第十五章 肝功能不全理課件

第十五章

肝功能不全

Hepaticinsufficiency第十五章肝功能不全理各種致肝損傷因素→肝細(xì)胞（

肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、非實(shí)質(zhì)細(xì)胞

）嚴(yán)重受損→肝代謝、分泌、合成、解毒、免疫功能障礙→黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、腦病等臨床綜合征肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞---肝巨噬細(xì)胞（枯否細(xì)胞）、肝星形細(xì)胞（貯脂細(xì)胞）、肝相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)胞）、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞。

肝功能不全(hepaticinsufficiency)概念：第十五章肝功能不全理肝功能衰竭（hapaticfailure)

一般指肝功能不全晚期階段，主要臨床表現(xiàn)為腦病與腎功能衰竭。第十五章肝功能不全理第二節(jié)肝性腦病

（hepaticencephalopathy)

概念：是指在排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝功能紊亂的一系列嚴(yán)重神經(jīng)精神綜合征。

臨床上也稱肝昏迷（hepaticcoma）第十五章肝功能不全理

內(nèi)源性外源性病因常見(jiàn)于暴發(fā)性病毒性肝炎、急性中毒性或藥物性肝炎、妊娠期急性脂肪肝門脈性或血吸蟲性肝硬化失代償期、肝癌晚期誘因不需要明顯病理變化肝細(xì)胞廣泛損傷或壞死門—體分流（門脈高壓）臨床經(jīng)過(guò)急性發(fā)作，預(yù)后很差慢性經(jīng)過(guò)，可反復(fù)發(fā)作

分類與分期

分類：第十五章肝功能不全理二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制氨中毒學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)氨基酸失衡學(xué)說(shuō)GABA學(xué)說(shuō)其它神經(jīng)毒質(zhì)作用第十五章肝功能不全理1、血氨增高的原因

產(chǎn)生增多

清除減少2、氨對(duì)腦組織的毒性作用

（一）氨中毒學(xué)說(shuō)

（ammoniaintoxicationhypothesis）第十五章肝功能不全理（1）尿素合成減少，氨清除不足1、血氨增高的原因第十五章肝功能不全理肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)：尿素合成↓：由于物質(zhì)代謝障礙→ATP合成↓，酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損、各種底物缺失→鳥氨酸循環(huán)障礙→尿素合成↓→氨清除↓→血氨↑側(cè)枝循環(huán)形成：由于門體側(cè)枝循環(huán)形成或門-腔吻合術(shù)后→腸氨繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入血液→血氨↑第十五章肝功能不全理1、血氨增高的原因

（2）氨的產(chǎn)生增多：主要來(lái)源：腸道次要來(lái)源：腎臟和肌肉（禁食時(shí)）第十五章肝功能不全理①腸道

正常腸道每日產(chǎn)氨約4克（75%在結(jié)腸）,其中約3.5克來(lái)自尿素。

第十五章肝功能不全理肝功能不全時(shí)：肝硬化→門脈回流受阻→腸粘膜淤血水腫↗消化吸收↓殘留蛋白↑→NH3↑↘腸蠕動(dòng)↓→細(xì)菌叢生→釋放酶↑上消化道出血→入腸蛋白↑→NH3↑合并腎功能障礙→氮質(zhì)血癥→彌散入腸道的尿素↑→NH3↑第十五章肝功能不全理②腎臟（堿性環(huán)境下）第十五章肝功能不全理

堿中毒

NH3↑↑→刺激呼吸中樞→通氣過(guò)度

↓

呼吸性堿中毒

利尿劑使用不當(dāng)→

代謝性堿中毒第十五章肝功能不全理③肌肉（活動(dòng)↑）第十五章肝功能不全理

腸內(nèi)pH高低直接影響腸氨的吸收，影響血氨的水平：

NH3+H+→NH4+

隨糞排出

腸內(nèi)pH﹤5.0，血液向腸腔內(nèi)排泌NH3，稱酸透析。第十五章肝功能不全理（1）干擾腦細(xì)胞能量代謝2、氨對(duì)腦的毒性作用第十五章肝功能不全理

