胰島素及口服降血糖藥幻燈片

胰島素及口服降血糖藥1胰島素及口服降血糖藥

胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病概況11月14日為世界糖尿病日據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟調(diào)查預(yù)計(jì)到2025年可達(dá)5億，新增加的約2/3或3/4在發(fā)展中國(guó)家。中國(guó)糖尿病發(fā)病率3級(jí)跳，1994年為2.5%,2002年為5.5%,到2008年達(dá)9.7%2011年最新統(tǒng)計(jì)顯示，中國(guó)糖尿病患者已達(dá)9200萬人，糖尿病前期患者達(dá)1.24億人。已經(jīng)成為全球第一糖尿病大國(guó)。令人擔(dān)憂的是我國(guó)患病率不斷增加的同時(shí)，患者血糖達(dá)標(biāo)率卻不到30%。流行病學(xué)胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病概況肥胖與2型糖尿病關(guān)系患2型糖尿病的日本人和中國(guó)人30%肥胖北美人60~70%肥胖Pima印第安人和南太平洋的Naura和Samoa人全部肥胖?jǐn)z入高熱量及結(jié)構(gòu)不合理的(高脂肪、高蛋白、低碳水化合物)膳食及體力活動(dòng)不足，易導(dǎo)致肥胖及降低胰島素敏感性可促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病概況糖尿病已成為繼腫瘤、心腦血管病之后嚴(yán)重危害人類健康的第三大疾病。作為一種慢性疾病，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并發(fā)癥。引起并發(fā)癥的因素有持續(xù)性高血糖、胰島素抵抗、長(zhǎng)期用藥的毒副作用等。

糖尿病是終身疾病，患者對(duì)糖尿病的知識(shí)掌握越多，自我保健越好，壽命就越長(zhǎng)，除醫(yī)生以外，治療的效果取決于患者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和自我保健。胰島素及口服降血糖藥1糖尿病是由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足所致的代謝紊亂性疾病從胰島B細(xì)胞合成與分泌胰島素，經(jīng)血循環(huán)到達(dá)體內(nèi)各組織器官的靶細(xì)胞，與特異受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝的效應(yīng)，在這一整體過程中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生變異，均可導(dǎo)致糖尿病

糖尿病概況胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病概況分型1型：由于胰島B細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏所引起的糖尿病2型：由于胰島素相對(duì)不足（胰島素抵抗為主）及胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗所致治療:綜合治療原則：飲食控制、藥物治療和體育鍛煉?？刂蒲鞘侵委熖悄虿〉年P(guān)鍵胰島素及口服降血糖藥1

糖尿病1型2型代謝紊亂：糖蛋白質(zhì)脂肪水電解質(zhì)

胰島素分泌不足靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低糖尿病高血糖并發(fā)癥合并癥急性：酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷慢性：冠心病缺血性、出血性腦血管病失明肢端壞疽感染妊娠創(chuàng)傷手術(shù)消耗性疾病控制高血糖飲食、鍛煉+藥物治療胰島素及口服降血糖藥1胰島素胰島素是由胰島B細(xì)胞所分泌的蛋白激素，由A、B兩條肽鏈組成，借2個(gè)二硫鍵相連。1921年由Banting和Best分離。1965年由我國(guó)科學(xué)家率先合成結(jié)晶牛胰島素1982年后應(yīng)用重組DNA技術(shù)成功地合成人胰島素目前，藥用的主要是從動(dòng)物（豬、牛）胰腺中提取圖31-1

