第九章 生化遺傳學課件

第9章生化遺傳學biochemicalgenetics第九章生化遺傳學

包括分子病與先天性代謝缺陷。1902年，Garrod尿黑酸尿癥，提出“先天性代謝缺陷”；1949年，PaulingL對鐮狀細胞貧血病患者血紅蛋白電泳分析得出，其泳動異常是分子結構改變所致，從而得出分子病的概念。第九章生化遺傳學血紅蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子結構或合成數(shù)量異常所引起的疾病。第1節(jié)血紅蛋白疾病第九章生化遺傳學(一)

血紅蛋白分子的結構和發(fā)育變化

1.正常血紅蛋白(hemoglobin，Hb)結構

Hb是由四個單體形成的四聚體單體由1條珠蛋白肽鏈和1個血紅素組成每個Hb含一對類α鏈和一對類β鏈

一、血紅蛋白的分子結構與珠蛋白基因第九章生化遺傳學珠蛋白肽鏈+血紅素→Hb單體→四聚體第九章生化遺傳學

鏈：

、

非

鏈：

、G

、A

、

、

。

鏈由141個氨基酸組成，非

鏈由146個氨基酸組成。2.血紅蛋白的發(fā)育變化第九章生化遺傳學02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)

α

第九章生化遺傳學

胚胎早期HbGowerⅠζ2ε2

HbGowerⅡα2ε2

Hbportland

ζ2γ2（Gγ或Aγ）胎兒階段HbF

α2γ2

（Gγ或Aγ）成人階段

HbAα2β2HbA2

α2δ2

3.血紅蛋白(6種)的發(fā)育變化第九章生化遺傳學(二)珠蛋白基因α珠蛋白基因簇包括

基因和

基因，定位于16p13.33

胚胎期胎兒和成人期

ζ

ψζ1ψα1α2α1θ第九章生化遺傳學1313299100141

1

2

1

θ5‘3’

珠蛋白基因簇16p13.33

每條16號染色體上有2個基因，正常二倍體細胞有4個基因第九章生化遺傳學β珠蛋白基因簇

包括εγβδ，定位于11p15.5

胚胎期胎兒期成人期

ε

Gγ

Aγ

ψβ

δ

β

第九章生化遺傳學

珠蛋白基因簇11p15.513031104105146

ε

G

A

ψ

1δβ5’3’

每條11號染色體上有1個基因，正常二倍體細胞有2個基因第九章生化遺傳學異常血紅蛋白病

珠蛋白分子結構異常地中海貧血

珠蛋白合成速率下降(三)血紅蛋白病的分類第九章生化遺傳學（一）鐮狀細胞貧血癥(sicklecellanemia)二、異常血紅蛋白病遺傳方式為AR

純合子（HbSHbS）發(fā)病

雜合子（HbAHbS）有鐮狀細胞但大多無癥狀主要見于非洲黑人。第九章生化遺傳學Herrick鐮狀細胞貧血第九章生化遺傳學HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrVal

6Glu

Val

形成異常血紅蛋白(HbS)鐮狀細胞貧血第九章生化遺傳學HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrValHBADNAsequenceGTGATCTGCATCCTCGAGGAGAAGHBSDNAsequenceGTGATCTGCATCCTCGTGGAGAAG鐮狀細胞貧血第九章生化遺傳學β鏈第6位谷氨酸→纈氨酸所取代

HbA→HbS

紅細胞鐮變

血粘度增高血管梗阻鐮狀細胞變形能力差、溶血分子機制第九章生化遺傳學臨床癥狀：阻塞性微循環(huán)障礙，導致局部缺血缺O(jiān)2、壞死，如心?？梢遭?，肝、腎病變等；痛性危象：關節(jié)痛、腹痛等劇痛；溶血性貧血

大多預后不佳，早期死亡第九章生化遺傳學鐮狀細胞貧血第九章生化遺傳學分子機制：與血紅素Fe2+連接的組氨酸或鄰近的氨基酸發(fā)生了替代

→Fe2+變成Fe3+，呈穩(wěn)定的高鐵血紅蛋白

→影響攜氧功能，組織供血不足（二）血紅蛋白M病(HbM病)第九章生化遺傳學臨床表現(xiàn)：繼發(fā)性紅細胞增多與紫紺呈AD遺傳第九章生化遺傳學三、地中海貧血（Thalassemia）

簡稱地貧，也稱珠蛋白生成障礙性貧血1925年由Cooley和Lee首先描述第九章生化遺傳學類型

由于某種珠蛋白鏈合成速率降低，造成α鏈和非α鏈不平衡，引起溶血性貧血，又稱為珠蛋白生成障礙性貧血。概念兩種主要類型：α地貧和β地貧第九章生化遺傳學（一）α地中海貧血α鏈完全不能合成者，稱為

