體C3或補(bǔ)體C4低于正常參考值下限2抗雙鏈DNA抗體升高采用放射免疫分析法檢測(cè)，高于正常參考值2發(fā)熱>38℃，除外感染所致1血小板計(jì)數(shù)減少<100×109/L，除外藥物影響1白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少<3×109/L，除外藥物影響1注：評(píng)估系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在評(píng)估當(dāng)日及前10d內(nèi)是否出現(xiàn)表中的描述雖然SLEDAI是目前使用最廣泛的疾病活動(dòng)性評(píng)分，但其仍存在一定的局限性，對(duì)SLE疾病活動(dòng)性的評(píng)估應(yīng)綜合判斷，不拘泥于疾病活動(dòng)性評(píng)分量表。根據(jù)SLE整體活動(dòng)性，可將SLE疾病嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度。輕度：輕度SLE指具有輕度臨床表現(xiàn)、無(wú)重要臟器累及的患者，可表現(xiàn)為輕度關(guān)節(jié)炎、皮疹（范圍<9%體表面積）、無(wú)危及生命的血液系統(tǒng)受累，SLEDAI≤6；中度：中度SLE具有更多、更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，可有臟器受累，但尚無(wú)威脅器官功能或生命的表現(xiàn)，可表現(xiàn)為中重度關(guān)節(jié)炎、范圍較大的皮疹、皮膚血管炎、漿膜腔積液等，SLEDAI為7~12；重度：重度SLE常危及器官功能或生命，表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、狼瘡性肺炎、腸系膜血管炎、血小板減少（<20×109/L）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）或急性溶血，SLEDAI>12。系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI?2000）解讀治療與監(jiān)測(cè)1704SLE治療策略本次2023版SLE診療規(guī)范在2020版的基礎(chǔ)上，給到了不同系統(tǒng)受累情況下SLE患者具體治療情況，強(qiáng)調(diào)了SLE的藥物治療應(yīng)根據(jù)病情的輕重程度、器官受累及合并癥情況，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定個(gè)體化治療方案。SLE的治療原則是早期、個(gè)體化、多學(xué)科治療，同時(shí)應(yīng)充分考慮患者意愿及醫(yī)療和社會(huì)成本。進(jìn)行治療時(shí)同時(shí)注意患者教育、生活方式改變和輔助治療。生活方式改變：防曬、防寒、戒煙、適當(dāng)體育鍛煉、控制體重和補(bǔ)充維生素D。輔助治療：包括必要的疫苗接種、血壓和血糖的藥物控制以及在aPL陽(yáng)性的患者中進(jìn)行抗凝和抗血小板治療。SLE的藥物治療該注意事項(xiàng)激素的使用劑量和給藥途徑取決于器官受累的類型及疾病的嚴(yán)重程度，在維持治療中應(yīng)盡可能使用小劑量激素（潑尼松<7.5mg/d或等效劑量的其他激素）治療；所有無(wú)禁忌的SLE患者均應(yīng)長(zhǎng)期接受羥氯喹治療，羥氯喹治療前應(yīng)行眼科檢查，具有高風(fēng)險(xiǎn)的SLE患者建議每年進(jìn)行1次眼科檢查，具有低風(fēng)險(xiǎn)的患者建議服藥第5年起每年進(jìn)行1次眼科檢查；對(duì)激素聯(lián)合羥氯喹治療效果不佳或無(wú)法將激素的劑量調(diào)整至相對(duì)安全劑量以下的SLE患者，建議加用免疫抑制劑（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯）治療；伴有臟器受累的SLE患者，建議初始治療時(shí)即加用免疫抑制劑；經(jīng)激素和/或免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE患者，可考慮加用生物制劑（如貝利尤單抗、泰它西普等）進(jìn)行治療。SLE的治療藥物包括：激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑。根據(jù)不同疾病嚴(yán)重程度的治療方案不同疾病嚴(yán)重程度的臨床表現(xiàn)、SEDAI評(píng)分及治療方案疾病活動(dòng)度SLEDAI2000治療方案一般輔助檢查≤6予羥氯喹或非甾體抗炎藥控制病情，當(dāng)無(wú)法控制病情時(shí)可考慮使用小劑量激素治療。診斷性檢查7-12予中等劑量激素(0.5~1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素)進(jìn)行治療。若中等劑量激素難以快速控制病情時(shí),在適當(dāng)增加激素劑量的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合使用免疫抑制劑作為激素助誠(chéng)減劑。病理檢查＞12予標(biāo)準(zhǔn)劑量數(shù)素(1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素)聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，通常分為誘導(dǎo)緩解和維持治療。對(duì)威脅生命的狼瘡危象，推薦使用激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，激素沖擊治療為靜脈滴注甲潑尼龍500~1000mg/d，連續(xù)使用3d為一個(gè)療程，沖擊治療后改口服潑尼松0.5~1mg·kg-1·d-1或等效劑量的其他激素。