臨床試驗設計中的統(tǒng)計學基礎

2024/11/51臨床試驗設計中的統(tǒng)計學基礎流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系劉沛2024/11/52

1.概念2.臨床試驗分期3.臨床試驗方案4.臨床試驗受試對象的選擇5.受試者權益與安全性保障6.臨床試驗中的對照組7.雙盲臨床試驗8.多中心臨床試驗9.數(shù)據(jù)管理10.統(tǒng)計分析2024/11/53臨床試驗設計以人體為研究對象的生物醫(yī)學研究必須符合《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學研究國際道德指南》即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免損害。必須得到藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委員會的批準，以及受試對象或其親屬、監(jiān)護人的知情同意。2024/11/54臨床試驗與臨床治療臨床治療根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。目的是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效2024/11/55一、概念新藥在申請上市之前必須進行臨床試驗，以確認新藥的安全性和有效性。

GCP:藥品臨床試驗管理規(guī)范(GoodClinicalPractice)

1998年國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立，先后頒布了既與國際接軌，又符合我國國情的《新藥審批辦法》、《藥品臨床試驗管理規(guī)范》、《藥品臨床試驗的若干規(guī)定》等一系列法規(guī)，以指導臨床試驗安全有效的進行。

GO362024/11/56二、新藥臨床試驗的分期Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝過程，為制定給藥方案提供依據(jù)?！?0人。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量?！?00人。Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。進一步評價有效性，安全性?！?00人。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應?！?000人。GO362024/11/57三、臨床試驗方案臨床試驗設計的三個核心文件1.試驗方案：指導整個臨床試驗的研究計劃書（protocol)2.病例報告表:受試者在試驗過程中的觀察記錄表（CRF)3.統(tǒng)計分析計劃:根據(jù)ProtocolandCRF由生物統(tǒng)計學家擬定，SAP是結果分析的依據(jù)。每一個研究者在試驗中必須嚴格遵循試驗方案，對每一位受試者按方案中規(guī)定的步驟進行診斷、篩選、處理和治療，不得任意更改GO362024/11/58四、臨床試驗受試對象的選擇除按統(tǒng)一診斷標準選取試驗對象外，還要嚴格規(guī)定納入標準與排除標準。目的：①確保研究對象的同質性②從倫理上充分考慮受試對象的安全，I期臨床試驗受試者一般是正常人，II，III，IV期臨床試驗的受試者均必須為病人。2024/11/59

神經生長因子(NFG)治療中毒性周圍神經病適應癥：正已烷中毒性周圍神經病，病程6個月以內。入組標準：①年齡16～60歲，性別不限；②有密切接觸正已烷史，接觸前無任何周圍神經病的臨床表現(xiàn)；③有明確的周圍神經病臨床表現(xiàn)。④電生理改變。⑤患者在知情同意書上簽字。排除標準：①其他原因所致的周圍神經病；②亞臨床神經??；③心、肝、腎等重要臟器有明顯損害者；④正參加其他臨床研究的病例；⑤妊娠期及哺乳期婦女。嚴格掌握入組標準和排除標準是確保受試對象具有同質性的關鍵。GO362024/11/510五、受試者權益與安全性保障1.倫理委員會：①試驗方案需經倫理委員會批準后方能實施。②試驗方案的任何修改均應得到倫理委員會的同意。③受試者發(fā)生任何嚴重不良事件均應及時向倫理委員會報告2.知情同意：①受試者參加試驗應是自愿的，且有權在任何時候退出試驗而不受到歧視和報復；②受試者有權隨時了解其有關的信息資料；③如果發(fā)生與試驗相關的損害時，受試者可獲得及時治療和適當?shù)谋ｋU補償。3.申辦者：為受試者提供保險，對臨床試驗中發(fā)生的與試驗相關的損害或死亡承擔經濟補償及法律責任。GO362024/11/511六、臨床試驗中的對照組原則:對等、同步、專設分類：5種1.安慰劑對照(placebocontrol)安慰劑：與研究用藥相似的虛擬藥物目的：①對受試者起安慰作用，控制心理偏倚②減少受試者和研究者的主觀期望效應③消除疾病自然進展的影響注意：①倫理：尚無有效藥治療，已有有效藥物，②治療：不會延誤治療，延誤治療③病例脫落：病情未改善，中途退出試驗。2024/11/5122.空白對照(no-treatmentcontrol)