胰島素原結(jié)構(gòu)示意圖B鏈C肽A鏈SSSSSS胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)胰島素及口服降血糖藥1胰島素生理藥理學(xué)作用血糖下降糖代謝◆蛋白質(zhì)代謝合成和貯存不可缺少◆脂肪代謝減少游離脂肪酸和酮體生成◆電解質(zhì)代謝降低血鉀◆血糖增高胰島素分泌增加葡萄糖攝取增加葡萄糖貯存增加葡萄糖利用增加葡萄糖異生減少血糖下降胰島素及口服降血糖藥1胰島素生理藥理學(xué)作用胰島素及口服降血糖藥12.脂肪代謝：↑脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，↑脂肪合成，↓分解，↓游離脂肪酸與酮體生成3.蛋白質(zhì)代謝：↑氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，↑蛋白質(zhì)的合成，↓蛋白質(zhì)分解胰島素生理藥理學(xué)作用胰島素及口服降血糖藥1胰島素對(duì)肌肉、脂肪、肝臟組織的物質(zhì)代謝作用代謝作用肝細(xì)胞脂肪細(xì)胞肌肉糖糖原異生葡萄糖攝取葡萄糖攝取糖原分解甘油合成糖酵解糖酵解糖原合成糖原合成脂肪脂肪合成三酰甘油合成脂肪酸合成蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)分解氨基酸攝取蛋白質(zhì)合成圖31-2胰島素受體模式圖細(xì)胞膜SSNN富半胱氨酸域aβ酪氨酸蛋白激酶域CCaNβPPPPSSTyrTyrTyrTyrSSNCNCN受體酪氨酸激酶（Receptor

tyrosinekinase，RTK）胰島素及口服降血糖藥1胰島素受體模式圖胰島素與胰島素受體結(jié)合后，激活β單位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸殘基磷酸化，引起細(xì)胞內(nèi)活性蛋白的磷酸化級(jí)聯(lián)放大，導(dǎo)致生物效應(yīng)產(chǎn)生胰島素作用機(jī)制胰島素及口服降血糖藥1細(xì)胞分子水平的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

PTP1B：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1；IR：胰島素受體IRS－1：胰島素受體底物－1PI3K：磷脂酰肌3激酶PIP2：二磷酸磷脂酰肌醇PDK1：3－磷脂肌醇依賴性蛋白激酶－1PIP3：三磷酸磷脂酰肌醇AKt：蛋白激酶B；PKC:蛋白激酶C；GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4胰島素及口服降血糖藥1胰島素體內(nèi)過程口服無效、皮下注射與組織結(jié)合腎排肝、腎滅活谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原后蛋白水解酶水解或胰島素酶直接水解吸收

分布排泄生物轉(zhuǎn)化

為延長(zhǎng)時(shí)間，用堿性蛋白與之結(jié)合，再用少量鋅使之穩(wěn)定，注射后→沉淀→緩慢釋放吸收胰島素及口服降血糖藥1胰島素制劑短效正規(guī)胰島素

中效低精蛋白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素

長(zhǎng)效精蛋白鋅胰島素給藥途徑作用時(shí)間皮下靜脈開始高峰維持皮下皮下制劑類型和作用特點(diǎn)快快短中中中慢慢長(zhǎng)胰島素及口服降血糖藥1通過重組DNA技術(shù)合成類似物將氨基酸順序顛倒，將原β鏈中28位脯氨酸變?yōu)橘嚢彼幔?9位賴氨酸變?yōu)楦彼峋哂忻黠@的胰島素類似物生物效應(yīng)，但減少胰島素二聚體和六聚體的形成，易吸收，為速效類制劑防低血糖反應(yīng)。賴氨酸脯氨酸胰島素

InsulinLysineProline胰島素及口服降血糖藥1口服降糖藥分類及常用藥物甲苯磺丁脲tolbutamide氯磺丙脲chlorpropamide格列齊特gliclazipe格列美脲glimepride格列本脲glibenclamide格列吡嗪glipizide甲福明metformin苯乙福明phenformine羅格列酮rosiglitazone等阿卡波糖acarbose瑞格列奈repaglinide磺酰脲類

