第16章 生存分析課件

第十六章蘇州大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室隨訪資料的分析第16章生存分析前言為什么要引入生存分析方法？臨床上有許多隨訪資料,如有兩組肺癌病人,病情、性別、年齡等因素齊同，一組并病人用單純手術(shù)治療，另一組用手術(shù)+放療，隨訪5年，怎樣綜合評(píng)定治療效果？第16章生存分析表16-1甲（手術(shù)組）、乙（手術(shù)+放療）兩組治療方案肺癌病人臨床隨訪結(jié)果第16章生存分析什么是生存時(shí)間資料？所以疾病預(yù)后的好壞,出現(xiàn)這種結(jié)局所需要的時(shí)間。慢性疾病，如惡性腫瘤、糖尿病、高血壓、心血管等疾病療效的分析，單純的治愈率不能敏感地反映出治療的效果。有一類資料含有結(jié)局和時(shí)間兩方面的信息，它源于壽命統(tǒng)計(jì)，通過隨訪收集，特稱為生存時(shí)間資料（survivaldata）。生存時(shí)間資料的分析方法簡(jiǎn)稱為生存分析。第16章生存分析某臨床醫(yī)生將22例肺癌患者隨機(jī)分成兩組，分別采用化療和放化療聯(lián)合治療，從緩解出院日開始隨訪，隨訪時(shí)間(月)如下(帶“+”號(hào)的數(shù)據(jù)表示患者至少活了多少個(gè)月)?；熃M1,2,3,5,6,9+,11,13,16,26,37+放化療聯(lián)合組10,11+,14,18,22,22,26,32,38,40+,42+5第16章生存分析共同特點(diǎn)①蘊(yùn)涵有結(jié)局和時(shí)間兩個(gè)方面的信息；②結(jié)局為兩分類互斥事件；③一般是通過隨訪收集得到，隨訪觀察往往是從某統(tǒng)一時(shí)間點(diǎn)(如確診、入院或?qū)嵤┦中g(shù)等某種處理措施后)開始，觀察到某規(guī)定時(shí)間點(diǎn)截止；④常因失訪等原因造成某些研究對(duì)象的生存時(shí)間數(shù)據(jù)不完整，分布類型復(fù)雜。6第16章生存分析第一節(jié)生存分析中基本概念2.起始事件：反映研究對(duì)象生存過程起始特征的事件如疾病“確診”、“開始治療”、“接觸毒物”等。3.終點(diǎn)事件（死亡事件、失效事件）：反映研究對(duì)象生存過程特定結(jié)局的事件，如“死亡”、“痊愈”、“出現(xiàn)毒性反應(yīng)”。1.生存時(shí)間（失效時(shí)間）：起始事件與終點(diǎn)事件的時(shí)間間隔t。時(shí)間的尺度可以是分、小時(shí)、天、月、年等。、基本概念第16章生存分析截尾值（censoredvalue）（終檢）隨訪過程中，由于某種原因未能觀察到所期望的事件發(fā)生，這些個(gè)體所提供的數(shù)據(jù)稱截尾值或刪失值。刪失原因：

1.隨訪對(duì)象失訪、死于其他疾病

2.隨訪結(jié)束時(shí)對(duì)象仍存活

3.治療措施改變4.生存資料的類型完全數(shù)據(jù)：是指在整個(gè)隨訪研究期間能夠觀察到終點(diǎn)事件，即能夠觀察到從起點(diǎn)到終點(diǎn)的生存時(shí)間第16章生存分析5.1觀察對(duì)象同時(shí)進(jìn)入研究，即研究起始時(shí)間相同，這類研究常見于：隊(duì)列研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。5.隨訪研究的模式5.2觀察對(duì)象逐個(gè)進(jìn)入研究，即研究起始時(shí)間不同，多見于臨床隨訪研究。

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起始事件

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╳

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終點(diǎn)事件

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╳

失

訪

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╳

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截

尾

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研究時(shí)間

研究時(shí)間

研究起點(diǎn)

研究終點(diǎn)

研究起點(diǎn)

研究終點(diǎn)

圖15-1隊(duì)列研究示意

圖15-2

臨床隨訪研究示意

第16章生存分析死亡率：死亡概率：q=年內(nèi)死亡人數(shù)/年初觀察人數(shù)生存概率：P=該年活滿一年的人數(shù)/年初觀察人數(shù)=1-q第16章生存分析6.生存函數(shù)（survivalfunction）生存函數(shù)又稱累積生存概率，記為S(tk)，是病人活到t時(shí)刻仍然存活的概率常用S(tk)=P(Ttk)。實(shí)際應(yīng)用中計(jì)算：tk時(shí)刻仍然存活的例數(shù)/觀察總例數(shù)。其中T為病人存活的時(shí)間。但如果含有截尾數(shù)據(jù)，分母分段校正。故采用概率乘法原理計(jì)算生存率，生存概率用p表示，生存率估計(jì)的應(yīng)用公式為：