免疫抑制劑常選用環(huán)磷酰胺。對(duì)難治/復(fù)發(fā)性重癥SLE,可考慮利妥昔單抗治療,大劑量人靜脈用免疫球蛋白(IVIG)可用于重癥血小板減少性紫癜的急性期、SLE不同器官受累的治療（1）皮膚受累SLE皮膚受累的一線治療包括局部用藥（激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）、抗瘧藥（羥氯喹）和/或全身用激素，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)或需要高劑量激素治療時(shí)，可添加甲氨蝶呤、維甲酸類、沙利度胺或嗎替麥考酚酯。對(duì)難治性或復(fù)發(fā)性皮疹，可使用貝利尤單抗。（2）骨骼肌肉受累關(guān)節(jié)受累的SLE患者，在激素和羥氯喹治療的基礎(chǔ)上，可使用非甾體抗炎藥作為一線治療，對(duì)非甾體抗炎藥不耐受或有禁忌證、或關(guān)節(jié)癥狀持續(xù)且難治性SLE患者，可加用甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、環(huán)孢素A等免疫抑制劑。（3）狼瘡性腎炎（LN）詳見(jiàn)《狼瘡腎炎診療規(guī)范》解讀。（4）神經(jīng)精神狼瘡SLE導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀，需首先排除其他非原發(fā)病活動(dòng)所致的神經(jīng)精神癥狀，同時(shí)考慮危險(xiǎn)因素進(jìn)行鑒別。由SLE所致的神經(jīng)精神癥狀，需鑒別是以免疫介導(dǎo)炎癥病變?yōu)橹饕只蜓ㄐ圆∽儯ㄈ缗caPL相關(guān)）為主。對(duì)免疫介導(dǎo)的重度神經(jīng)精神狼瘡綜合征，可采用激素沖擊治療，效果不佳時(shí)可加用環(huán)磷酰胺，部分難治性病例可考慮使用利妥昔單抗治療。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成或aPL相關(guān)癥狀，需行抗血小板或抗凝治療。此外，神經(jīng)精神狼瘡綜合征的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)在控制原發(fā)病的基礎(chǔ)上積極對(duì)癥治療。SLE不同器官受累的治療（5）血液系統(tǒng)受累SLE相關(guān)免疫性血細(xì)胞減少較為常見(jiàn)，當(dāng)出現(xiàn)免疫性血小板減少和自身免疫性溶血性貧血時(shí)，建議使用高劑量激素（1~2mg·kg-1·d-1），并啟用免疫抑制劑治療。嚴(yán)重免疫性血小板減少的治療包括激素沖擊治療和/或聯(lián)合IVIG，治療后血小板升至50×109/L時(shí)序貫免疫抑制劑治療，若為難治性或復(fù)發(fā)性病例，可考慮利妥昔單抗作為二線治療，若治療效果仍不佳（血小板計(jì)數(shù)<50×109/L），可考慮血小板生成素（TPO）激動(dòng)劑或脾臟切除作為三線治療。噬血細(xì)胞綜合征是SLE較為少見(jiàn)但致命的并發(fā)癥，大劑量激素沖擊為其一線治療，療效不佳時(shí)可加用環(huán)孢素A或阿那白滯素治療；對(duì)SLE疾病活動(dòng)嚴(yán)重或累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者，小劑量依托泊苷（50~100mg/m2每周1次）有一定的療效。（6）PAH對(duì)活動(dòng)性SLE和出現(xiàn)PAH相關(guān)癥狀的患者，盡快行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查以篩查PAH，篩查陽(yáng)性者需經(jīng)右心漂浮導(dǎo)管檢查明確診斷。SLE合并PAH的患者，推薦治療達(dá)到SLE疾病緩解和PAH臨床達(dá)標(biāo)的雙重達(dá)標(biāo)。SLE疾病活動(dòng)且PAH治療未臨床達(dá)標(biāo)者，除PAH靶向治療外，需積極治療SLE，建議使用高劑量激素和免疫抑制劑。SLE已緩解而PAH治療未達(dá)標(biāo)者，在SLE維持治療的基礎(chǔ)上加強(qiáng)PAH的靶向治療（如不同作用機(jī)制的靶向藥物聯(lián)合治療）。SLE不同器官受累的治療（7）肺部受累彌漫性出血性肺泡炎常出現(xiàn)在疾病高度活動(dòng)的SLE患者中。該病進(jìn)展迅速、預(yù)后較差，在排除感染后盡快使用大劑量激素沖擊治療，可聯(lián)合IVIG和血漿置換，其他治療包括氧療、必要時(shí)機(jī)械通氣、控制感染和支持治療。SLE相關(guān)肺間質(zhì)病變通常對(duì)激素治療反應(yīng)較好，可選擇環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯作為免疫抑制劑，維持期治療可選擇嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。（8）心臟受累SLE相關(guān)心包炎對(duì)中等劑量激素（0.5mg·kg-1·d-1）治療反應(yīng)較好，少數(shù)重癥心包炎需使用大劑量激素沖擊治療，另可加用秋水仙堿治療。心肌炎較為罕見(jiàn)，嚴(yán)重影響心臟功能者需使用大劑量激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。SLE患者出現(xiàn)瓣膜病變時(shí)，需在手術(shù)前進(jìn)行預(yù)防性抗感染治療，以減少感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生率。此外，羥氯喹的罕見(jiàn)不良反應(yīng)為