雙胍類胰島素增敏藥-葡萄糖苷酶抑制藥餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥

胰島素及口服降血糖藥1口服降糖藥磺酰脲類分子結(jié)構(gòu)SO2N-HCONHR1R2磺酰脲類分子結(jié)構(gòu)圖磺酰脲類藥物作用機(jī)制示意圖SUR：磺酰脲受體胰島素——+———+—膜電位SURATPADP磺酰脲類藥物L(fēng)型鈣通道K+KATPcAMPADP+Ca2+磷酸化作用氨基酸膜內(nèi)膜外代謝葡萄糖胰島素及口服降血糖藥1胰島B細(xì)胞上有磺脲受體D+R→DR→阻滯ATP敏感鉀通道，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐作用，↑胰島素釋放磺脲類作用機(jī)制胰島素及口服降血糖藥1磺脲類藥物作用特點(diǎn)劑量達(dá)峰時(shí)間持續(xù)時(shí)間第一代甲苯磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲開始起效大慢慢短第二代格列本脲格列吡嗪格列齊特格列美脲小快快長(zhǎng)胰島素及口服降血糖藥1口服降糖藥作用機(jī)制阻滯鉀通道IK（ATP）促進(jìn)胰島素釋放長(zhǎng)期用藥：抑制胰島素代謝抑制胰高血糖素分泌胰島素受體數(shù)目增加親和力增強(qiáng)（改善2型患者的胰島素受體及/或受體后缺陷，增強(qiáng)靶組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性）磺酰脲類胰島素及口服降血糖藥1↑Insulin的作用，（↑Insulin與其受體結(jié)合能力等；↑肌肉脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性）↓Glucose從腸道的吸收↑肌肉等外周組織對(duì)Glucose的攝取和利用↓糖原異生，促進(jìn)糖無氧酵解雙胍類口服降糖藥作用機(jī)制PS：不促進(jìn)胰島素分泌，不引起低血糖對(duì)正常人無降血糖作用胰島素及口服降血糖藥1口服降糖藥作用機(jī)制噻唑烷二酮類-PPARλ選擇性激動(dòng)劑增加肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素敏感性(過氧化物酶增殖活化受體-PPARλ)藥物與核受體結(jié)合，激活核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、脂肪代謝基因的轉(zhuǎn)錄，使胰島素的作用放大競(jìng)爭(zhēng)小腸水解碳水化合物的酶，如麥芽糖酶、淀粉酶、蔗糖酶，減緩葡萄糖吸收，餐后血糖峰值下降胰島素增敏藥-葡萄糖苷酶抑制藥胰島素及口服降血糖藥1刺激胰島素分泌,也稱為非磺酰脲類胰島素促分泌劑餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥口服降糖藥作用機(jī)制與磺酰脲類作用相似：可阻滯胰島B細(xì)胞膜上的ATP敏感鉀通道，抑制鉀外流，使細(xì)胞膜去極化，從而開放電壓依賴鈣通道，細(xì)胞外鈣內(nèi)流，促進(jìn)胰島素釋放，降低血糖。胰島素及口服降血糖藥1胰島素及口服降血糖藥臨床應(yīng)用1型

2型

Diabeti+并發(fā)癥或合并癥

飲食、鍛煉+胰島素飲食、鍛煉雙胍類/磺酰脲類/胰島素增敏藥雙胍類+磺酰脲類胰島素胰島素注：格列本脲、氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿素分泌，可用于尿崩癥首先胰島素的強(qiáng)化治療胰島素及口服降血糖藥1胰島素臨床應(yīng)用1型