S(tk)=P(T

tk)=p1p2…pk

S(0)=1S()=0第16章生存分析生存曲線：各時(shí)點(diǎn)的累積生存概率連接在一起的曲線圖。半數(shù)生存期

中位生存期（mediansurvivaltime）：即壽命表中的中位數(shù)，表示有50%的個(gè)體存活的時(shí)間。第16章生存分析第16章生存分析7.死亡函數(shù)：表示一個(gè)觀察對(duì)象從開始觀察到時(shí)間t為止的死亡概率，隨時(shí)間上升的函數(shù)F(t,X)=P(Tt,X),t+時(shí)，F(xiàn)(t,X)=1

生存函數(shù)與死亡函數(shù)的關(guān)系：S(t,X)=1-F(t,X)

8.死亡密度函數(shù)：所有觀察對(duì)象在t時(shí)刻的瞬時(shí)死亡率

第16章生存分析9.風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)：生存時(shí)間達(dá)到t的一群觀察對(duì)象在t+?t區(qū)間內(nèi)死亡的概率極限。第16章生存分析例16-1現(xiàn)有40個(gè)肝癌病人的隨訪資料，見表16-2,試估計(jì)生存函數(shù)、死亡密度函數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。表16-240個(gè)肝癌病人的隨訪資料第16章生存分析二、生存分析的基本內(nèi)容

2.生存過程的比較1.生存過程的描述3.影響因素的分析生存分析已形成了一套較為完善的理論體系，可概括如下：第16章生存分析三、生存分析的基本方法研究目的非（半）參數(shù)方法參數(shù)方法生存過程的描述乘積—極限法（Kaplan-Meier）指數(shù)分布?jí)勖矸╓eibull分布Turnbull估計(jì)（危險(xiǎn)率估計(jì)）Gamma分布Logistic分布對(duì)數(shù)正態(tài)分布第16章生存分析研究目的非（半）參數(shù)方法參數(shù)方法生存過程的比較對(duì)數(shù)秩（log-rank）檢驗(yàn)指數(shù)分布分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)Weibull分布Gehan檢驗(yàn)Gamma分布廣義Wilcoxon檢驗(yàn)Logistic分布Mantel-Haenszel檢驗(yàn)對(duì)數(shù)正態(tài)分布第16章生存分析研究目的非（半）參數(shù)方法參數(shù)方法影響因素的分析Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型指數(shù)分布非比例風(fēng)險(xiǎn)模型Weibull分布Logistic回歸模型第16章生存分析第二節(jié)生存率的估計(jì)一、小樣本生存率的乘積極限法(Kaplan-Meier)例16-2在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的生存研究中，有21例高危兒童ALL的臨床隨訪資料。生存時(shí)間定義為確診日期到病人死亡日期的時(shí)間跨度，得到的生存時(shí)間（月），見表16-3第（1）欄，其中有“＋”者是截尾數(shù)據(jù)，表示病人仍生存或失訪。試計(jì)算其生存率與標(biāo)準(zhǔn)誤。第16章生存分析表16-3高危ALL兒童生存率計(jì)算方法

第16章生存分析生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤計(jì)算表示把小于和等于t時(shí)刻的各種非截尾值所對(duì)應(yīng)的全部加起來（式15-6）（式15-7）第16章生存分析總體生存率的可信區(qū)間計(jì)算公式：第五個(gè)月總體生存率的95%CI：（1）正態(tài)分布法第16章生存分析（2）尾部總體率的區(qū)間估計(jì)G(T>t)的漸近標(biāo)準(zhǔn)誤為：生存率的對(duì)數(shù)變換公式G(T>t)的95％CI:總體生存率95％CI:第16章生存分析生存曲線高危兒童ALL病人生存曲線

0.000.250.500.751.00month020406080100120140CensoredObservations第16章生存分析中位生存時(shí)間的計(jì)算采用內(nèi)插法：t=15.5（月）第16章生存分析二、大樣本生存資料的壽命表估計(jì)法

在樣本較大時(shí)，隨訪病例的生存時(shí)間?？砂茨辍⒃禄蛉者M(jìn)行分組，得出具有若干時(shí)間段的頻數(shù)表。例16-4某研究收集了1980-1993年中山市肺癌新發(fā)患者2238例，經(jīng)隨訪將有關(guān)資料整理后列于表16-5，其中生存時(shí)間是以月計(jì)算的，試計(jì)算其生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤。第16章生存分析表16-52238例肺癌病人生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤計(jì)算29第16章生存分析