①氨與

-酮戊二酸結(jié)合→谷氨酸，直接消耗了

-酮戊二酸，三羧酸循環(huán)受阻。

②氨與

-酮戊二酸結(jié)合→谷氨酸，消耗大量NADH，呼吸鏈遞氫受阻→ATP生成減少。

③氨與

-酮戊二酸結(jié)合→谷氨酸+NH3→谷氨酰胺，直接消耗ATP。

④氨抑制丙酮酸氧化脫羧→乙酰COA生成↓→三羧酸循環(huán)受阻。（1）干擾腦的能量代謝第十五章肝功能不全理

（2）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變

興奮性遞質(zhì)（谷氨酸、乙酰膽堿）減少

抑制性遞質(zhì)（谷氨酰胺、-氨基丁酸）增多第十五章肝功能不全理第十五章肝功能不全理谷氨酸-氨基丁酸琥珀酸半醛早期降低：病人興奮

①谷氨酸+NH3→谷氨酰胺，直接消耗谷氨酸→-GABA生成↓②pH↑，GABA轉(zhuǎn)氨酶↑→-GABA分解↑

晚期升高：病人抑制

高濃度氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，-GABA分解↓-氨基丁酸（-GABA）：脫羧酶轉(zhuǎn)氨酶pH6.0pH8.0第十五章肝功能不全理

（3）氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜的作用

NH3干擾

Na+-K+

泵活性或與K+競(jìng)爭(zhēng)，影響Na+-K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的分布→干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)NH3→線粒體內(nèi)膜上膜通透轉(zhuǎn)換孔(permea-bilitytransitionpore,PTP)開(kāi)放，線粒體跨膜電位下降或消失→線粒體腫脹第十五章肝功能不全理

真性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)二者結(jié)構(gòu)相似，功能相差10倍左右

（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

(falseneurotransmitterhypothesis)第十五章肝功能不全理1、假性神經(jīng)遞質(zhì)如何產(chǎn)生：

第十五章肝功能不全理

2、假性神經(jīng)遞質(zhì)如何引起肝性腦?。?/p>

取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，影響中樞功能

如：取代腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)神經(jīng)原神經(jīng)遞質(zhì)，大腦皮層的興奮性無(wú)法維持

——昏迷；取代錐體外系神經(jīng)原神經(jīng)遞質(zhì)

——樸擊樣震顫，共濟(jì)失調(diào)第十五章肝功能不全理

（三）氨基酸失衡學(xué)說(shuō)(aminoacidimbalancehypothesis)

表現(xiàn)為芳香族氨基酸(AAA)↑，支鏈氨基酸(BCAA)↓，BCAA/AAA的比值降低。正常為3～3.5肝性腦病為0.6～1.2第十五章肝功能不全理

AAA分解

攝取

正常

BCAA

Insulin

滅活降解glucagon

肝臟肌肉、脂肪組織

血漿氨基酸失衡的原因第十五章肝功能不全理（1）胰島素/胰高血糖素比值↓胰高血糖素促進(jìn)組織蛋白分解→AAA產(chǎn)生↑→血漿AAA↑（2）肝功能障礙，門-體側(cè)枝循環(huán)形成→AAA分解代謝↓或糖異生↓→轉(zhuǎn)化為糖↓1、AAA如何升高：血漿氨基酸失衡的原因第十五章肝功能不全理

2、BCAA如何降低：

（1）肝功能障礙→胰島素滅活↓→高胰島素血癥→骨骼肌和脂肪組織對(duì)BCAA的攝取、分解↑→血漿BCAA↓

（2）BCAA+α-酮戊二酸→谷氨酸→谷氨酰胺，消耗BCAA血漿氨基酸失衡的原因轉(zhuǎn)氨NH3第十五章肝功能不全理

血漿氨基酸失衡如何引起肝性腦病

BCAA與AAA均屬電中性氨基酸，由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，因而存在相互競(jìng)爭(zhēng)作用第十五章肝功能不全理第十五章肝功能不全理血漿氨基酸失衡結(jié)果：

正常神經(jīng)遞質(zhì)生成減少，假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增多

故該學(xué)說(shuō)是對(duì)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的一個(gè)補(bǔ)充和發(fā)展