2型，經(jīng)飲食控制和口服降糖藥治療未能控制者；某些新診斷的2型糖尿病，一開始就胰島素強(qiáng)化治療。

Diabeti+并發(fā)癥或合并癥胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥臨床應(yīng)用磺酰脲類單用飲食控制無效的輕、中度2型患者尿崩癥（氯磺丙脲、格列本脲）PS：是不太肥胖的2型糖尿病的第一線藥物；其降糖作用有賴于尚存在的相當(dāng)數(shù)量的（至少30%以上）有功能的胰島B細(xì)胞胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥臨床應(yīng)用雙胍類單用飲食控制無效的2型患者與磺酰脲類合用1型患者胰島素治療過程中血糖波動(dòng)明顯者PS：主要適應(yīng)證是癥狀輕體型肥胖或超重的2型患者，如不滿意可加用磺酰脲類。胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥臨床應(yīng)用-葡萄糖苷酶抑制藥單用飲食控制無效的輕癥2型患者與磺酰脲類合用1型患者胰島素治療過程中血糖波動(dòng)明顯者PS：適用于餐后高血糖為主要表現(xiàn)的病人。單用本類藥物一般不引起低血糖。胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥臨床應(yīng)用胰島素增敏藥——羅格列酮rosiglitazone餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥——瑞格列奈repaglinide2型糖尿病老年人糖尿病有胰島素抵抗的糖尿病2型糖尿病也可與胰島素和其他降糖藥合用胰島素及口服降血糖藥1胰島素不良反應(yīng)過敏反應(yīng)

動(dòng)物制品，牛胰島素多見?，F(xiàn)在少見。但有IgE介導(dǎo)的皮膚過敏反應(yīng)。瘙癢、蕁麻疹。處理：抗組胺藥物治療，必要用糖皮質(zhì)激素。嚴(yán)重過敏反應(yīng)必要時(shí)按過敏性休克處理低血糖癥

最易發(fā)生輕：攝食或飲糖水明顯：50％GS，20～40mliv胰島素及口服降血糖藥1胰島素不良反應(yīng)胰島素抵抗（胰島素耐受性）：

脂肪萎縮或增生

急性抵抗：由于合并感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)所致。血中抗胰島素物質(zhì)增多，妨礙了葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。慢性抵抗：系指每日必須用200u以上的胰島素并且無并發(fā)癥者胰島素及口服降血糖藥1機(jī)制：1、人體多次注射胰島素1個(gè)月后，體內(nèi)出現(xiàn)抗胰島素抗體2、靶細(xì)胞膜上胰島素受體減少、受體后缺陷、靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常等因素處理：

換用低抗原性、高純度胰島素或人胰島素制劑。適當(dāng)調(diào)整劑量。無并發(fā)癥者用Insulin>200

U／d

胰島素及口服降血糖藥1口服降血糖藥不良反應(yīng)磺酰脲類

低血糖反應(yīng)造血系統(tǒng)：白細(xì)胞減少消化系統(tǒng)：膽汁郁積性黃疸肝損害雙胍類

胃腸道反應(yīng)，抑制VitB12吸收—巨幼紅細(xì)胞性貧血乳酸血癥（最嚴(yán)重）-葡萄糖苷酶抑制藥

胃腸道反應(yīng)低血糖（與胰島素合用時(shí)）胰島素及口服降血糖藥1磺酰脲類藥物相互作用競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合蛋白

藥理性拮抗

保泰松、水楊酸鈉、B受體阻斷藥、雙香豆素糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪類利尿藥、鈣通道阻滯藥胰島素及口服降血糖藥1案例

患者，女，22歲，17歲時(shí)被診斷為糖尿病，長(zhǎng)期服用胰島素治療，一周前因自行更換口服甲苯黃丁脲，出現(xiàn)口渴，尿量大增，疲倦無力，食欲減退。今起床四肢厥冷，不時(shí)惡心、嘔吐，呼吸加速，神志模糊，來院急診。檢查體溫36.9度，心率100次/分，測(cè)血糖27mmol/L,尿糖+++，尿酮體+++，C02結(jié)合力11mmol/L,血鉀3.4mmol/L，診斷：1型糖尿病；糖尿病酮癥酸中毒。

患者經(jīng)補(bǔ)液、胰島素治療和補(bǔ)鉀等綜合治療后病情好轉(zhuǎn)。胰島素及口服降血糖藥1案例分析

本例患者為1型糖尿病，需終生服用胰島素治療，但因換磺酰脲類藥物，導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生。

