版老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識(shí)解讀

2015版老年人質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)合理應(yīng)用專家共識(shí)解讀藥學(xué)部臨床藥學(xué)科2016年11月1日2024/11/71內(nèi)容摘要2024/11/72背景PPIs問世近30年，顯著地改善了酸相關(guān)性疾病的臨床結(jié)局，具有里程碑式的意義。由于其突出的療效和良好的安全性，在臨床上的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，處方量與日俱增。PPIs過度使用(超適應(yīng)證、超劑量、超療程)的問題日益突出，潛在的不良反應(yīng)也備受重視。PPIs是老年人的常用藥物之一，老年人共病多，常多重用藥，藥物間相互作用機(jī)會(huì)多，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高。老年患者如何科學(xué)、合理應(yīng)用PPIs也尤為重要。2024/11/73一、老年人PPIs的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及作用機(jī)制

PPIs體內(nèi)代謝迅速血漿半衰期在2h以內(nèi)PPIs蛋白結(jié)合率均在90％以上PPIs主要通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)CYP2C19和CYP3A4在肝內(nèi)代謝，PPIs經(jīng)腎臟清除。2024/11/74不同種PPIs在體內(nèi)的代謝情況奧美拉唑蘭索拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑經(jīng)CYP2C1980%以上50%以上50%以上主要代謝途徑（親和力較低）次要代謝途徑經(jīng)CYP3A4、CYPlA2次要代謝途徑次要代謝途徑次要代謝途徑次要代謝途徑（CYP3A4）經(jīng)煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)代謝主要代謝途徑

CYP2C19是大部分PPIs在肝內(nèi)代謝的主要途徑，泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)YP2C19的依賴性較低。泮托拉唑雖主要經(jīng)CYP2C19代謝，但對(duì)其親和力較低，且其特有的二相代謝，也降低了其對(duì)CYP2C19的依賴性。2024/11/75老年人PPIs的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的PPIs藥代動(dòng)力學(xué)與青年人相似，所以無需調(diào)整劑量；但嚴(yán)重肝功能不全患者，其最大曲線下面積(AUCmax)值為肝功能正常者的2～3倍，血漿半衰期明顯延長(zhǎng)，應(yīng)用PPIs應(yīng)相應(yīng)減量2024/11/76PPIs作用機(jī)制PPIs是苯并咪唑的衍生物主要在小腸吸收質(zhì)子泵抑制劑為“前體藥”,需要在酸性環(huán)境中活化，這類制劑由血進(jìn)入壁細(xì)胞，由于它們的弱堿性而在壁細(xì)胞的分泌小管中聚積，活化后特異性地作用于胃底腺壁細(xì)胞內(nèi)管泡膜上的胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)H+-K+-ATP酶(即質(zhì)子泵)與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合使其失去活性，高效抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH值24h維持在較高水平是目前作用最強(qiáng)的胃酸分泌抑制劑。2024/11/77二、老年人應(yīng)用PPIs的適應(yīng)證

消化性潰瘍；胃食管反流??；急性胃黏膜病變(包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等)；Zollinger—Ellison綜合征；非靜脈曲張性上消化道出血；根除幽門螺桿菌(Hp)；NSAIDs或糖皮質(zhì)激素(GCs)相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷；醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷；慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛(簡(jiǎn)稱慢性糜爛性胃炎)；功能性消化不良；2024/11/78三、老年人應(yīng)用PPIs的安全性

一般不良反應(yīng)：頭痛、頭暈腹瀉、惡心、胃腸道脹氣、腹痛、便秘等發(fā)生率在1％～5％嚴(yán)重不良反應(yīng)：過敏性休克全血細(xì)胞減少癥、血管炎、紅斑狼瘡、間質(zhì)性腎炎、支氣管哮喘、骨骼肌疼痛甚至橫紋肌溶解