0地貧(--)尚有部分α鏈合成者，稱為

＋地貧(α-)合成正常者，稱為

A(αα)第九章生化遺傳學TypesGenotypeDeletionAlphaproteinHbBarts胎兒水腫綜合征

0/0－－/－－0HbH病

+/0

－/－－25%標準型α地中海貧血

A/0/－－50%

+/+

－/－靜止型α地中海貧血

A/+/－75%正常

A/A/100%α地中海貧血第九章生化遺傳學1、HbBarts胎兒水腫綜合征

HbBart（γ4）對氧親和力高，在氧分壓低的組織中不易釋放氧，造成組織缺氧而致胎兒水腫。

基因型：α0/α0

；基因缺失：--/--

第九章生化遺傳學第九章生化遺傳學2、HbH病

HbH（β4）不穩(wěn)定，易解聚、沉淀以致紅細胞破壞，導致輕、中度貧血。

基因型：α0/α+

；基因缺失：--/-α

第九章生化遺傳學3、標準型α地中海貧血基因型：αA/α0

；基因缺失：αα/--或基因型：α+/α+

；基因缺失：-α/-α均缺失2個α基因。由于能合成相當量的α珠蛋白鏈，所以僅表現(xiàn)出輕度溶血性貧血或無癥狀。第九章生化遺傳學4、靜止型α地中海貧血

基因型：α+/αA

基因缺失：-α/αα

缺失1個α基因由于只有一個基因缺失或突變，故臨床上無癥狀。第九章生化遺傳學（二）β地中海貧血β珠蛋白肽鏈合成減缺稱為β地中海貧血，簡稱β地貧。完全不能合成β鏈，稱為

0地貧能部分合成β鏈，稱為

＋地貧第九章生化遺傳學①

重型(cooley貧血)

β0/β0

β0/β+

出生即表現(xiàn)為嚴重貧血，肝脾腫大；生長遲緩，骨質疏松，可有輕度黃疸。

“地中海貧血面容”

臨床表現(xiàn)第九章生化遺傳學第九章生化遺傳學（2）中間型基因型：β+/β+

或δβ+/β+癥狀：介于重型和輕型之間。

基因型：β+/βA或β0/βA臨床只有輕度貧血，甚至可無癥狀。（3）輕型第九章生化遺傳學四、血紅蛋白病發(fā)病的分子機制

無論是異常血紅蛋白病還是地中海貧血，都是由珠蛋白基因突變所致。

第九章生化遺傳學(一）點突變

錯義突變占多數(shù)，如鐮狀細胞貧血

HbSβ6

GAG→GTG

谷氨酸→纈氨酸

第九章生化遺傳學2.移碼突變3.整碼突變4.無義突變5.終止密碼子突變第九章生化遺傳學（二）基因缺失和融合

1.基因缺失α地貧-基因缺失β地貧-點突變?nèi)笔挺恋刎毎é?

和α0第九章生化遺傳學α+地貧

2種

左側缺失:缺失α2

-----亞洲人右側缺失:缺失α2

3’端和α1

5’端

—

地中海區(qū)、美國黑人和亞洲人α0地貧

4種

缺失ζ、ψζ

ψα1α2α1

地中海區(qū)常見型缺失ψζ

ψα1α2α1

東南亞人缺失ψα1α2α1地中海人缺失α2α1希臘人

第九章生化遺傳學

染色體的錯配聯(lián)會和不等交換形成融合基因，產(chǎn)生異常血紅蛋白。2.融合基因(fusiongene)第九章生化遺傳學

第2節(jié)先天性代謝病

(inbornerrorsofmetabolism)第九章生化遺傳學

先天性代謝病(inbornerrorsofmetabolism)：由于基因突變而造成的酶蛋白的結構或數(shù)量異常所引起的疾病，也稱酶蛋白病或遺傳性代謝病。第九章生化遺傳學臨床癥狀：嬰兒在哺乳后嘔吐、腹瀉，對乳類不耐受癥狀，進而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力低下等。遺傳方式：AR（一）半乳糖血癥(galactosemia)

遺傳性酶缺乏導致糖類代謝病第九章生化遺傳學基因定位：

9p13

病因：缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶

第九章生化遺傳學（二）苯丙酮尿癥(PKU)遺傳方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH）遺傳基因定位：12q22-q24

第九章生化遺傳學苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸黑色素苯丙氨酸代謝途徑×PAH缺乏酪氨酸酶缺乏×第九章生化遺傳學①

旁路代謝活躍，大量苯丙酮酸和苯乳酸、苯乙酸從尿液、汗液中排出；②酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成↓；③谷氨酸脫羧酶活性↓，影響形成γ-氨基丁酸的生成，使5-羥色胺↓，損害腦細胞的正常功能。第九章生化遺傳學臨床表現(xiàn)①患兒尿液和全身有特殊的鼠臭味②患兒皮膚、毛發(fā)、眼睛色淺③智力發(fā)育障礙第九章生化遺傳學50

治療：低苯丙氨酸飲食早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少智力損害

第九章生化遺傳學分眼皮膚白化?、裥汀ⅱ蛐秃脱郯谆∪悾哼z傳方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，導致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因OCA1定位：11q14-q21

（三）白化病(albinism)第九章