圖16-42238例肺癌病人生存率曲線30第16章生存分析第三節(jié)生存曲線的比較

兩組及多組生存曲線的比較一般用log-rank檢驗(yàn)。log-rank檢驗(yàn)是以生存時(shí)間的對(duì)數(shù)為基礎(chǔ)推導(dǎo)出來的，其基本思想是實(shí)際死亡數(shù)與期望死亡數(shù)之間的比較。v=組數(shù)－131第16章生存分析

例根據(jù)例16-2和例16-3的隨訪資料，問高危兒童和標(biāo)危ALL兒童的生存率有無差別？第16章生存分析注意事項(xiàng)對(duì)于大樣本資料生存率比較，可以將其整理成頻數(shù)表形式，其基本原理與上述方法相同。用log-rank檢驗(yàn)對(duì)樣本生存率進(jìn)行比較時(shí)，要求兩組生存曲線不能交叉，生存曲線的交叉提示有某種混雜因子存在。此時(shí)應(yīng)采用分層的方法或多因素的方法來校正混雜因素。另外，當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)推斷有差別時(shí)，可以通過生存曲線、半數(shù)生存期及相對(duì)危險(xiǎn)度等指標(biāo)來評(píng)價(jià)其效果。第16章生存分析對(duì)于生存分析數(shù)據(jù)，國(guó)外學(xué)者提出針對(duì)具體問題提出了許多處理方法，包括統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷在實(shí)踐中，人們發(fā)現(xiàn)許多生存分析資料，尤其是醫(yī)學(xué)隨訪資料有其特殊性：生存時(shí)間分布復(fù)雜；存在截尾數(shù)據(jù)；有時(shí)需要將多個(gè)因素同時(shí)考慮1972年英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Cox提出了比例風(fēng)險(xiǎn)模型(Cox’sproportionalhazardregressionmodel)，解決了上述的問題如何進(jìn)行生存時(shí)間的影響因素分析？第四節(jié)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型第16章生存分析Cox模型的基本形式生存分析的目的在于研究因素Ｘ與觀察結(jié)果之間的關(guān)系；當(dāng)累積生存率或稱生存函數(shù)S(t,X)受到因素的影響時(shí)，傳統(tǒng)的方法是考慮回歸分析，即各因素對(duì)S(t,X)的影響Ｃox模型不直接考察生存函數(shù)S(t,X)與因素之間的關(guān)系，而用風(fēng)險(xiǎn)率函數(shù)h(t,X)作為應(yīng)變量第16章生存分析Cox模型的表達(dá)形式及含義中，右側(cè)可以分為兩部分：h0(t)沒有明確定義，其分布與形狀無明確的假定，這是非參數(shù)部分；另一部分是參數(shù)部分，其參數(shù)可以通過樣本的實(shí)際觀察值來估計(jì)。由于h0(t)分布類型未知，將它移到等式左邊，并取自然對(duì)數(shù)，得到：由式中可以看到，

j

表示當(dāng)協(xié)變量Xj每改變一個(gè)單位時(shí)，所引起的相對(duì)危險(xiǎn)度的自然對(duì)數(shù)值的改變。t時(shí)刻個(gè)體暴露于危險(xiǎn)因素與非（低）暴露狀態(tài)下發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)比第16章生存分析參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)Cox模型中的參數(shù)是在偏似然函數(shù)(Partiallikelihoodfunction)的基礎(chǔ)上采用最大似然法估計(jì)的，在得到參數(shù)后，還需對(duì)參數(shù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。1.似然比檢驗(yàn)2.得分檢驗(yàn)3.Wald檢驗(yàn)第16章生存分析例16-5為了探索影響兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素。采用回顧性隊(duì)列研究，對(duì)1990年1月1日至1995年12月30日期間在蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科就診,治療時(shí)間大于2周,年齡<15周歲獲得有效隨訪的118例ALL初診患兒進(jìn)行生存分析。通過設(shè)計(jì)調(diào)查表調(diào)查：人口學(xué)特征資料如性別、年齡、家庭年收入；臨床資料包括ALL類型、初診白細(xì)胞數(shù)等，可通過摘錄病史獲得；而調(diào)查對(duì)象的存活狀態(tài)及死亡時(shí)間通過隨訪的方式獲得，本研究通過信訪、電話和上門采訪相結(jié)合的方式，以提高應(yīng)答率（92％）。表16-6顯示了部分調(diào)查對(duì)象的關(guān)鍵變量調(diào)查信息。本研究的起始時(shí)間為ALL的確診日期，終點(diǎn)日期為病人的死亡日期；如果研究對(duì)象仍存活，研究的截尾日期設(shè)定為2000年6月30日。38第16章生存分析表16-7變量賦值表39第16章生存分析擬合Cox模型的方法和策略一般先做