2024/11/79PPIs長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性--潛在不良反應(yīng)骨質(zhì)疏松與骨折肺炎腸道感染缺鐵性貧血維生素B12缺乏低鎂血癥胃底腺息肉2024/11/7101.骨質(zhì)疏松與骨折有研究提示：每天口服2倍標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs、連續(xù)1年以上會(huì)導(dǎo)致髖骨、腕骨、椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。CFDA2013年5月發(fā)布通報(bào)警告：長(zhǎng)期使用較高劑量PPIs可使骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，尤其是老年患者，要求醫(yī)生處方PPIs時(shí)應(yīng)考慮低劑量、短療程的治療方式。2024/11/7112.肺炎PPIs的長(zhǎng)期應(yīng)用，使胃內(nèi)長(zhǎng)期處于低酸狀態(tài)，對(duì)細(xì)菌的滅活作用下降，從而使胃內(nèi)處于有菌狀態(tài)。當(dāng)發(fā)生生理性或病理性胃食管反流時(shí)，或?qū)嵤┲委熜愿深A(yù)時(shí)(如鼻飼管、氣管內(nèi)插管等)，含菌胃內(nèi)容物會(huì)反流至咽喉部，隨之誤吸入肺，從而導(dǎo)致肺部感染。大型對(duì)照研究，應(yīng)用PPIs會(huì)增加肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，且該風(fēng)險(xiǎn)值與PPIs劑量呈正相關(guān)。短期應(yīng)用PPIs會(huì)增加社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。老年人是肺炎的易感人群、胃食管反流病的高發(fā)人群，也是實(shí)施治療性干預(yù)最多的人群，且老年人吞咽協(xié)調(diào)功能減退，較易發(fā)生吸入性肺炎2024/11/7123.腸道感染長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs，胃內(nèi)PH的升高，胃酸屏障功能降低，胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過度生長(zhǎng)，使患者腹瀉的發(fā)生率增加。長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs與難辨梭狀芽孢桿菌(CD)感染的發(fā)生及復(fù)發(fā)有關(guān)，PPIs的應(yīng)用可能是CD感染的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)免疫功能缺陷或慢性基礎(chǔ)病老年患者，應(yīng)權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)患者有致命性的腸道感染，而沒有緊急抑酸治療的適應(yīng)證時(shí)，應(yīng)中斷PPIs治療。2024/11/7134.缺鐵性貧血食物中的鐵為三價(jià)鐵，需在(PH<3)酸性胃液中還原為二價(jià)鐵，才能在十二指腸和空腸中被吸收。長(zhǎng)期服用PPIs抑制胃酸分泌，影響鐵的吸收，導(dǎo)致鐵缺乏，進(jìn)而可引起缺鐵性貧血長(zhǎng)期服用PPIs出現(xiàn)不能解釋的缺鐵性貧血，應(yīng)考慮PPIs所致的可能性如不能停用PPIs，建議補(bǔ)充鐵劑，糾正貧血。2024/11/7145.維生素B12缺乏胃酸及胃蛋白酶將維生素B12從飲食中的維生素B12一蛋白結(jié)合狀態(tài)釋放出來，使之與壁細(xì)胞生產(chǎn)的內(nèi)因子結(jié)合，最終被回腸末端吸收入血，故胃內(nèi)酸性環(huán)境是維生素B12吸收的重要條件。長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs抑制胃酸，可能影響維生素B12吸收，老年患者維生素B12缺乏或儲(chǔ)備不足較為多見。對(duì)長(zhǎng)期使用PPIs老年患者，全身營(yíng)養(yǎng)情況較差者，可檢測(cè)血清維生素B12水平，如缺乏應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充。2024/11/7156.低鎂血癥臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在服用PPIs3個(gè)月及以上(多數(shù)在12個(gè)月以上)的患者可出現(xiàn)低鎂血癥，主要表現(xiàn)為疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常等。

PPIs引起低鎂血癥的機(jī)制尚不清楚。對(duì)長(zhǎng)期PPIs治療的患者，特別是同時(shí)服用地高辛或利尿劑的患者在開始PPIs治療前測(cè)定血鎂濃度，治療期間定期檢查。低鎂血癥患者在增加鎂攝入仍不能糾正時(shí)，建議停用PPIs。2024/11/7167.胃底腺息肉胃底腺息肉是胃內(nèi)最常見的息肉，應(yīng)用PPIs1年以上，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不用PPI患者的4倍。胃底腺息肉均為良性，停用PPIs后可以退化、消失。2024/11/717四、PPIs與其他藥物的相互作用應(yīng)用PPIs后胃內(nèi)pH值升高，影響某些口服藥物生物利用度，不耐酸的口服藥(如阿莫西林、克拉霉素等)，胃pH值升高,其生物利用度升高，MIC90(抑制90％的細(xì)菌所需的最低藥物濃度)降低；而另外一些藥物(如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韋等)，胃內(nèi)pH升高后，在胃內(nèi)的崩解延緩，其生物利用度和血藥濃度降低。2024/11/718四、PPIs與其他藥物的相互作用