第十五章肝功能不全理目前，此學(xué)說(shuō)尚建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上背景：1980年在家兔肝性腦病發(fā)現(xiàn)血GABA高。后發(fā)現(xiàn)動(dòng)物和患者GABA受體增多。致病機(jī)制：腸細(xì)菌合成GABAGABA↑肝清除↓或側(cè)枝形成血腦屏障通透性↑*突觸后膜GABA/BZ受體↑并結(jié)合GABA↑*細(xì)胞外Cl-離子內(nèi)流-神經(jīng)原超極化-中樞功能抑制*GABA受體為受體復(fù)合物，可與巴比妥類誘昏迷藥結(jié)合昏迷（四）GABA學(xué)說(shuō)(GABAhypothesis)第十五章肝功能不全理現(xiàn)代進(jìn)展1、NH3使GABA/BZ受體+配體↑→中樞抑制↑2、NH3使星形膠質(zhì)細(xì)胞攝入GABA↓，釋放↑，→突觸間隙GABA↑3、NH3升高，上調(diào)線粒體外膜苯二氮卓受體水平，使GABA/BZ受體強(qiáng)激動(dòng)劑四氫孕烯醇酮和四氫脫氧皮質(zhì)酮↑→增強(qiáng)GABA受體與配體結(jié)合→中樞抑制↑第十五章肝功能不全理（五）其它神經(jīng)毒質(zhì)作用錳

星形膠質(zhì)細(xì)胞病變、谷氨酸代謝變化硫醇（蛋氨酸代謝產(chǎn)物，肝臭)

抑制尿素合成、線粒體呼吸過(guò)程和Na+-K+-ATPase活性短鏈脂肪酸

(脂肪代謝障礙產(chǎn)物)

抑制腦能量代謝及氨的分解

酚

(酪氨酸代謝產(chǎn)物)、吲哚

(色氨酸代謝產(chǎn)物)

腦毒性第十五章肝功能不全理當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確；基本傾向于上述前三個(gè)致病機(jī)制；各個(gè)致病學(xué)說(shuō)相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要。第十五章肝功能不全理綜合學(xué)說(shuō)血氨增高胰高血糖素↑胰島素↑谷氨酰胺↑誘導(dǎo)突觸間隙GABA↑、變構(gòu)調(diào)節(jié)受體活性促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常遞質(zhì)↓增強(qiáng)GABA與受體結(jié)合+谷氨酸第十五章肝功能不全理三、肝性腦病的影響因素1、上消化道出血常見(jiàn)、重要的誘因（一）氮的負(fù)荷增加a、腸中血液蛋白在細(xì)菌作用下，產(chǎn)氨↑↑

b、導(dǎo)致低血壓、低血容量、缺氧，加重腦、肝、腎等器官功能障礙，增強(qiáng)腦對(duì)毒性物質(zhì)的敏感性。2、攝入過(guò)量蛋白質(zhì)飲食3、輸血或服用含銨藥物外源性負(fù)荷：第十五章肝功能不全理2、利尿劑使用不當(dāng)：引起腎前性氮質(zhì)血癥低鉀性堿中毒。

（一）氮的負(fù)荷增加

1、氮質(zhì)血癥：直接向腦提供過(guò)多氨

尿素彌散入腸，產(chǎn)NH3↑

3、感染

a、內(nèi)源性氮負(fù)荷↑

b、增強(qiáng)腦對(duì)氨等毒性物質(zhì)的敏感性三、肝性腦病的影響因素內(nèi)源性負(fù)荷第十五章肝功能不全理

此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不當(dāng)、外科手術(shù)、酒精中毒、肝炎、飲酒、便秘、腹瀉等。

止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥使用不當(dāng)

a、藥物蓄積b、GABA/BZ受體結(jié)合位點(diǎn)↑

（二）血腦屏障通透性增加（三）腦敏感性增高三、肝性腦病的影響因素TNF-α、IL-6等第十五章肝功能不全理四、肝性腦病的防治原則防止誘因：減氮、防出血、防便秘、慎用藥等降低血氨：口服不易吸收抗生