未加任何對照藥物的對照組。與安慰劑對照的區(qū)別：空白對照并未給予任何藥物，所以它是不盲的，從而可能影響到試驗結果的正確評價。適用情況：(a)安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行：放射治療，外科手術。(b)安慰劑對照沒有意義：不良反應非常特殊，無法使研究者或受試者處于盲態(tài)。2024/11/5133.陽性藥物對照(activecontrol)

采用已知的有效藥物作為試驗藥物的對照陽性藥：療效肯定、醫(yī)務界公認、藥典中收載選擇最為有效、安全的藥物注意：①比較必須在相同條件下進行，②劑量和給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，③陽性藥物對照試驗應該是隨機雙盲雙模擬的④統(tǒng)計分析用等效性假設檢驗或非劣效性假設檢驗2024/11/5144.劑量—反應對照(dose-responsecontrol)

將試驗藥設計成幾個劑量組，各劑量組互為對照安慰劑對照可作為零劑量組。用途：①觀察采用的劑量是否合適②研究劑量與療效、不良反應的關系，

特點：劑量—反應關系一般呈長尾S形曲線，選用劑量時應從曲線拐點向兩側展開2024/11/5155.外部對照(externalcontrol)

將研究者本人或他人過去的研究結果與試驗藥物進行對照比較。用途：所研究的疾病為罕見病或危重病且目前還沒有滿意的治療方法。AIDS、狂犬病特點：①可比性很差②不符合對等，同步，專設的原則③無法設盲所以其應用十分有限，非必要時不要使用。

2024/11/516對照組的組合應用

1多個對照組：為排除不同混雜因素的干擾，可設立一個以上的對照組

2三方試驗：在一個陽性藥物的臨床試驗中，增加一個安慰劑對照組，形成三方試驗(threearmstudy)。

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加載研究：在標準治療藥物的基礎上，試驗組給予（加載）試驗藥物，對照組給予安慰劑，稱為加載研究(add-onstudy)。用途：一種標準療法還不是完全有效，但已證實受試者不能脫離這種標準療法時，使用加載研究。特點：表達的療效和安全性是一種聯(lián)合療法的結果，但當試驗藥物與標準療法具有完全不同的藥理機制時，加載研究是非常有效的。

2024/11/517新藥GABACETIN治療癲癇的臨床試驗對照藥物為安慰劑。由于受試者患有一種難治性的癲癇，要選擇從未治療過的受試者幾乎不可能，因大部分患者以前曾用過苯妥因鈉，這已使癲癇發(fā)作次數(shù)大為減少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN藥物臨床研究中，苯妥因鈉就成為不可缺少的基礎藥物，試驗組加用GABACETIN，對照組加用安慰劑，形成加載研究。GO362024/11/518七、雙盲臨床試驗1.概念2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術3.揭盲規(guī)定4應急信件與緊急揭盲2024/11/5191.概念①觀察者方：研究者、參與試驗效應評價的研究人員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員②被觀察者方：受試對象及其親屬或監(jiān)護人③雙盲：使觀察者方和被觀察者方在整個試驗過程中不知道受試者接受的是何種處理④單盲：被觀察者方處于盲態(tài)。⑤意義：避免觀察者和被觀察者的主觀因素對試驗結果的干擾⑥用途：對受主觀因素影響較大的指標，必須使用雙盲試驗。對客觀指標，應盡量使用雙盲試驗。2024/11/520