PPIs主要通過CYP2C19和CYP3A4等代謝，與通過這些藥酶代謝的藥物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)抑制，影響彼此的療效。由于5種PPIs對(duì)CYP2C19的依賴性不同，因此，與其他藥物發(fā)生相互作用的情況也各異。老年人常用藥物與5種PPIs之間的相互作用，以?shī)W美拉唑的發(fā)生率較高，泮托拉唑的發(fā)生率最低。2024/11/719PPIs與華法林、氯吡格雷相互作用PPIs藥物間相互作用華法林奧美拉唑或埃索美拉唑與華法林同時(shí)使用時(shí)，華法林清除率降低。未發(fā)現(xiàn)泮托拉唑、雷貝拉唑與華法林（茶堿、克拉霉素及他克莫司等）相互作用。氯吡格雷二者同時(shí)應(yīng)用將產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制，影響氯吡格雷的療效。曾有研究報(bào)道，PPIs與氯吡格雷聯(lián)用會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率。2024/11/720五、老年人PPIs的合理選用傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，老年人胃泌酸功能是減退的，或老年人缺乏胃酸。近20年研究證明，老年人胃內(nèi)基礎(chǔ)pH、中位pH和平均pH與中青年人無區(qū)別，各年齡段的老年人胃內(nèi)酸度與青年人相似。隨著年齡增長(zhǎng)，老年人胃壁細(xì)胞內(nèi)與泌酸功能直接相關(guān)的細(xì)胞器無退化表現(xiàn)，H+-K+-ATP酶表達(dá)有增加趨勢(shì)，健康老年人存在維持良好泌酸功能的超微結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。少數(shù)老年人存在低胃酸癥(pH>3.5)，是由于患有慢性萎縮性胃體胃炎或嚴(yán)重的Hp感染所致。因此，老年人酸相關(guān)性疾病與中青年人一樣，可以用PPIs治療。2024/11/721五、老年人PPIs的合理選用1嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：應(yīng)做到不超適應(yīng)證用藥；診斷性治療時(shí)，要警惕服用PPIs掩蓋惡性腫瘤癥狀、延誤其診斷，應(yīng)及時(shí)行胃鏡等檢查，早日明確診斷。2掌握合適的劑量和療程：不同適應(yīng)證，對(duì)胃內(nèi)pH值有不同的要求，據(jù)此選擇對(duì)應(yīng)劑量的PPIs；除嚴(yán)重肝功能障礙者需酌情減量外，其他老年人應(yīng)用PPIs與中青年人一樣，無需調(diào)整劑量；根據(jù)適應(yīng)證，嚴(yán)格控制PPIs應(yīng)用的療程；盡量避免大劑量(加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量或以上)、長(zhǎng)時(shí)間(6個(gè)月或以上)應(yīng)用PPI；維持治療時(shí)，一般采用標(biāo)準(zhǔn)劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量的半量。2024/11/722五、老年人PPIs的合理選用3選擇合適種類的PPIs：常用5種PPls對(duì)老年人都安全有效，近期(2周)療效稍有差異，但4周以上的療效基本相同常見不良反應(yīng)輕微，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。由于代謝途徑和藥代動(dòng)力學(xué)的差異以及受CYP2C19多態(tài)性的影響，5種PPIs仍有一些差異考慮到老年人因多種疾病并存而同時(shí)服用多種藥物老年人宜優(yōu)先選用與藥物相互作用較少的PPIs，如泮托拉唑、雷貝拉唑。4選擇合適劑型的PPIs5正確的服藥時(shí)間6重視PPIs安全性監(jiān)測(cè)2024/11/723五、老年人PPIs的合理選用