胰島素可使血糖降低和酮體生成減少。補(bǔ)液可糾正高滲性利尿造成的機(jī)體脫水。胰島素治療促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移易致低血鉀，因此治療過程中注意補(bǔ)鉀。胰島素及口服降血糖藥1硫脲類藥物和磺脲類藥物的作用、用途？口服降血糖藥的作用機(jī)制，與胰島素的作用機(jī)制有何不同及與臨床應(yīng)用的關(guān)系。思考題胰島素及口服降血糖藥1第32題(A型題)：1型糖尿病和2型糖尿病最根本的區(qū)別是

A發(fā)病年齡不同

B胰島B細(xì)胞分泌功能的差異

C病情嚴(yán)重程度不同

D病情發(fā)展快慢不同

E應(yīng)用胰島素治療的時(shí)機(jī)不同答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津B胰島素及口服降血糖藥1第33題(A型題)：關(guān)于噻唑烷二酮類降糖藥不正確的是

A主要作用是增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素的敏感性

B可減輕胰島素抵抗

C為2型糖尿病的首選治療藥物

D可單獨(dú)使用

E可與磺酰脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津C胰島素及口服降血糖藥1第34題(A型題)：雙胍類藥物的作用機(jī)制正確的是

A可促進(jìn)糖原異生

B可增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用

C不妨礙葡萄糖在腸內(nèi)的吸收

D對(duì)血糖在正常范圍內(nèi)者也有降糖作用

E可增加血清胰島素水平答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津B胰島素及口服降血糖藥1第35題(A型題)：關(guān)于α葡萄糖苷酶抑制劑不正確的是

A作用于小腸粘膜上皮細(xì)胞表面的α葡萄糖苷酶

B可延緩碳水化合物的吸收

C不能作為2型糖尿病的一線用藥

D適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高者

E可以與磺酰脲類、雙胍類和胰島素合用答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津C胰島素及口服降血糖藥1第14題（A型題）：磺酰脲類降血糖作用環(huán)節(jié)是

A直接刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，使內(nèi)源性胰島素增加

B可增強(qiáng)外源性胰島素的降血糖作用

C增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)

D抑制糖原的分解和異生

E對(duì)胰島功能完全喪失者也有效答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津A胰島素及口服降血糖藥1第15題（A型題）：胰島素中加魚精蛋白及微量鋅的目的是

A增加溶解度，提高生物利用度

B在注射部位形成沉淀，緩慢釋放、吸收

C收縮血管，減慢吸收

D減少注射部位的刺激性

E降低排泄速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津B胰島素及口服降血糖藥1第16題（A型題）：雙胍類降血糖作用機(jī)制是

A抑制胰高血糖素的分泌

B刺激胰島B細(xì)胞

C增強(qiáng)胰島素的作用

D促進(jìn)葡萄糖的排泄

E抑制糖原異生，促進(jìn)組織攝取葡萄糖答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津E胰島素及口服降血糖藥1第17題（A型題）：患重度感染的重癥糖尿病病人宜選用

A甲苯磺丁脲

B格列本脲

C苯乙雙胍

D胰島素

E精蛋白鋅胰島素答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津D胰島素及口服降血糖藥1第18題（A型題）：胰島素與磺酰脲類共同的不良反應(yīng)是

A胃腸道反應(yīng)

B粒細(xì)胞缺乏

C膽汁淤積性黃疸

D低血糖

E過敏反應(yīng)答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津D胰島素及口服降血糖藥1第19題（A型題）：下列關(guān)于胰島素作用的描述，哪一項(xiàng)是錯(cuò)誤的

A加速葡萄糖的氧化和酵解，促進(jìn)糖原合成和貯存

B抑制糖原的分解和異生

C促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解

D增加蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)分解

E減少氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)答案：歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津E胰島素及口服降血糖藥1第21題（A型題）：關(guān)于胰島素的描述哪一項(xiàng)是錯(cuò)誤的

A這是由胰島β細(xì)胞分泌的酸性蛋白

B多由豬、牛胰腺提得

C口服給藥吸收快而完全

Dt1／2時(shí)間短，但作用維持時(shí)間長(zhǎng)

E主要在肝、腎