⑦盲態(tài)應自始至終地貫串于整個試驗：產生隨機數(shù)編制盲底藥物隨機分配病人入組用藥記錄試驗結果療效評價監(jiān)查員進行檢查數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析全過程都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計分析結束后才能揭盲。在這以前任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲⑧非盲(openlabel)試驗：為減少偏倚，研究者和參與試驗效應評價的研究人員最好不是同一個人。GO2024/11/5212.雙盲雙模擬(doubledummy)技術

在雙盲臨床試驗中，無論是安慰劑對照，還是陽性藥物對照，都要求與試驗藥物在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。若難以實現(xiàn)，可采用雙模擬技術，即為試驗藥與陽性對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在外觀與給藥方法上的一致。2024/11/522設某試驗藥物和某陽性對照藥物的外觀不同、用量不同試驗藥為2片/次,bid,陽性對照藥為3片/次,tid

試驗藥試驗藥的安慰劑陽性對照藥陽性對照藥的安慰劑兩種藥物及各自的安慰劑

試驗組：試驗藥＋陽性對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥＋試驗藥的安慰劑雙盲雙模擬試驗GO2024/11/5233.揭盲規(guī)定

試驗組與對照組例數(shù)相等:采用兩次揭盲法試驗組和對照組例數(shù)不相等:只有第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部輸入計算機，并經過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計學家審核檢查。通過盲態(tài)審核(blindreview)，數(shù)據(jù)文件將被鎖定(lock)。進行第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文件(A組或B組)而并不標明A、B兩組哪一個為試驗組。第二次揭盲：統(tǒng)計分析結束，寫出臨床試驗的總結報告或分報告之后，進行第二次揭盲，即A、B兩組中哪一個組別為試驗藥。GO2024/11/5244應急信件與緊急揭盲

①雙盲試驗應為每一個編盲號設置一個應急信件(emergencyletter)，②內容：該編號的受試者所分入的組別。③應急信件是密封的，隨相應編號的試驗藥物發(fā)往各臨床試驗中心，④只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接受的是何種藥物時，才能拆閱。⑤一旦被拆閱，該編號病例就作為脫落(dropout)處理，不計入療效分析，但有不良反應時仍需計入安全性分析。⑥應急信件的拆閱率超過20％時，表示雙盲試驗失敗。GO2024/11/525八、多中心臨床試驗多中心臨床試驗是指由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和不同醫(yī)療單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，或設立一個專家組。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。2024/11/526多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多個醫(yī)療單位完成，提高了試驗設計、試驗執(zhí)行和結果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。可以在較短的時間內招募到足夠的病例。每個中心試驗組的病例數(shù)不得少于20例。

多中心臨床試驗優(yōu)點2024/11/527多中心臨床試驗質量控制試驗前必須共同擬定一個試驗方案。在試驗過程中保證各中心嚴格遵循該方案是多中心臨床試驗成功的關鍵。對各分中心的測量儀器進行校驗，人員進行培訓。3.制定統(tǒng)一的病例報告表，統(tǒng)一各觀察指標的測量方法。4.進行一致性檢驗(consistencytest)，幾位評分者對同一病例的獨立檢查結果的檢驗和一個評估者對同一病例多次檢查的檢驗。GO2024/11/528九、數(shù)據(jù)管理目的：確保數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入CRF

確保數(shù)據(jù)準確無誤地輸入計算機數(shù)據(jù)庫。在數(shù)據(jù)傳輸?shù)拿恳粋€環(huán)節(jié)均須有專人負責并簽字，臨床觀察人員確保觀察數(shù)據(jù)填寫的正確；監(jiān)查員核實數(shù)據(jù)的真實性；數(shù)據(jù)管理員保證將CRF表數(shù)據(jù)完整真實地錄入計算機（雙份獨立輸入）；生物統(tǒng)計學家對數(shù)據(jù)的邏輯性進行檢查；藥品監(jiān)督管理部門工作人員對數(shù)據(jù)進行抽查。

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