對(duì)吞咽困難的老年人宜選用含腸溶顆?；蚝辔⒘Ｄz丸的膠囊、片劑或顆粒劑，可將膠囊內(nèi)容物、藥片(置于溫水中溶解，但不能咀嚼、研磨)或顆粒劑放在溫開水中、酸奶中或糊狀食物中服用，也可以放在流質(zhì)中鼻飼?？诒榔ㄌm索拉唑有該劑型)置于舌上即可崩解，不需飲水就能咽下，而且藥代動(dòng)力學(xué)和療效不變，這種劑型特別適用于身體虛弱和吞咽困難的老年人，提高老年人服藥的依從性。由于PPIs是前體藥，經(jīng)代謝生成的活性產(chǎn)物作用于活化的質(zhì)子泵才能取得最佳抑酸效果，晨起時(shí)壁細(xì)胞上新生質(zhì)子泵最多，進(jìn)餐使其活化PPI應(yīng)在早餐前0.5～1h服用若每天服用2次，另1次應(yīng)在晚餐前0.5～1h服用。2024/11/724六、簡(jiǎn)要PPIs治療方案常用PPIs的標(biāo)準(zhǔn)劑量(常規(guī)劑量)分別為：奧美拉唑20mg／d，蘭索拉唑30mg／d，泮托拉唑40mg／d，雷貝拉唑10mg／d，埃索美拉唑20mg／d；艾普拉唑10mg／d，臨床應(yīng)用較少。2024/11/725六、簡(jiǎn)要PPIs治療方案：1、消化性潰瘍

2、胃食管反流病

3、急性胃粘膜病變

4、Zollinger—Ellison綜合征

5、非靜脈曲張性上消化道出血

6、與抗菌藥物聯(lián)用根除Hp7、NSAIDs或GCs相關(guān)的胃十二指腸黏膜損傷

8、醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷

9、慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛（簡(jiǎn)稱慢性糜爛性胃炎）

10、功能性消化不良2024/11/726六、簡(jiǎn)要PPIs治療方案1、消化性潰瘍抑酸要求：胃內(nèi)pH>3的時(shí)間超過18h／d。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，十二指腸球部潰瘍連續(xù)使用4～6周，胃潰瘍連續(xù)使用6～8周。對(duì)于Hp陽(yáng)性的消化性潰瘍病，在抗HP治療結(jié)束后，仍應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用PPIs至療程結(jié)束2．胃食管反流病抑酸要求：胃內(nèi)pH>4的時(shí)間超過18h／d。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，療程至少8周；癥狀控制不滿意時(shí)，可用加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量或更換PPI品種。合并食管裂孔疝或重度食管炎(洛杉礬C級(jí)、D級(jí))患者，則需服用加倍劑量的PPI。老年人胃食管反流病常需維持治療，依病情可用標(biāo)準(zhǔn)劑量、標(biāo)準(zhǔn)劑量的半量，每天1次或隔天1次，或按需治療予以維持。2024/11/727六、簡(jiǎn)要PPIs治療方案3．急性胃黏膜病變包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等。一般應(yīng)激源，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs預(yù)防；急性胃黏膜病變，視病情可采用標(biāo)準(zhǔn)劑量或加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量，療程4～6周；嚴(yán)重應(yīng)激(如嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重疾病等)患者應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防及合并出血者的治療，需靜脈應(yīng)用PPI。4．Zollinger—Ellison綜合征應(yīng)用加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，常需原劑量長(zhǎng)期維持治療。2024/11/728六、簡(jiǎn)要PPIs治療方案5．非靜脈曲張性上消化道出血抑酸要求：胃內(nèi)pH>6的時(shí)間超過20h／d。應(yīng)在內(nèi)鏡下先了解病灶出血情況，如為活動(dòng)性出血，應(yīng)積極采取內(nèi)鏡、介入或手術(shù)治療止血，同時(shí)強(qiáng)力抑酸，促進(jìn)止血或預(yù)防再出血。需要靜脈應(yīng)用PPIs，奧美拉唑或埃索美拉唑或泮托拉唑40mg或蘭索拉唑30mg，靜脈推注(3min以上)或靜脈滴注(30min以內(nèi))后，1次／12h，連續(xù)5～7d；出血停止后改為1:7服，劑量和療程依原發(fā)病確定。嚴(yán)重肝功能障礙者需酌情減量。6．與抗菌藥物聯(lián)用根除HP抑酸要求：胃內(nèi)PH>5的時(shí)間超過18h／d。需要口服加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs，即標(biāo)準(zhǔn)劑量2次／d。根除Hp方案參照《第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》，如根除治療前正在服用PPIs，建議停服PPls2周以上，再行根除。老年人(尤其是高齡老年人)，根除HP須仔細(xì)權(quán)衡其利弊。2024/11/729六、簡(jiǎn)要PPIs治療方案

7．NSAIDs或G